Seguridad y efectividad de los hipoglucemiantes

Artículo original
Ginecol Obstet Mex 2014;82:454-464.
Seguridad y efectividad de los
hipoglucemiantes orales en mujeres
con diabetes gestacional. Revisión
de la bibliografía
Marcela Buitrago-Leal1
Saulo Molina-Giraldo2
1
Especialista en Medicina Materno Fetal, Universidad
del Rosario, Clínica Colsanitas, Bogotá, Colombia.
2
Especialista en Medicina Materno Fetal, Hospital de
San José-FUCS, Bogotá, Colombia.
RESUMEN
Antecedentes: el control con insulina de pacientes con diabetes gestacional va dejando de indicarse por sus reacciones adversas y, sobre
todo, porque los hipoglucemiantes orales han demostrado su eficacia
y menores efectos adversos.
Objetivo: revisar la bibliografía de estudios de hipoglucemiantes orales
en el control metabólico de pacientes con diabetes mellitus gestacional,
su efectividad y seguridad: materna, fetal, obstétrica y neonatal; además,
comparar los desenlaces con el tratamiento con insulina y, entre ellos
mismos, a fin de contribuir al mejor entendimiento de los riesgos y
ventajas de los hipoglucemiantes orales.
Materiales y métodos: estudio retrospectivo, comparativo, analítico
e integral efectuado con base en metanálisis, revisiones sistemáticas,
estudios clínicos controlados con asignación al azar y de cohorte no
incluidos en las revisiones sistemáticas en las bases de datos: Pubmed,
Ovid, Cochrane y ProQuest, entre diciembre de 2007 y diciembre de
2012. Se consultaron los estudios realizados en humanos y publicados
en inglés y español con los siguientes términos MeSH: “oral hypoglicaemic agents”, “hypoglicemic agents”, “metformin or glyburide and
gestational diabetes”, “treatment of gestational diabetes”.
Resultados: se incluyeron 7 ensayos clínicos, 2 metanálisis, 2 revisiones
sistemáticas, 3 estudios de cohorte y 1 estudio de análisis de costos.
No se encontraron diferencias en desenlaces maternos de control glucémico, hipoglucemia materna, tasa de cesárea ni en los resultados
perinatales de incidencia de malformaciones congénitas, peso al nacer,
neonatos grandes para la edad gestacional, hipoglucemia neonatal. Los
resultados de seguridad fueron similares.
Conclusión: en pacientes con diabetes gestacional los hipoglucemiantes orales deben considerarse alternativas a la insulina por su costoefectividad y seguridad.
Palabras claves: diabetes gestacional, hipoglucemiantes orales, glibenclamida, metformina, insulina.
Safety and effectiveness of oral
hypoglycemic agents in women with
gestational diabetes. Literature Review
ABSTRACT
Background: The aim of this article is to review the estimates of studies
have proposed the use of oral hypoglycemic agents (HGO) for metabolic
454
Recibido: enero 2014
Aceptado: abril 2014
Correspondencia
Dr. Saulo Molina Giraldo
Calle 91C número 21-17, cuarto piso
Unidad de Medicina Materno Fetal y Fetoscopia
Bogotá, Colombia
[email protected]
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Buitrago-Leal M, Molina-Giraldo S. Seguridad y efectividad de los hipoglucemiantes orales en mujeres
con diabetes gestacional. Revisión de la bibliografía.
Ginecol Obstet Mex 2014;82:454-464.
www.femecog.org.mx
Buitrago-Leal M y Molina-Giraldo S. Seguridad y efectividad de los hipoglucemiantes orales
control in patients with Gestational Diabetes Mellitus (GDM ), evaluating
outcomes regarding effectiveness and safety : breast, fetal, obstetric and
neonatal outcome; comparing these outcomes with insulin therapy and
among themselves, in order to contribute to understand the risks and
benefits of using HGO in the current management of GDM.
Materials and methods: A review was carried out in the literature
recorded in four databases: PubMed , Ovid , Cochrane and ProQuest,
between December 2007 and December 2012.
Results: Clinical trials (n = 7) , meta-analysis (n = 2) , systematic reviews
(n = 2) , cohort studies : (n = 3), cost analysis study (n = 1) and ranked
15 items were included.
Conclusion: HGO provide adequate control of maternal glycemia and
perinatal results comparable insulin therapy, and they should be considered as effective and safe option in the treatment of GDM.
Key words: Gestational Diabetes, oral hypoglycemic agents, Glyburide,
Metformin, Insulin.
La diabetes mellitus gestacional es cualquier
grado de intolerancia a los carbohidratos que no
es diabetes pregestacional, con inicio o primer
reconocimiento durante el embarazo. Es una
de las afecciones obstétricas que con más frecuencia se complica durante el embarazo, con
prevalencia de 2 a 10% en Estados Unidos.1 El
estado hiperglucémico se relaciona con múltiples efectos deletéreos en la salud del complejo
madre-placenta-feto; por lo tanto, la meta del
tratamiento es el mantenimiento de las concentraciones normales de glucemia para evitar, al
máximo, las complicaciones perinatales.1-3
El tratamiento inicial es con dieta y ejercicio y si
no se logra el control de las concentraciones de
glucosa se indican hipoglucemiantes; 30% de
las pacientes con diabetes mellitus gestacional
los requieren.2,4 Durante años el tratamiento
con insulina subcutánea se consideró la piedra
angular en la atención de pacientes con diabetes
mellitus gestacional resistente a la modificación
de la dieta y la actividad física.2 Si bien es cierto
que es efectiva, sus desventajas también son re-
levantes porque se asocian con hipoglucemias e
incremento del peso materno, además de ser una
opción terapéutica incómoda y costosa.2,3 Como
opción a la insulina se dispone de los hipoglucemiantes orales; no obstante, su indicación no
es universalmente aceptada porque en los estudios iniciales se los asoció con malformaciones
congénitas, hipoglucemias neonatales y pobres
controles glucémicos. Sin embargo, esos estudios
se efectuaron en grupos de estudio muy limitados
y con fallas metodológicas.2-5
En contraste con los estudios iniciales, en los
últimos años se han publicado estudios controlados, con asignación al azar, que sugieren buenos
resultados maternos y perinatales. De ser así, los
hipoglucemiantes orales se constituirán en una
alternativa de tratamiento farmacológico para
pacientes con diabetes mellitus gestacional.3
El objetivo de este estudio es: revisar la bibliografía de estudios de hipoglucemiantes orales en el
control metabólico de las pacientes con diabetes
mellitus gestacional, su efectividad y seguridad:
455
Volumen 82, Núm. 7, julio, 2014
Ginecología y Obstetricia de México
materna, fetal, obstétrica y neonatal; además,
comparar los desenlaces con el tratamiento con
insulina y, entre ellos mismos, a fin de contribuir
al mejor entendimiento de los riesgos y ventajas
de los hipoglucemiantes orales.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio retrospectivo e integral efectuado con
base en metanálisis, revisiones sistemáticas, estudios clínicos controlados con asignación al azar
y de cohorte no incluidos en las revisiones sistemáticas en las bases de datos: PubMed, Ovid,
Cochrane y ProQuest, entre diciembre de 2007
y diciembre de 2012. Se buscaron los artículos
que aludían a la efectividad y seguridad de los
hipoglucemiantes orales en el control de pacientes con diabetes gestacional. Se evaluaron los
hipoglucemiantes orales, sobre todo metformina
y glibenclamida en comparación con la insulina
o entre sí. Por lo que hace a los desenlaces se
evaluaron: los estudios que reportaron, al menos,
uno de los siguientes resultados primarios: control glucémico, hipoglucemia materna, peso al
nacer, macrosomía, trauma al nacer, hipoglucemia neonatal, anomalías congénitas y, al menos,
uno de los siguientes resultados secundarios:
parto por cesárea, ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, pequeño para la
edad gestacional, parto pretérmino, muerte fetal
intrauterina, efectos secundarios del tratamiento,
satisfacción materna y costo-beneficio.
Estrategia de búsqueda. La búsqueda se efectuó
en las bases de datos: Medline vía Pubmed,
Ovid, central y biblioteca de revisiones sistemáticas de la colaboración Cochrane y ProQuest, de
artículos publicados entre diciembre de 2007 y
diciembre de 2013. Se consultaron los estudios
realizados en humanos y publicados en inglés
o español, con los siguientes términos MeSH:
“oral hypoglicaemic agents”, “hypoglicemic
agents”, “metformin or glyburide and gestational
diabetes”, “treatment of gestational diabetes”.
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Todos los resúmenes encontrados los evaluó
uno de los autores. Los artículos completos de
los estudios que cumplieron los criterios de inclusión los examinaron, independientemente,
ambos autores de este artículo y los desacuerdos
se resolvieron por consenso. Cada autor extrajo
datos diferentes. La calidad de los estudios se
evaluó según su asignación al azar, cegamiento,
posibilidad de comparar los grupos al inicio,
pérdidas en el seguimiento y análisis de intención de tratar.
Unidad de análisis: para las variables dicotómicas se presentan los estimadores de cada estudio
controlado con asignación al azar como RR agrupados con sus intervalos de confianza de 95%,
las diferencias de medias ponderadas con sus IC
de 95% para las variables continuas. La homogeneidad entre los estudios se valoró mediante
la interpretación visual cualitativa de Forest and
L’Abbels plots. Se describieron los estimadores de
asociación de cada uno de los estudios incluidos.
RESULTADOS
En las bases de datos consultadas se identificaron
83 resúmenes. Luego de la primera revisión sólo
27 artículos cumplieron con los criterios de selección, que se clasificaron y seleccionaron por
ambos autores y al final sólo quedaron 15 artículos. Se incluyeron 7 ensayos clínicos, 4 revisiones
sistemáticas y metaanálisis, 3 estudios de cohortes
y 1 estudio de análisis de costos. [Flujograma de
selección de los estudios Figura 1].
País de origen: el 40% fueron estudios efectuados
en Estados Unidos, 20% en la India, 20% en
Brasil y los restantes en Australia, Nueva Zelanda
y Reino Unido. No se encontraron artículos que
cumplieran con los criterios de inclusión en las
bases de datos de la biblioteca virtual en salud
LILACS y Scientific Electronic Library Online
(SciELO) con el fin de establecer datos de estudios latinoamericanos.
Buitrago-Leal M y Molina-Giraldo S. Seguridad y efectividad de los hipoglucemiantes orales
Búsqueda inicial en bases de datos electrónicas
PubMed (n=30), Ovid (n=14), Proquest (n=12), Cochrane (n=27)
Títulos y resúmenes revisados por un autor
27 referencias seleccionadas para revisión estrecha por los dos autores
(búsqueda manual de referencias relevantes, se excluyeron los artículos repetidos)
12 artículos excluidos:
2 estudios incluían a pacientes con diabetes gestacional o diabetes preexistente
2 artículos con limitación técnica para obtener el texto completo.
1 artículo con comentarios de datos incluidos en otro artículo (datos duplicados).
7 estudios incluidos en las revisiones sistemáticas
15 artículos seleccionados:
Ensayos clínicos (n=7)
Metanálisis (n=2)
Estudios de cohortes (n=3)
Estudios de análisis de costos (n=1)
Revisiones sistemáticas (n=2)
Figura 1. Flujograma de selección de los estudios.
Población: pacientes con embarazos únicos,
con diagnóstico de diabetes mellitus gestacional
que no lograron el control glucémico con el
tratamiento convencional de dieta y ejercicio y
requirieron tratamiento farmacológico.
Evaluación de la calidad de los estudios: los
criterios más importantes evaluados fueron:
diseño del estudio, cegamiento, aleatorización,
grupos comparables, pérdida de seguimiento e
intención a tratar. Cuadro 2
Comparaciones: glibenclamida vs insulina en
6 de los 10 estudios; metformina vs insulina
en dos, uno comparó glibenclamida-acarbosainsulina y otro dieta-glibenclamida-insulina.
Desenlaces primarios
Tamaño muestral: no hubo estimación del tamaño de la muestra.
Resultados evaluados: las características de los
estudios incluidos se reportan en el Cuadro 1.
Control glucémico. En este desenlace se incluye
lo reportado en los dos metanálisis, dividiendo
el control glucémico en ayunas y posprandial.
Aunque las concentraciones de glucosa en ayunas fueron ligeramente menores en el grupo de
insulina (92.5 mg/dL versus 93.5 mg/dL), con
una diferencia de medias ponderadas (WMD)
de 1.31 mg/dL a favor de los hipoglucemiantes
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Volumen 82, Núm. 7, julio, 2014
Ginecología y Obstetricia de México
Cuadro 1. Características de los estudios incluidos
Autor
País de origen
Intervención
Grupo hipoglu- Grupo con insulina Grupo hipoglucemiantes
n
orales que requirió insulina
cemiantes
n
n (%)
Australia y Nueva Metformina vs
Zelanda
insulina
363
370
168 (46.3%)
Nuevo México
Metformina vs
insulina
32
31
0 (0%)
Brasil
Glibenclamida
vs insulina
32
36
6 (18.75%)
Ogunyemi et al
Estados Unidos
Glibenclamida
vs insulina
48
49
3 (6.25%)
Anjalakshi et al
India
Glibenclamida
vs insulina
10
13
0 (0%)
Estados Unidos
Glibenclamida
vs insulina
201
203
8 (4%)
Bertini et al
Brasil
Insulinaglibenclamidaacarbosa
43
27
-
Cheng et al
Estados Unidos
Insulina vs.
glibenclamida
2073
8609
84 (4%)
Reino Unido
Dieta - glibenclamida
insulina
44
45
10 (23%)
India
Glibenclamida
vs insulina
30
30
Rowan et al
Moore et al
Silva et al
Langer et al
Holt et al
Mukhopadhyay et al
orales, no hubo una diferencia estadísticamente
significativa: IC 95% [-0.81 – 3.43].7,8 Tampoco
hubo diferencias significativas en el control
glucémico 2 horas postprandial entre los hipoglucemiantes orales y el grupo tratado con
insulina: WMD 0.8; IC 95% [-3.26 a 4.87].8
Respecto a los ECAs, el estudio más grande fue
el efectuado por Rowan y colaboradores11 con
363 pacientes en el grupo de metformina vs 370
tratadas con insulina; las concentraciones de la
glucemia postprandial fueron significativamente
menores en el grupo que recibió metformina 3.6 [-5.6 a -1.6].
458
Peso al nacer
El peso al nacer fue ligeramente menor en
el grupo de metformina comparado con los
grupos de glibenclamida e insulina.7,10-11,13 Sin
embargo, la diferencia total no fue significativa
entre los hipoglucemiantes orales y la insulina
WMD 56.11 g; IC 95% [-42.62 a 154.84 g].8
Tampoco hubo una diferencia en el metanálisis
donde comparan los resultados de 745 embarazos expuestos a glibenclamida versus 637
expuestos a insulina [WMD] RM 20.46 g; IC
95% [-34.90 a 75.82].9,14
Buitrago-Leal M y Molina-Giraldo S. Seguridad y efectividad de los hipoglucemiantes orales
Cuadro 2. Valoración de la calidad de los estudios primarios incluidos
Autor
Diseño
Aleatorización Cegamiento
Grupos
comparables
Pérdida de Intención a
seguimiento
tratar
Rowan et al
ECA
Si
No Claro
Si
NS
Si
Moore et al
ECA
Si
Doble
IMC > en HGO
NS
Si
Silva et al
ECA
Si
No Claro
Si
NS
No
Ogunyemi et al
ECA
Si
Si
EG al inicio del
TTO > en HGO
<10%
Si
Anjalakshi et al
ECA
Si
No Claro
Si
>10%
No
Langer et al
ECA
Si
Si
Si
___
Si
Bertini et al
ECA
Si
No Claro
IMC < en acarbosa
NS
No
Cheng et al
Cohorte Retrospectiva
No
No
IMC < en HGO
>10%
Si
Observacional
No
No
IMC < en HGO
>% Asiáticas
NS
No
ECA
Si
No
Si
NS
No
Holt et al
Mukhopadhyay et al
ECA: estudio controlado aleatorizado; Metfor: metformina; Glyb: glibenclamida; HGO: hipoglucemiantes orales; IMC: índice
de masa corporal; EG: edad gestacional; TTO: tratamiento; NS: no significativa
Incidencia de neonatos grandes para la edad
gestacional
Ninguno de los dos metanálisis mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento,
RM: 1.01; IC 95% [0.61 – 1.68].8 y RM: 1.04; IC
95% [0.75 – 1.43].9,13-14
Complicaciones maternas
Para este desenlace hubo una heterogeneidad
significativa entre los estudios; la incidencia
total de complicaciones maternas fue más alta
en el grupo de insulina. La tasa de hipoglucemia
materna reportada fue de 8.8% para los hipoglucemiantes orales y de 22.2% para el grupo de
insulina (RM, 0.34 IC 95% [0.02-5.82].8
La incidencia de trastornos hipertensivos fue
ligeramente mayor en el grupo de insulina (10.65
vs 8.16%; RM: 0.75; IC 95% [0.5 – 1.12], aunque ninguna de las complicaciones evidenció
diferencias significativas desde el punto de vista
estadístico.8,10 En una serie de 90 pacientes con
síndrome de ovario poliquístico que lograron el
embarazo al estar en tratamiento con metformina
1.5 a 2.55 g/día, y continuaron su toma durante
todo el embarazo, el tratamiento con metformina
no se asoció con incremento en la incidencia de
preeclampsia (5.2% en el grupo de metformina
vs 3.6% en el grupo control).4
La incidencia de hipoglucemia materna con la
glibenclamida varía entre 1-5%. Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales (náuseas,
vómito, dispepsia) y dermatológicos (prurito, urticaria, eritema y erupción máculo-papular), se ha
reportado la elevación de las pruebas de función
hepática pero la ictericia es rara. La incidencia
total de efectos adversos va de 3.2 a 4.1%.4
459
Ginecología y Obstetricia de México
Las mujeres del grupo metformina tuvieron
menor ganancia de peso durante la gestación,
comparado con las tratadas con insulina, por
lo que es una opción adecuada para pacientes
obesas.11,12
Hipoglucemia neonatal
En los metanálisis efectuados por Dhulkotia y sus
coautores8 y Moretti y su grupo9 no se encontró
una diferencia estadísticamente significativa
en la incidencia de hipoglucemia neonatal, al
comparar los grupos de hipoglucemiantes orales vs insulina, con razón de momios final de
1.59; IC 95% [0.70 -3.62]8 y de 1.24; IC 95%
[0.61 -1.69], respectivamente. Sin embargo, al
comparar los dos hipoglucemiantes orales la
incidencia de hipoglucemia neonatal fue ligeramente menor en el grupo de metformina versus
glibenclamida.7,10-11
Malformaciones congénitas
Tres de los artículos hacen referencia a la incidencia de malformaciones congénitas5-6,8 e
hipoglucemiantes orales. En este desenlace se
hace indispensable hacer referencia al clásico
metanálisis de Gutzin y su grupo6 en el que
se incluyeron 10 estudios, 5 con metformina,
3 con glibenclamida, y los dos restantes con
otros hipoglucemiantes orales. Compararon
471 pacientes expuestas a hipoglucemiantes
orales en el primer trimestre del embarazo con
1344 controles; la incidencia de malformaciones congénitas en el grupo expuesto fue de
6.5% (31/471) y en el grupo control del 5.87%
(79/1344), con una razón de momios de 1.05 IC
95% [0.65 – 1.70]; además, ellos seleccionaron
y ponderaron 4 de los estudios que, según su
criterio, fueron los que tuvieron un mejor diseño
metodológico, que reportaron una incidencia
de malformaciones congénitas de 9% (26/288)
y en los controles de 8.9% (35/390), RD 0.00 e
IC 95% [-0.04 - 0.05].
460
Volumen 82, Núm. 7, julio, 2014
Langer y sus coautores5,7compararon la incidencia de malformaciones congénitas en 201
mujeres expuestas a glibenclamida entre las
semanas 11 a 33 de gestación, con 203 pacientes
tratadas con insulina y no encontraron una diferencia significativa entre los grupos 2 vs 1.9%,
respectivamente p=0.74. Resultados similares se
reportan en el metanálisis8 donde compararon
los hipoglucemiantes orales vs la insulina en el
tratamiento de pacientes con diabetes mellitus
gestacional, encontraron una razón de momios
de 0.81 con un IC 95% [0.55 – 1.99], p=0.5 para
malformaciones congénitas.
Desenlaces secundarios
Otros resultados neonatales. Se evaluaron otros
resultados neonatales que se resumen en el
Cuadro 4. Ninguno mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de
hipoglucemiantes orales e insulina.8-14 En el estudio de Rowan y su grupo11 no hubo diferencias
significativas en las complicaciones neonatales
compuestas, entre el grupo de metformina e insulina (32 vs 32.2%, respectivamente, p=0.95)
Incidencia de cesárea. No hubo diferencias
en la tasa de cesárea en ninguno de los dos
grupos de tratamiento, 33.7% para los hipoglucemiantes orales versus 36.02% para la
insulina.8 Langery y sus coautores7 reportaron
tasas similares de cesárea en los grupos de
insulina y glibenclamida 24 vs 23%, respectivamente.7, 10
Preferencia de la paciente y calidad de vida.
Sólo un estudio reportó la preferencia de las
pacientes y la calidad de vida.11 El porcentaje de
satisfacción fue significativamente mayor en el
grupo de hipoglucemiantes orales (metformina),
76.6% de las pacientes tratadas con metformina
refirieron que escogerían el mismo tratamiento
para un siguiente embarazo versus solo 27.2%
de las pacientes tratadas con insulina; p=0.001.
Buitrago-Leal M y Molina-Giraldo S. Seguridad y efectividad de los hipoglucemiantes orales
La alta aceptación reportada se relaciona con su
fácil administración.8,11
Seguimiento de crecimiento y desarrollo
social-motor
Solo se encontró un artículo que hace referencia
al seguimiento a largo plazo de los neonatos en
cuya gestación sus madres fueron tratadas con
hipoglucemiantes orales (metformina). En ese
artículo se valoró, prospectivamente, el desarrollo motor-social y el crecimiento de 126 nacidos
vivos hijos de 109 mujeres con antecedente
de síndrome de ovario poliquístico, 3 de ellas
(2.8%), además, tenían diabetes mellitus tipo
2 pregestacional y concibieron y continuaron
tomando metformina durante todo el embarazo
versus controles; 7.6% (n=9) resultaron con
diabetes mellitus gestacional significativamente menor que la incidencia encontrada en los
controles de la comunidad (40 de 251, 15.9%),
p=0.027. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el crecimiento
(peso y talla) p=>0.05 en los neonatos de sexo
masculino seguidos al momento de nacer, a los
3, 6, 9, 12, y 18 meses de edad. En los neonatos de sexo femenino se encontró menor talla y
peso significativos al nacer (48.9 ± 5.4 versus
50.6 ± 2.7 cm, p = 0.006 y 3.09 ± 0.85 versus
3.29 ± 0.52 kg, p = 0.04, respectivamente) pero
después del control de los 3 meses se igualó
el crecimiento con respecto al grupo control.
Ninguno de los infantes del grupo de tratamiento
tuvo retraso en el desarrollo motor social en los
primeros 18 meses de vida.15
Análisis de costos
En la revisión de la bibliografía solo se encontró
un artículo que refiere análisis de costos, y lo
emprendieron Goetzl y Wilkins, quienes compararon el costo del tratamiento de pacientes
con diabetes gestacional con glibenclamida vs
insulina y reportaron que la primera fue significa-
tivamente menos costosa, y el ahorro promedio
por cada paciente fue de 165.84 dólares. El
determinante más fuerte del ahorro fue el costo
del medicamento, el modelo fue menos sensible
a los costos de hospitalización y educación de
la paciente.16
Suplemento con insulina en el grupo de
hipoglucemiantes orales
La tasa de conversión de hipoglucemiantes orales
a insulina fue muy baja en el grupo de pacientes
tratadas con glibenclamida; 4% en el estudio de
Langer y su grupo,7 lo que quizá se deba a que
la glibenclamida es secretagogo de insulina.
Mientras que la tasa de conversión fue alta en
los estudios que utilizaron metformina (46.3%).
En el estudio dirigido por Rowan y sus colegas11
la dosis mediana de unidades de insulina fue de
42, que fue significativamente menor que la dosis
mediana del grupo tratado inicialmente con insulina 50 UI, p=0.002. El suplemento de insulina
se inició el día 20.4 de haber sido asignada la
paciente a recibir metformina.11
Predictores de falla del tratamiento con
hipoglucemiantes orales
Chmait y su grupo17 encontraron una tasa de falla
con glibenclamida de 18.8%. Ellos aclararon
que tomaron como dosis máxima 10 mg/día;
los factores significativos asociados con la falla
del tratamiento en ese estudio se resumen en el
Cuadro 2. Rochon y sus coautores18 condujeron
un estudio con una cohorte retrospectiva con
101 participantes con el fin de identificar las
características que podían predecir la falla del
tratamiento con glibenclamida y evaluar si esas
mujeres en quienes fallaba el tratamiento tenían
más probabilidad de tener resultados adversos.
No encontraron diferencias en la tasa de cesáreas
o en la distocia de hombros; el ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales fue mayor
en el grupo de la glibenclamida comparado con
461
Volumen 82, Núm. 7, julio, 2014
Ginecología y Obstetricia de México
Cuadro 3. Otros resultados neonatales de los hipoglucemiantes orales vs insulina8, 11,14
Resultado
O.R
IC 95%
UCIN
Dificultad respiratoria
Incidencia de trauma al nacer
Pequeño para la edad gestacional
Parto pretérmino
Muerte intrauterina
0.84
0.83
1.01
0.51
1.63
1.0
[0.61 – 1.17]
[0.45 – 1.53]
[0.51 – 1.99]
[0.12 – 2.12]
[1.01 – 2.63]
[0.17 – 5.83]
O.R: razón de disparidad; IC: intervalo de confianza; UCIN:
unidad de cuidados intensivos neonatales
el grupo de la insulina (p=0.04), principalmente
debido a la hipoglucemia neonatal; el peso al
nacer fue similar en ambos grupos (p=0.05).10,16
Kahn y sus colegas,19 en una cohorte de 95
pacientes tratadas con glibenclamida, encontraron una tasa de falla de 19%. Los predictores
significativos de fracaso en el tratamiento fueron:
edad materna (34 vs 29 años, p=0.01), diagnóstico temprano de diabetes gestacional (23 vs
28 semanas; p=0.03), glucemia en ayunas (112
vs 100 mg/dL; p=0.045), después de un análisis
de regresión logística multivariado encontraron
que las pacientes a quienes se les diagnosticó
diabetes mellitus gestacional antes de la semana
25, tenían 8.3 veces más probabilidad de falla
de la glibenclamida que las mujeres a quienes
se diagnosticó después de la semana 25.
Yogev y su grupo20 evaluaron 124 mujeres con
diabetes mellitus gestacional tratadas con glibenclamida, con 25% de falla en alcanzar el control
glucémico. Las pacientes del grupo de falla se
caracterizaron por una elevada ganancia de peso
(12 kg con razón de momios: 3.9; IC 95% 1.213.0), valor de la curva de tolerancia oral a la
glucosa mayor de 200 mg/dL (RM: 1.95; IC 95%
2.8-27.6), las pacientes en quienes el tratamiento
con glibenclamida fue exitoso, generalmente
requirieron una dosis de 5 mg al día o menor,
mientras en el grupo de falla de 12.4 mg al día.
DISCUSIÓN
La diabetes mellitus gestacional afecta a millones
de mujeres en el mundo; su incidencia en la
población obstétrica general es de 3 a 6%.3,4 Sin
embargo, alcanza entre 10 y 15% en pacientes
con alto riesgo diabetogénico3,4 y cerca de 30%
de las mujeres que necesitan tratamiento con
insulina debido a que no logran un adecuado
control glucémico con las modificaciones en la
dieta, ejercicio y autocuidado.2
Es importante resaltar que aunque, en general, la
diabetes pregestacional o gestacional tiene una
mayor tasa de malformaciones congénitas en esta
revisión el foco central está en estas últimas en el
contexto del tratamiento con hipoglucemiantes
orales vs la aplicación convencional de insulina,
Cuadro 4. Variables asociadas con la falla del tratamiento con glibenclamida17
Característica
Antecedente de macrosomía
Semana gestacional en la que se diagnostica diabetes gestacional
Semana de gestación en la que falla el tratamiento con dieta
Glucemia en ayunas antes del inicio del tratamiento
Glucemia 1 h posprandial antes del inicio del tratamiento
Glucemia en ayunas durante el tratamiento
Glucemia 1 h posprandial durante el tratamiento
462
Falla de la
glibenclamida
n=13
Éxito de la
glibenclamida
n=53
Valor p
7(54%)
20 ± 8.6
23 ± 6.9
126 ± 19
157 ± 26
114 ± 17
145 ± 20
12(22%)
27.3 ± 7.5
29.7 ± 6.6
101 ± 13
131 ± 16
88 ± 11
124 ± 12
0.021
0.003
0.002
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
Buitrago-Leal M y Molina-Giraldo S. Seguridad y efectividad de los hipoglucemiantes orales
sin encontrar evidencia que soporte un aumento
de los efectos teratógenos en las pacientes tratadas con los primeros, si no, por el contrario,
los estudios revisados muestran una tasa de
malformaciones igual o incluso menor que en
las pacientes tratadas con insulina.6-8
Al analizar el control glucémico no se encontraron diferencias significativas en la glucemia
en ayunas ni posprandial entre la insulina y los
hipoglucemiantes orales. 8, 9,10 Los estudios mostraron un buen control de la glucemia materna
y buenos resultados perinatales, completamente
comparables con los ofrecidos con el tratamiento
con insulina. La medicación con hipoglucemiantes orales no ha mostrado mayor incidencia de
hipoglucemia neonatal que en las pacientes
tratadas con insulina.7-11,13-14,21-22 A pesar de que
ambos hipoglucemiantes orales evaluados cruzan la barrera hematoplacentaria, la incidencia
de hipoglucemia neonatal no es mayor en este
grupo, debido a que cantidades muy bajas de
glibenclamida son realmente capaces de atravesar la placenta, puesto que se une en 99.8%
a la albúmina. De ahí su bajo paso placentario,
además de contar con una vida media reducida
de tan solo 4 horas y una rápida eliminación.
Por estas razones no se han detectado concentraciones significativas en la sangre del cordón
umbilical cuando se utiliza a una dosis segura
de 20 mg al día.3, 23 La metformina cruza libremente la placenta y alcanza concentraciones
similares a las maternas, no altera el trasporte
de la glucosa fetal porque no es secretagogo
sino que sensibiliza los tejidos a la insulina.3-24
Por esa razón fisiológica se encontró que el hipoglucemiante oral que con menor frecuencia
causa hipoglucemia neonatal es la metformina.8
Lo anterior denota que la glibenclamida y la
metformina son medicamentos seguros cuando
se hace referencia a la hipoglucemia neonatal.
En cuanto al resultado perinatal, no encontramos diferencia estadísticamente significativa en
cuanto a incidencia de neonatos grandes para la
edad gestacional, incidencia de cesárea y peso
al nacer.8,9 De igual manera, no hubo diferencias
en el crecimiento postnatal ni en el desarrollo
social-motor.15
Un punto importante a resaltar como criterio
al escoger el tratamiento es la calidad de vida.
En las pacientes analizadas en los estudios con
hipoglucemiante oral se encontró un elevado
nivel de satisfacción, por excepcionales efectos
adversos, suficiente como para recomendarlo a
otras o volverlo a tomar si el médico se los prescribía.8-11 Esto refleja el fácil apego al tratamiento
descrito. La importancia del único estudio económico encontrado en donde se demostró que,
al menos en Estados Unidos, el tratamiento con
insulina es mucho más costoso y se encontró
una diferencia relevante en costo-efectividad.16
Infortunadamente no se dispone de estudios
económicos en nuestro medio que respalden esta
aseveración, pero es otro factor a tener en cuenta
en la elección del tratamiento farmacológico de
la paciente con diabetes mellitus gestacional.
La tasa de complicaciones maternas y neonatales
fue similar en ambos grupos de tratamiento, 8-9 lo
que los convierte actualmente en la primera línea
de tratamiento de la diabetes mellitus gestacional.22
Puesto que la diabetes mellitus gestacional es una
enfermedad de alto riesgo obstétrico, cuando el
tratamiento farmacológico esté indicado debe
contarse con el apoyo de una Unidad de Medicina
Materno Fetal con experiencia, a fin de brindar la
seguridad a la paciente de un seguimiento estrecho y adecuado y programas de vigilancia fetal
orientados a disminuir la morbilidad y mortalidad
materno-perinatal y lograr que la atención médica
de las pacientes que consumen dichas situaciones
sea mejor. El tratamiento con insulina subcutánea
debe reservarse como agente de segunda línea
terapéutica para las pacientes en quienes no se
logró un adecuado control glucémico con las dosis
máximas del tratamiento oral.
463
Ginecología y Obstetricia de México
CONCLUSIÓN
A la luz de los resultados a corto plazo reportados en la bibliografía, la metformina y
glibenclamida deben considerarse alternativas
a la insulina por haber demostrado ser: costoefectivas, creíbles y seguras.
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