I. Introducción Agresividad y psicofármacos
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REVISTA ELECTRÓNICA DE PSIQUIATRÍA Vol. 3, No. 2, Junio 1999 ISSN 1137-3148 Agresividad y psicofármacos reguladores e inductores de conductas agresivas. F. López-Muñoz, C. Álamo, E. Cuenca Unidad de Neuropsicofarmacología. Departamento de Farmacología. Universidad de Alcalá, Madrid (España). Correspondencia: Prof. Cecilio Álamo C/ Julio Camba 7. 28028 Madrid (España). ARTÍCULO ESPECIAL [Resumen] [Abstract] Introdución. Manifestaciones clínicas de la agresividad Abordaje psicofarmacológico de la agresividad Agresividad generada por psicofármacos I. Introducción Las conductas agresivas, desde la perspectiva socio-sanitaria, constituyen un problema de gran envergadura en la sociedad actual, máxime si se tienen en consideración los datos que aportan Kavoussi y cols. 1, quienes estiman que la prevalencia de conductas violentas en la población general se sitúa en torno al 25%. En este marco, la personalidad agresiva supone un auténtico problema social, tanto para las personas y bienes de su entorno, como para el propio individuo (conductas autoagresivas y actos suicidas). Además, este tipo de paciente suele estar, muchas veces, incapacitado para mantener unas adecuadas relaciones sociales, laborales o familiares. Tradicionalmente se ha planteado la cuestión de si la agresividad per se es una patología, y si los individuos violentos padecen un trastorno psiquiátrico. En este sentido, algunos autores, como Monahan 2, han apuntado un dato que es importante destacar; la relación entre actos violentos cometidos en la sociedad y enfermedad mental es, realmente, minoritaria. No obstante, en el ámbito de la patología psiquiátrica, la agresividad juega un papel importante. Tardiff y Sweillam 3 comprobaron que, aproximadamente, el 10% de los enfermos ingresados en hospitales psiquiátricos habían mostrado conductas violentas justo antes de ser ingresados, cifra que se eleva al 40% de pacientes ingresados en unidades psiquiátricas de agudos de un hospital general, según un estudio realizado por Rossi y cols. 4. Estos datos parecen incrementarse en la población anciana. Rowner y cols. 5, en una muestra randomizada de internos de residencias geriátricas en EE.UU. encontró que un 25% exhibió conductas agresivas físicas, un 26% verbales y un 14% cometió actos autoagresivos. Además, los familiares de pacientes afectos de demencia han reportado una incidencia de violencia física del 40% 6. Por tanto, el problema de la agresividad en los enfermos psiquiátricos parece, desde la perspectiva epidemiológica, tener una gran magnitud. Además, esta relación es mucho más estrecha cuando la agresividad se dirige hacia el propio individuo, puesto que detrás del 90 % de los suicidios existe un trastorno psiquiátrico de base, y el número medio de éstos por año, en EE.UU., es de, aproximadamente, 31000 7. A pesar de la relevancia de esta problemática, cuando se ha pretendido estudiar en profundidad, desde la perspectiva terapéutica, las conductas agresivas en el humano, los investigadores se han encontrado con una serie de dificultades, como la carencia de fármacos indicados específicamente en el abordaje de la agresividad, la dificultad de diseñar escalas o tests para evaluar la conducta agresiva y su variación tras la administración de un determinado fármaco, o la falta de herramientas químicas inductoras del cuadro, como sucede con otros trastornos psiquiátricos, como la inducción de miedo o pánico, con yohimbina o lactato, en pacientes con historia de ataques de pánico. La única aproximación más acertada, en este último aspecto, fue desarrollada por Germine y cols. 8, quienes inducían ataques de ira con mclorofenilpiperazina (m-CPP) en individuos con trastorno de ansiedad generalizada, respuesta que no ocurría en ningún otro trastorno. II. Manifestaciones clínicas de la agresividad Los planteamientos científicos más actuales postulan que la agresividad no es por si misma una entidad patológica, sino que forma parte del cortejo sintomatológico de numerosos trastornos, tanto mentales como somáticos. Este síntoma es definido por el DSM-IV como "una conducta intencionadamente dirigida a provocar un daño físico a otros". Las principales categorías diagnósticas DSM-IV en las que pueden presentarse conductas agresivas quedan recogidas en la Tabla I. No obstante, cuando estas conductas no son achacables a ningún trastorno evidente, como diagnóstico de exclusión se recurre a una categoría contemplada en el DSM-IV denominada "trastorno explosivo intermitente", que se caracteriza por episodios de pérdida de control de impulsos agresivos que acaban en actos violentos contra los objetos del entorno. TABLA I: Patologías asociadas al desarrollo de conductas agresivas. Trastornos psiquiátricos Trastornos neurológicos Otras patologías orgánicas Trastornos psicóticos Epilepsia Hipoxia Trastorno antisocial de la personalidad Traumatismos craneales Alteraciones electrolíticas Trastorno límite de la personalidad Síndrome orgánico cerebral Disfunción hepática Trastorno bipolar Tumores cerebrales Disfunción renal Abuso de sustancias (y abstinencia) Psicosis de Korsakoff Infecciones sistémicas Trastorno por stress post-traumático Demencias Hipoglucemia Trastorno de pánico Corea de Huntington Hipertiroidismo / Hipotiroidismo Trastorno de ansiedad generalizada Enfermedad de Parkinson Lupus eritematoso sistémico Trastorno por déficit de atención con hiperactividad Esclerosis múltiple Déficits vitamínicos Trastorno depresivo mayor Enfermedad de Wilson Enfermedad de Cushing Distimia Porfirias Síndrome premenstrual Intoxicaciones Autismo Retraso mental Con objeto de identificar los síntomas agresivos asociados a trastornos somáticos, Silver y cols. 9 propusieron, en 1987, el término "síndrome de agresividad orgánico". Este síndrome se observa en ciertos trastornos neurológicos del SNC y en algunas patologías sistémicas que afectan, secundariamente, al sistema nervioso (Tabla I) De todos ellos, los más frecuentes en la actualidad son los de tipo traumático, sobre todo los ocasionados por accidentes de tráfico, que afectan, en mayor medida, a individuos jóvenes. Los datos aportados por Elliot (10) son muy ilustrativos al respecto; en un estudio retrospectivo de pacientes con antecedentes de agresividad, un 51% tenían historia de accidentes craneoencefálicos. Por su parte, en nuestro medio, Delgado 11 observa, en un análisis prospectivo, que hasta un 70% de pacientes que han sufrido un accidente craneoencefálico experimentan conductas agresivas durante el año siguiente. Estos datos dan una idea fiel de la magnitud del problema. Un tipo especial de agresividad, en relación a su origen, es la secundaria al consumo de ciertos fármacos, que por su peculiaridad, comentaremos posteriormente con más detalle. III. Abordaje psicofarmacológico de la agresividad Un primer problema clínico que se plantea al enfrentarse, desde la perspectiva farmacoterapéutica, a un paciente agresivo es la dificultad de encontrar un método idóneo de evaluación de la conducta agresiva y su variación tras la administración de un determinado fármaco. Por un lado, los tests autoaplicados que se han diseñado (BussDurkee Hostility Inventory, subescala del Brief Psychiatric Rating Scale, etc.) suelen ofrecer información errónea o sesgada, ya que el paciente no reconoce su conducta antisocial, pero, por otro, las herramientas aplicadas por terceros, como la Nurses' Observation Scale for Inpatient Evaluation (NOSIE) o la Overt Aggression Scale (OAS), aunque pueden ser más interesantes, sólo tienen una verdadera utilidad en pacientes ingresados. En segundo lugar nos encontramos con una carencia de fármacos específicos para el manejo de estas conductas, habiéndose de recurrir a un amplio abanico de agentes psicofarmacológicos, inicialmente diseñados para el tratamiento de otros trastornos. Prueba evidente de la inespecificidad del arsenal farmacológico en esta materia es que la Food and Drug Administration (FDA) no ha autorizado nunca ningún fármaco para el tratamiento específico de la agresividad. Sin embargo, algunos autores, como Fava 12 se cuestionan si este hecho se debe realmente a una falta de avance científico en el conocimiento de estas conductas o a la falta de interés de la Industria Farmacéutica en el desarrollo de agentes específicos, ante los riesgos médico-legales de completar un plan de ensayos clínicos con individuos agresivos y violentos. Teniendo en cuenta la inexistencia de fármacos antiagresivos, las herramientas más utilizadas en el manejo de las conductas agresivas son los antipsicóticos, los hipnóticos del tipo barbitúrico y las benzodiazepinas, debido, sobre todo, a sus propiedades sedantes. En casos especiales, también se ha recurrido a anticomiciales y antagonistas β -adrenérgicos. Por último, y más recientemente, el uso de fármacos antidepresivos de tipo serotoninérgico se está implementando en aquellos casos de conductas agresivas impulsivas. No obstante, ninguna de estas herramientas parece ser la solución definitiva del problema, ya que su eficacia es bastante limitada y, algunas de ellas están dotadas de efectos adversos importantes. Es más, los efectos de un mismo fármaco pueden ser distintos según el modelo animal empleado o, en clínica, según la patología de base que ocasiona el comportamiento violento. A título de ejemplo, baste comentar el caso del metilfenidato, un psicoestimulante que muestra efectos antiagresivos en adolescentes con trastornos por déficit de atención e hiperactividad, y, sin embargo, desencadena respuestas agresivas en individuos con trastorno bipolar 12, o de las benzodiazepinas, utilizadas ampliamente en el manejo a corto plazo de las conductas violentas y que pueden ocasionar, dado su efecto desinhibidor, episodios de agresividad paradójica en algunos pacientes 13. Estos hechos motivaron la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas específicas para el tratamiento de las conductas agresivas y que no ocasionaran relevantes problemas de seguridad. De esta forma, a mediados de la década de los 80 se comenzó a estudiar una nueva clase de psicofármacos, diseñados específicamente para el tratamiento de la agresividad, que se denominaron "serenoides" 14. Se trataba de agentes agonistas de los receptores 5-HT1A/1B, cuyo primer exponente fue la eltoprazina. Desgraciadamente, el desarrollo de este fármaco fue discontinuado, posiblemente por ocasionar un fenómeno de tolerancia a sus efectos terapéuticos y por sus efectos sedantes a dosis altas. Sin embargo, esta vía, como apuntan Ratey y Chandler 15, puede abrir el camino para, en un próximo futuro, obtener la solución farmacoterapéutica al problema de la agresividad. El recurso al medicamento para el control de individuos con comportamiento agresivo o violento debe contemplar dos aspectos diferenciales; el tratamiento de base, a mediolargo plazo, de las conductas agresivas, que debe contemplar, además de la minimización de estas conductas, el intento de la resolución del problema psiquiátrico u orgánico que las origina, y el tratamiento agudo, a corto plazo, del individuo violento peligroso. III.1. Tratamiento agudo del paciente violento En el caso de episodios agudos de violencia se han venido utilizando distintos tipos de fármacos. Los más empleados han sido los neurolépticos, recurriéndose a lo que algunos autores han denominado como "tranquilización rápida". Para ello se ha empleado haloperidol o clorpromazina, a las pautas recogidas en la Tabla II. Una ventaja sobreañadida de estos neurolépticos de alta potencia es su disponibilidad para administrarlos vía parenteral. También se han utilizado en estos abordajes la flufenazina y el zuclopentixol. En el análisis beneficio-riesgo, estos agentes parecen ser útiles en estos casos (pacientes esquizofrénicos agitados y maníacos no controlados), a pesar de sus numerosos efectos adversos, como la sedación, los efectos anticolinérgicos, la hipotensión ortostática o los extrapiramidalismos. Además, hay que evitar el uso de estos fármacos en pacientes con trastorno mental orgánico, pues pueden agravar los cuadros delirantes, y en intoxicaciones etílicas o por otras drogas, por el efecto sedante sinérgico y por el agravamiento, en su caso, del delirium. TABLA II: Fármacos empleados en el manejo de las crisis agudas de violencia y pautas de administración. Fármaco Haloperidol Pauta de administración Dosis baja: 5 mg IM / 4 h, hasta15-30 mg/día Dosis alta: 10 mg IM / 30 min, hasta 45-100 mg/día Contraindicaciones Trastorno mental orgánico Intoxicación alcohólica Intoxicación por otras drogas Clorpromazina Dosis baja: 25 mg IM / 4 Trastorno mental orgánico Intoxicación alcohólica h Intoxicación por otras drogas Dosis alta: 75 mg IM / 4 h, hasta 400 mg/día Amobarbital sódico 200-500 mg perfusión IV lenta Depresión respiratoria (0,5-1 ml/min hasta inducir el sueño) Diazepam 5-10 mg IV lenta Carbamazepina Propranolol Depresión respiratoria 1ª semana: 100-200 mg / Lesiones cerebrales extensas 12 h Retraso mental Después: incrementar 100-200 mg / día, hasta 600 mg 20 mg / 8 h Incremento 60 mg / 2-3 días, hasta 640 mg / día Asma bronquial Patología pulmonar obstructiva Diabetes insulinodependiente Trastornos cardiacos Trastornos vasculares periféricos Insuficiencia renal grave Hipertiroidismo Modificada de Tardiff 16 Otras alternativas a los neurolépticos son ciertas benzodiazepinas, como el diazepam y el lorazepam, administradas también parenteralmente 17. Un estudio publicado por Salzman y cols. 18 constató que lorazepam intramuscular (2 mg) era tan eficaz como haloperidol intramuscular (5 mg) en el control de las conductas agresivas agudas, aunque respondían más pacientes a la benzodiazepina que al neuroléptico, y el porcentaje de extrapiramidalismos en las primeras 24 h tras la inyección era significativamente menor. Las benzodiazepinas parecen ser el fármaco de elección en los casos agresividad que acompañan al síndrome de abstinencia por alcohol. Su uso también se ha estimado satisfactoriamente en administración conjunta con los neurolépticos, con objeto de reducir la dosis de éstos y minimizar sus posibles efectos secundarios 19. Entre sus inconvenientes se encontrarían una hipersedación y el riesgo de depresión respiratoria. Cuando las herramientas comentadas fracasan, se suele recurrir a los barbitúricos, como el amobarbital sódico o el fenobarbital, por su capacidad sedante, aunque sus inconvenientes y riesgos de depresión respiratoria irreversible son mayores 17. Además, se ha descrito que estos fármacos, a dosis bajas, pueden exacerbar las conductas agresivas 20. Otros fármacos empleados en el manejo de los cuadros violentos agudos son las sales de litio, la carbamazepina (sobre todo cuando se asocian a crisis comiciales) y el propranolol. Este último ha sido recomendado por Silver y Yudofsky 21 en pacientes con trastornos mentales orgánicos, como los traumatismos craneales. Sin embargo, el efecto antiagresivo de estos fármacos no es inmediato y precisan de varios días de administración, por lo que se utilizan en casos de agresividad menos severa. La Tabla II recoge las pautas posológicas recomendadas en el manejo sintomatológico de los procesos agresivos agudos. III.2. Tratamiento psicofarmacológico de base de las conductas agresivas A continuación se exponen las alternativas psicofarmacológicas empleadas a nivel clínico en el manejo de la agresividad; primero desde una aproximación general a este problema y, posteriormente, en el análisis particular de algunas subpoblaciones especiales de pacientes con trastornos agresivos, como son los niños y adolescentes, los ancianos y los individuos con antecedentes de lesiones cerebrales. La Tabla III recoge los principales grupos de fármacos, así como los agentes específicos, que han demostrado su eficacia en el tratamiento de la agresividad asociada a distintas patologías. TABLA III: Psicofármacos empleados en el tratamiento de base de las conductas agresivas. GRUPO SUBGRUPO Agresividad asociada a… Agentes específicos Antipsicóticos Antipsicóticos clásicos Trastornos psicóticos Síndrome orgánico cerebral Demencias Antipsicóticos atípicos Trastornos psicóticos Retraso mental Autismo Trastorno bipolar T.déficit atención con hiperactividad Niños con trastorno desarrollo Benzodiazepinas Trastorno de ansiedad generalizada Trastorno de pánico Abuso de sustancias Alcoholismo Lesión cerebral Buspirona Retraso mental Síndrome premenstrual Demencias Síndrome orgánico cerebral ADT - IMAO Trastorno depresivo mayor Trastorno por stress posttraumático Trastorno límite de la personalidad Niños con trastornos de la Ansiolíticos Antidepresivos Clozapina, Risperidona, Olanzapina Clozapina Risperidona Risperidona Risperidona Risperidona Risperidona conducta ISRS Trastorno depresivo mayor Retraso mental Lesión cerebral Trastorno por stress posttraumático Trastorno límite de la personalidad Trastorno antisocial personalidad Autismo Esquizofrenia Enfermedad de Alzheimer Sales de litio Trastorno bipolar Epilepsia Retraso mental Lesión cerebral Trastorno antisocial personalidad Agresividad niños resistente tratamiento Anticonvulsivantes Carbamazepina Ac. valproico Epilepsia Trastornos psicóticos Trastorno límite de la personalidad Lesión cerebral Alteraciones EEG Ant. β -adrenérgicos Propranolol Nadolol Síndrome orgánico cerebral Retraso mental Trastornos psicóticos Demencias T.déficit atención con hiperactividad Trastorno por stress posttraumático Trastorno límite de la personalidad Autismo Psicosis de Korsakoff Agresividad resistente tratamiento Antagonistas opiáceos Naltrexona Autismo Conductas autoagresivas Discapacidades físicas Psicoestimulantes Metilfenidato Agresividad infantojuvenil T.déficit atención con hiperactividad Trastorno antisocial personalidad Fluoxetina Fluoxetina, Sertralina Fluoxetina Fluoxetina Fluvoxamina Citalopram Citalopram Traumatismos craneoencefálico III.2.1 Antipsicóticos En el manejo de la conducta violenta y el comportamiento agresivo que acompañan en muchas ocasiones al paciente esquizofrénico se han venido empleando la mayor parte de las familias de los clásicos neurolépticos, desde las fenotiazinas y butirofenonas hasta el pimozide, pasando por los tiotixenos y dibenzoxazepinas. El motivo tradicional del uso de neurolépticos en pacientes agresivos es su efecto tranquilizante, ya que las evidencias de una disfunción dopaminérgica en estos pacientes son mucho menos claras que la implicación de otros sistemas de neurotransmisión. Pero a pesar de su amplia utilización, algunos autores, como Yudofsky y cols. 22, reconocen que cientos de pacientes agresivos tratados con antipsicóticos no respondieron a la medicación. Además, los efectos adversos de estos fármacos son muy importantes; empeoran el funcionalismo social, la función cognitiva y la capacidad de concentración, inducen afasia y trastornos del pensamiento y pueden dar lugar a una serie de efectos extrapiramidales 20. La introducción clínica de los antipsicóticos atípicos ha supuesto considerables ventajas en el manejo de base de los pacientes agresivos. Gerlach y Peacock 23 compararon los efectos del tratamiento con clozapina en 100 pacientes esquizofrénicos con los efectos de los clásicos neurolépticos en una muestra similar de pacientes. Los resultados evidenciaron que el grupo tratado con clozapina mostró, significativamente, menos indiferencia emocional, menos disfunciones afectivas, menos índices de acatisia y menos efectos adversos de la esfera sexual. También se ha mostrado superior a flufenazina y placebo, en un estudio con 48 pacientes hospitalizados diagnosticados de esquizofrenia crónica 24. Por su parte, Volavka y cols. 25 comunicaron, en 1993, la mejoría observada en la reducción de la agresividad en 200 pacientes esquizofrénicos, tras la administración de clozapina, mediante el Brief Psychiatric Rating Scale. La eficacia de clozapina en pacientes esquizofrénicos agresivos resistentes a otros tratamientos también ha sido constatada 26, así como en la reducción de los niveles de agresión y de conductas autolíticas en individuos con retraso mental 27. En relación con otros antipsicóticos atípicos, Czobor y cols. 28 realizaron un estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado y controlado con placebo, en el que constataron la eficacia de risperidona en la reducción de las conductas hostiles en pacientes psicóticos y su superioridad frente a haloperidol. Un meta-análisis de ensayos multicéntricos también ha constatado la eficacia de la olanzapina en la minimización de conductas agresivas en pacientes psicóticos, tanto a corto como a largo plazo, según recoge Fava 12. La afinidad de estos nuevos fármacos por los receptores serotoninérgicos 5-HT2 podría explicar su mayor eficacia en el control de la agresividad versus los clásicos neurolépticos. III.2.2. Ansiolíticos Como ya se ha comentado, las benzodiazepinas parecen ser útiles en el control agudo de la ansiedad que acompaña a ciertas conductas agresivas (diazepam, lorazepam, oxazepam, clordiazepóxido), por lo que su eficacia en estos pacientes, solo es parcial, y tal vez justificada por el aumento de la actividad gabérgica central que ocasionan estas sustancias. Las benzodiazepinas también pueden ser útiles en el manejo de las conductas agresivas asociadas al abuso de distintas drogas, como la fenciclidina, o incluso el propio alcohol, ya que se ha descrito un fenómeno de tolerancia cruzada con él, que bloquea sus efectos agresivogénicos en individuos violentos 29. Sin embargo, las benzodiazepinas ocasionan una serie de secundarismos que pueden ser muy relevantes y que desaconsejan su utilización a largo plazo; defectos cognitivos y mnésicos, disminución de la capacidad de atención y concentración, síndromes de retirada, fenómenos de dependencia, etc. Una alternativa muy interesante a las benzodiazepinas y con mejor perfil para su uso a medio-largo plazo es la buspirona, un agente ansiolítico serotoninérgico no benzodiazepínico, que se ha mostrado útil en el manejo de la agresividad en pacientes con retraso mental, a dosis de 45 mg/día 30, y de la conducta hostil y antisocial que acompaña al síndrome premenstrual 31. III.2.3. Antidepresivos Los antidepresivos de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) han demostrado poseer una acción antiagresiva en diferentes tipos de pacientes, y no sólo en individuos depresivos, pero, al contrario de lo que sucede con antipsicóticos y los ansiolíticos, la acción antiagresiva de los ISRS no es achacable a los efectos sedantes, ya que estos fármacos no están dotados de esta actividad. Entre las manifestaciones sintomatológicas de la depresión se encuentra la agresividad, llegando ésta, en un grado de moderado a severo, a alcanzar casi el 40% de los pacientes que necesitan ser hospitalizados 32. La fluoxetina, prototipo de los agentes ISRS, ha mostrado una gran eficacia en el manejo de estos pacientes. En un estudio de 8 semanas de duración, con pacientes diagnosticados de depresión mayor, dosis de 20 mg/día de fluoxetina redujeron, con respecto a mediciones basales, un 71% de las manifestaciones coléricas, irritativas y agresivas de estos pacientes 33. Reducciones ligeramente inferiores (53%) se han reportado con 200 mg/día de sertralina 34. En relación con otros trastornos, la fluoxetina (20-40 mg/día) ocasionó una mejoría clínica, clasificada como moderada a intensa, en 17 de 21 pacientes con retraso mental y conductas agresivas y autolíticas 35. También ha resultado eficaz en el tratamiento de la agresividad que exhiben los pacientes con trastorno por stress post-traumático 36. Heiligenstein y cols. 37 constataron que las manifestaciones de hostilidad y las reacciones antisociales tenían cuatro veces más probabilidad de suceder en sujetos tratados con placebo que en aquellos tratados con fluoxetina. Por su parte, la fluvoxamina se mostró más eficaz que placebo en la reducción de la agresividad en un estudio doble-ciego, con 30 adultos autistas, al igual que el citalopram (20-60 mg/día) en otro estudio doble-ciego, con 19 pacientes esquizofrénicos violentos 38. Por último, todos los ISRS parecen ser eficaces en el manejo de las manifestaciones agresivas que acompañan a los trastornos límite de la personalidad 39 40, eficacia extensible también a la venlafaxina 41. La eficacia antiagresiva de los clásicos antidepresivos es menos manifiesta. Los antidepresivos tricíclicos (ADT) 42 y los inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO) 43 parecen ser más eficaces que placebo en el control de los comportamientos agresivos de individuos con trastorno por stress post-traumático, como se ha observado en estudios doble-ciego. Por su parte, la fenelzina 44 y la tranilcipromina 45, dos IMAO, también han demostrado su eficacia en estudios controlados con pacientes diagnosticados de trastorno límite de la personalidad. III.2.4. Sales de litio Las sales de litio constituyen el fármaco de primera elección en pacientes bipolares con conductas agresivas, dada su gran eficacia 46. Además, se han propuesto como alternativa en los fracasos de la terapéutica anticonvulsiva en el manejo del paciente epiléptico agresivo 47. No obstante, su hueco más importante en el tratamiento de este tipo de conductas se encuentra en pacientes con retraso mental. Varios ensayos controlados han puesto de manifiesto la eficacia de las sales de litio en estos pacientes. Worrall y cols. 48, mediante un ensayo doble-ciego con 8 mujeres afectas de retraso mental con conductas agresivas, mostró la eficacia del litio, a concentraciones plasmáticas de 0,6-1,4 mEq/l, en el 50% de las mismas. Por su parte, Craft y cols. 49, en otro ensayo doble-ciego, comparativo con placebo (n = 42), encontraron una reducción significativa de la agresividad en el 73% de los pacientes, frente a un 30% en el grupo placebo. Por último, también se ha evidenciado la superioridad del litio (niveles séricos entre 0,6 y 1 mEq/l) sobre placebo en un estudio doble-ciego con reclusos carcelarios afectos de trastorno antisocial de la personalidad 50. El principal inconveniente de este fármaco es que precisa una estrecha monitorización para evitar aumentos tóxicos de la litemia. La disminución de la actividad noradrenérgica central por parte del litio, así como el aumento de la actividad serotoninérgica que ejerce este fármaco podría justificar, desde la perspectiva de la racionalidad, su empleo en el tratamiento de pacientes agresivos 51. III.2.5. Fármacos anticonvulsivantes Los fármacos anticomiciales se han mostrado eficaces en el tratamiento de los brotes de agresividad en pacientes epilépticos, tanto en su número como en su intensidad, posiblemente al actuar como agentes anti-kindling 52. Dentro de esta familia, se han utilizado la carbamazepina y el ácido valproico, entre cuyas indicaciones se encuentra la agresividad secundaria a daño neurológico causado por la epilepsia. La carbamazepina ha sido propuesta como fármaco de elección en el tratamiento de pacientes agresivos con alteraciones en el electroencefalograma (EEG), especialmente en aquellos casos de focos epilépticos del lóbulo temporal 12. En este sentido, se han realizado una serie de estudios clínicos que reflejan la eficacia de la carbamazepina en el manejo de la agresividad en pacientes esquizofrénicos con anormalidades EEG inespecíficas 53. En otro estudio, con pacientes psicóticos crónicos hospitalizados, el valproato fue incluso superior a la carbamazepina en la reducción de actos violentos 54. Ambos agentes también se han mostrado eficaces en pacientes con trastorno límite de la personalidad 55 56). La carbamazepina también resulta eficaz en el control de la agresividad en pacientes sin anormalidades del EEG. Este hecho es justificado por Post 57 en otras acciones de este fármaco a nivel de los sistemas de neurotransmisión gabérgico, noradrenérgico, colinérgico y dopaminérgico, todos los cuales han sido implicados en las bases etiopatogénicas de la agresividad. III.2.6. Antagonistas β -adrenérgicos Ciertos casos de agresividad pueden estar causados por un estado de disfuncionalidad noradrenérgica, en el que predomina una gran excitabilidad, como sucede en pacientes con daño cerebral. En estos casos, los antagonistas β -adrenérgicos se han mostrado realmente útiles. Estos agentes aliviarían, inicialmente, las manifestaciones somáticas de la ansiedad y reducirían el componente motor, y, secundariamente, por un mecanismo feedback neuroendocrino, disminuirían la hiperexcitabilidad central, minimizando los impulsos agresivos 58. Otros autores, por el contrario, postulan un efecto central directo, reduciendo una situación de hiperexcitación que perpetua las manifestaciones periféricas de la agresividad 59. Así pues, en la actualidad, aún se continúa discutiendo si el efecto de estos fármacos es de tipo central o periférico, ya que algunos antagonistas β adrenérgicos de carácter hidrofílico, como el nadolol y el atenolol, que no atraviesan la barrera hematoencefálica, también poseen actividad antiagresiva 51. Entre los trastornos en los que se han ensayado estos fármacos se encuentra el retraso mental. El propranolol, a dosis medias de 120 mg/día fue útil en un estudio abierto con una muestra de 19 pacientes con retraso mental severo 60. Los pacientes psicóticos también parecen beneficiarse de la administración de antagonistas β -adrenérgicos, como el propranolol y el nadolol. En relación con este último, Ratey y cols. 61 realizaron un estudio controlado con placebo, de 17 semanas de duración y con una muestra de 41 pacientes esquizofrénicos crónicos, y demostraron que dosis de 40-120 mg/día de nadolol eran superiores a placebo en la reducción de la frecuencia de las conductas agresivas y de las reacciones coléricas. Otras situaciones en las que se ha constatado la eficacia de estos agentes son los trastornos por déficit de atención, las demencias, los trastornos de la personalidad, los trastornos por stress post-traumático, las psicosis de Korsakoff, el autismo y las lesiones cerebrales 62. La agresividad resistente al tratamiento con otros psicofármacos podría ser una indicación para el uso de propranolol, habiéndose aportado cifras próximas al 50% de individuos respondedores en estos casos 63. Entre los inconvenientes de estos fármacos hay que resaltar que dosis elevadas de antagonistas β -adrenérgicos pueden ocasionar serios problemas, como una marcada hipotensión y bradicardia. En este sentido, hay que tener una precaución especial en su administración conjunta con los neurolépticos clásicos, sobre todo con las fenotiazinas alifáticas, que, al exhibir también un efecto hipotensor mediado por un antagonismo α adrenérgico, pueden potenciar la acción hipotensora. III.2.7. Antagonistas opiáceos La naltrexona, un antagonista opiáceo utilizado en el tratamiento del alcoholismo, ha demostrado una cierta utilidad en pacientes con conductas autoagresivas, aunque sólo existe un pequeño número de estudios, de tipo abierto, que aborda este particular. El efecto antiagresivo es particularmente notable en aquellos pacientes que presentan una discapacidad física 64. Dosis bajas de naltrexona (0,5 mg/Kg) también se han mostrado eficaces en la reducción de la agresividad en pacientes autistas 65. III.2.8. Serenoides Los denominados "serenoides" son agentes bicíclicos, derivados de las arilpiperazinas, que se empezaron a investigar a mediados de la década de los 80 como la primera familia de fármacos específicamente antiagresivos 14. El prototipo de esta familia es la eltoprazina, aunque se desarrollaron otros fármacos, como la fluprazina y la batoprazina, que no llegaron a la fase de desarrollo clínico. Como se ha comentado previamente, la eficacia de la eltoprazina en diferentes modelos animales de agresividad es un hecho ampliamente contrastado 66, En los modelos animales de agresividad han demostrado una acción antiagresiva específica muy importante, sin ocasionar, a dosis 10 veces superiores a la DE50 para la agresión, efectos sedativos, psicoestimulantes o relajantes musculares 67. Del mismo modo, los parámetros farmacológicos en el humano eran altamente sugerentes, pues la eltoprazina mostró una gran afinidad por los receptores 5-HT1A (Ki = 40 nM), 5-HT1B (Ki = 52 nM) y 5-HT3 (Ki = 81 nM) y una moderada afinidad por los receptores 5-HT1D (Ki = 390 nM), β -adrenérgicos (Ki = 420 nM) y α 1-adrenérgicos (Ki = 790 nM) 68. Los datos farmacocinéticos sobre la eltoprazina mostraban una absorción casi completa a nivel gastrointestinal, con una vida media de eliminación de 8 a 10 horas y una eliminación urinaria de fármaco inalterado de un 40 % 69. Sin embargo, las evidencias de eficacia antiagresiva a nivel clínico no han sido tan manifiestas. Los resultados de los primeros ensayos clínicos con eltoprazina parecieron esperanzadores. La eltoprazina, a dosis de 30-60 mg/día, mostró su eficacia en el control de las conductas autolíticas, sin modificar las relaciones sociales 70, en algunos estudios que incluían pacientes ancianos con demencias y pacientes con retraso mental 71 72. Sin embargo, estos estudios incluían muestras poblacionales muy pequeñas. A título de ejemplo, el trabajo realizado por Tiihonen y cols. 72, demostró la eficacia de eltoprazina, medida con escalas específicas, como la Social Dysfunction and Aggression Scale, en 6 pacientes con retraso mental y 4 con esquizofrenia, todos ellos con historial de conductas violentas, que no habían respondido a antipsicóticos, carbamazepina, sales de litio e ISRS. En todos ellos se observó mejoría, durante un año de tratamiento, con dosis máxima de 60 mg/día. Sin embargo, estos resultados no pudieron replicarse en un posterior ensayo multicéntrico a largo plazo, doble-ciego, controlado con placebo, con una muestra de 160 pacientes esquizofrénicos 73. En este estudio, eltoprazina no fue eficaz en el análisis a 8 y 28 semanas, salvo en un subgrupo de pacientes muy agresivos. Por otro lado, en un estudio con pacientes epilépticos o con síndrome de Guilles de la Tourette, la administración de eltoprazina hubo de ser discontinuada por la aparición de dos casos de psicosis 74. Aunque, en general, la eltoprazina es moderadamente bien tolerada, entre los efectos adversos descritos con este fármaco se encuentran el insomnio, alucinaciones visuales, nerviosismo, cefaleas, leucopenia, vértigos, dolores musculares, etc. 75. Otro problema añadido al de la eficacia clínica de eltoprazina fue la aparición de tolerancia farmacológica. A pesar de que en los modelos animales, como el paradigma intruso-residente en la rata, la administración crónica de eltoprazina (4 semanas) no causó tolerancia a este fármaco, manteniéndose estables los efectos antiagresivos 76, en estudios a largo plazo en el humano se evidencio el desarrollo de un fenómeno de tolerancia farmacológica 70. En pacientes con retraso mental y conductas autoagresivas se diseñó un estudio abierto de seguimiento de un año de duración 77. Los resultados obtenidos fueron definitivos en este sentido, ya que el efecto antiagresivo solo se mostró durante las primeras dos semanas, observándose tolerancia al fármaco a partir de la semana 8. Posiblemente, detrás de este evento se encuentre la causa de su discontinuación clínica, además de que en los resultados de algunos ensayos clínicos realizados, como se ha comentado, se obtuvieran unos porcentajes de respuesta positiva realmente bajos, muy similares a placebo. En la actualidad, ningún fármaco con las propiedades farmacodinámicas de los serenoides se está desarrollando para el tratamiento de la agresividad; los agonistas 5HT1A se están estudiando, básicamente, como ansiolíticos y antidepresivos, mientras los agonistas 5-HT1B como antimigrañosos. Sin embargo, la puerta abierta por los serenoides a hecho avanzar notablemente el conocimiento de las bases biológicas de la agresividad y puede brindar, en un futuro, alguna herramienta farmacológica específica para el tratamiento de estos problemas. III.3. Tratamiento psicofarmacológico de la agresividad en poblaciones especiales III.3.1. Niños y adolescentes Las conductas agresivas en niños y adolescentes suelen constituir un síntoma asociado a pacientes afectos de trastorno disocial, trastorno por déficit de atención con hiperactividad o autismo, y constituyen, como resaltan Olza y cols. 78, uno de los principales motivos de consulta a los especialistas en psiquiatría infanto-juvenil. El tratamiento psicofarmacológico en estos pacientes, como sucede en el adulto, debería estar encaminado a resolver el trastorno psiquiátrico que induce estas conductas violentas, aunque, en muchas ocasiones, se recurre al tratamiento farmacológico sintomatológico. Numerosos son los psicofármacos que se vienen utilizando en el tratamiento de la agresividad infanto-juvenil, aunque los ensayos clínicos realizados son muy escasos. De todos ellos, parece ser que las sales de litio, algunos anticonvulsivantes y ciertos psicoestimulantes son los que mejor resultado han obtenido. El carbonato de litio se ha mostrado efectivo en el abordaje de estos pacientes, tanto en estudios de tipo abierto 79, como doble-ciego 80. En este último estudio, se comprobó que el litio, a dosis medias de 1248 mg fue superior a placebo en la reducción de las puntuaciones en escalas de agresividad, en una muestra de 50 pacientes, con una edad media de 9 años, hospitalizados por conductas agresivas severas resistentes a otros tratamientos. Los agentes anticonvulsivantes estudiados en el manejo de la agresividad infantil son la carbamazepina 81 y el valproato 82. Olza y cols. 78 recomiendan estos fármacos en aquellos pacientes que, además de la conducta agresiva, muestran alteraciones en el EEG. Sin embargo, algunos autores, como Davidson y cols. 83, encontraron, en un estudio controlado (n = 22), que carbamazepina no era significativamente superior a placebo en la reducción de la agresividad de niños hospitalizados con trastornos de la conducta. Por último, el metilfenidato, un psicoestimulante, a dosis de 20-60 mg/día, también ha demostrado su utilidad en niños violentos hipercinéticos con conductas antisociales 84 85. Otros psicofármacos, como los antidepresivos, no se han mostrado tan eficaces en el control de la agresividad en niños y adolescentes, aunque el número de estudios al respecto es reducidísimo. Constantino y cols. 86 realizaron un ensayo abierto con ISRS (fluoxetina, paroxetina y sertralina) en una muestra de 19 adolescentes hospitalizados. Al contrario de lo que sucede con los adultos, estos agentes serotoninérgicos no fueron efectivos. Al contrario, 12 de los 19 pacientes incrementaron los síntomas auto y heteroagresivos durante el tratamiento. Estos resultados deben ser contrastados más detenidamente, mediante estudios controlados, pues ensayos en población adulta han demostrado la eficacia, tanto de fluoxetina 35 87 como de sertralina 40 88. Sin embargo, la amitriptilina, un clásico tricíclico, fue superior a placebo en la reducción de la agresividad en un estudio doble-ciego con niños con trastorno de conducta 89, hechos que también se han constatado con trazodona (90), y con clomipramina, en niños autistas 91. En relación con los antipsicóticos, el haloperidol se ha mostrado igual de eficaz que las sales de litio 92, aunque se desaconseja su uso por los peligrosos efectos colaterales que conlleva. Sin embargo, los antipsicóticos atípicos si que pueden jugar un papel interesante en el manejo de las conductas agresivas y violentas de niños y adolescentes, sobre todo en las asociadas a trastornos de la personalidad. Horrigan y Barnhill 93 ya han constatado la eficacia de risperidona en la agresividad relacionada con las psicosis infantiles y el autismo, y Schreier 94 en niños con trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno de Gilles de la Tourette, trastornos del desarrollo y trastorno bipolar. Por último, también se ha recurrido a ciertos agonistas de los receptores α 2adrenérgicos, como la clonidina, que ha demostrado su eficacia antiagresiva en niños con conductas violentas 95, aunque los resultados de un estudio doble-ciego, cruzado, controlado con placebo, con niños autistas sólo evidenciaron una ligera mejoría, en comparación con placebo 96. III.3.2. Ancianos Las demencias y, en concreto, la enfermedad de Alzheimer, constituyen las categorías diagnósticas más relacionadas con comportamientos agresivos en los ancianos. En este tipo de pacientes se han venido utilizando las mismas herramientas farmacológicas que en otros grupos de pacientes, aunque con algunas salvedades. Los neurolépticos clásicos se han mostrado moderadamente efectivos en el control de la agitación y las manifestaciones agresivas en la demencia. Sin embargo, los antipsicóticos atípicos (clozapina, risperidona y olanzapina) parecen ejercer un efecto más satisfactorio. A título de ejemplo, Jeanblanc y Davis 97 constatan la eficacia de risperidona (1,5-2,5 mg/día) en la reducción de actos violentos en 5 pacientes demenciados refractarios a la terapéutica con antipsicóticos convencionales. Con respecto a las benzodiazepinas, éstas no deben utilizarse a medio-largo plazo, por su excesivo efecto sedante y desinhibidor, aunque pueden ser útiles para el control de la agitación aguda. Sin embargo, podría ser útil el empleo de buspirona, que no causaría sedación ni extrapiramidalismos 98. Los antagonistas β -adrenérgicos, como el propranolol, incluso a dosis bajas (10-80 mg/día) también son eficaces en la reducción de la agresividad en estos pacientes 99. Otros fármacos utilizados en pacientes con demencia son los anticonvulsivantes, como el valproato y la carbamazepina, y, más recientemente, los ISRS. En relación con estos últimos, el citalopram se mostró más efectivo que placebo en el alivio de la irritabilidad, en pacientes con enfermedad de Alzheimer, aunque no en el caso de demencias vasculares 100. III.3.3. Pacientes con trastornos mentales orgánicos Aunque los agentes psicofarmacológicos empleados en el manejo de las conductas agresivas de pacientes con trastornos mentales orgánicos son los mismos que en cualquier otro paciente agresivo, existen algunas peculiaridades que conviene resaltar. Por un lado, el efecto sedativo, al igual que otros efectos psicoactivos, de estos fármacos suele ser mayor en los pacientes con lesiones cerebrales, por lo que su nivel de conciencia puede empeorarse aún más. Por otro lado, alguno de los fármacos empleados pueden poseer actividad epileptógena y desarrollar una crisis comicial en estos pacientes. Como sucede con el resto de aproximaciones al tratamiento farmacológico de las conductas agresivas, en el caso de pacientes con trastornos mentales orgánicos, apenas existen estudios controlados que demuestren fehacientemente la superioridad de un fármaco sobre otro. La mayor parte de los datos sobre el tema proceden de publicaciones de casos aislados o de estudios abiertos con muestras poblacionales pequeñas. Los grupos de fármacos más empleados en estas situaciones son los neurolépticos, los ansiolíticos y los anticonvulsivantes, aunque también se utilizan los antidepresivos, las sales de litio, los betabloqueantes, los psicoestimulantes y ciertos agentes dopaminérgicos. A pesar de ser los fármacos más utilizados en pacientes agresivos con lesión cerebral, sobre todo en individuos con retraso mental 101, los neurolépticos clásicos presentan una serie de inconvenientes que deben motivar un replanteamiento de su amplio uso. Su actividad anticolinérgica puede potenciar las alteraciones de la memoria de estos pacientes; su efecto sedante puede reducir aun más los niveles de conciencia; son capaces de reducir el umbral convulsivo y desencadenar crisis epilépticas; ocasionan un elevado índice de extrapiramidalismos y siempre pueden desarrollar un síndrome neuroléptico maligno, hasta tres veces más frecuente en este tipo de pacientes 102. Como alternativas a estos agentes se ha extendido notoriamente el uso de ansiolíticos y antidepresivos. Los ansiolíticos benzodiazepínicos ofrecen la ventaja de exhibir un buen perfil de seguridad y carecer de efectos anticolinérgicos, pero poseen un efecto depresor central que puede deteriorar aun más la capacidad cognitiva de estos pacientes. Sin embargo, resultan una herramienta interesante en casos de agitación aguda en situaciones de urgencia 103. Frente a este grupo de ansiolíticos, la buspirona, una azaspirodecanodiona, se perfila como de mayor utilidad, sobre todo en el tratamiento crónico de pacientes con alto grado de ansiedad 104. La buspirona ocasiona menos deterioro cognitivo y menos retraso psicomotor que las benzodiazepinas, aún a las dosis elevadas en que viene empleando en los pacientes agresivos con lesión cerebral. Por su parte, los antidepresivos se han mostrado útiles en el control de los pacientes que han sufrido lesiones cerebrales y muestran un comportamiento agresivo de tipo impulsivo 105. Pero mientras los clásicos ADT comparten algunas de las características negativas que se comentaron con los neurolépticos (elevada actividad anticolinérgica, efecto sedante, etc.), la fluoxetina sigue mostrando eficacia en estos cuadros, sin ocasionar los mencionados problemas de seguridad 35 106. Más recientemente, Kant y cols. 107, en un estudio abierto de 8 semanas de duración, con 13 pacientes agresivos con lesión cerebral, observaron que sertralina ocasionaba una significativa reducción de la agresividad en el 77% de los pacientes. Otros psicofármacos utilizados en pacientes con trastornos mentales orgánicos son los anticonvulsivantes, los antagonistas β -adrenérgicos, los psicoestimulantes, agentes dopaminérgicos, como la L-Dopa y la amantadina, y las sales de litio. Los anticonvulsivantes son especialmente útiles cuando coexiste el riesgo de crisis epilépticas. Así, la carbamazepina ha demostrado que mejora el funcionalismo general de estos pacientes, incluido el componente afectivo 108. El valproato podría ser una alternativa en casos de intolerancia a la carbamazepina. Los antagonistas β adrenérgicos, como el propranolol, también resultan eficaces, sobre todo cuando han fracasado otras alternativas 109, mientras que el metilfenidato, destaca en casos de historia de traumatismo craneoencefálico y un elevado componente de irritabilidad 110. IV. Agresividad generada por psicofármacos Cuando se piensa en la agresividad generada por sustancias psicoactivas, suele venir a colación el tema de las drogas de abuso. Sin embargo, y esto es lo que más interesa en esta revisión, también existen numerosos casos de conductas agresivas yatrógenas, secundarias al empleo de distintos psicofármacos en el manejo de diversos trastornos mentales. En relación con las primeras, y aunque sea sucintamente, comentar que son numerosos los estudios, no siempre desde la perspectiva clínica, que han relacionado el consumo de drogas de abuso y alcohol con la realización de actos violentos, donde la agresividad es un componente importante. Así, se sabe que el alcohol disminuye la inhibición relacionada con la conducta violenta antisocial y disminuye la capacidad de percepción de la realidad. Estudios animales han relacionado la actividad agresivogénica del alcohol con su acción sobre el receptor GABA-benzodiazepínico 111. El desarrollo de conductas agresivas también se ha puesto de manifiesto con otras muchas drogas de abuso, como las anfetaminas, la cocaína o los alucinógenos 112. Por su parte, los psicofármacos más involucrados en la génesis de agresividad son los clásicos neurolépticos y las benzodiazepinas. La asociación entre otros psicofármacos y actos agresivos y/o violentos es más discutible. Entre estos últimos se han publicado casos puntuales con ciertos antipsicóticos atípicos, como clozapina y risperidona, ISRS, ADT, agentes anticolinérgicos, ciproheptadina, vigabatrina, naloxona, antagonistas de los canales del calcio o sales de litio. Estas últimas pueden incrementar la frecuencia de actos agresivos en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal 113. Los neurolépticos clásicos exhiben, entre su perfil de secundarismos, el desarrollo de ciertos efectos extrapiramidales. Algunos de ellos, como la acatisia, se han asociado al desarrollo de actos agresivos 114. En un estudio doble-ciego con 51 pacientes con retraso mental, la tioridazina ocasionó un incremento de las conductas hostiles y agresivas 115. También el haloperidol, a dosis moderadas-altas se ha asociado a estos fenómenos 116. Finalmente comentar que en un estudio realizado sobre una muestra de 208 niños afectos de trastorno de Gilles de la Tourette tratados con neurolépticos, Dowling-Bruun 117 observó el desarrollo de un cuadro disfórico en 34 de ellos y, en 5, síntomas claramente hostiles y agresivos. Sin embargo, son las benzodiazepinas los agentes más estudiados en este sentido 13. Como efectos adversos de estos fármacos se citan la desinhibición y la agresividad, que han sido calificadas de "paradójicas", de carácter raro y que sólo ocurren con altas dosis o en pacientes predispuestos, especialmente en individuos jóvenes o mayores de 65 años 118 119. Entre todas las benzodiazepinas proagresivas, entre las que se encuentran las denominadas de alta potencia, como el lorazepam, triazolam, clonazepam o alprazolam, destaca esta última, una triazolobenzodiazepina especialmente utilizada en el manejo del trastorno de pánico. La incidencia de reacciones de discontrol agresivo con el uso de este agente oscila entre el 10% (120) y el 58%, en pacientes con trastorno límite de la personalidad 121, cifras que superan ampliamente los ratios medios del grupo, cifrado en torno al 1% por Dietch y Jennings 13. También se ha descrito algún caso de cuadros pseudodepresivos con ideación suicida con este fármaco 122). Con objeto de contrastar definitivamente la gran cantidad de casos comunicados a la literatura científica sobre agresividad generada por alprazolam (en un rango de dosis de 0,5 a 8 mg/día), Bond y cols. 123 diseñaron un estudio randomizado, controlado con placebo, en pacientes con trastorno de pánico, de 8 semanas de duración (n = 29). Los pacientes del grupo alprazolam mostraron, al final del estudio, una incidencia significativamente mayor de agresividad en respuesta a la provocación, según diferentes escalas de medida (Competitive reaction-time task o Aggression-rating scale). Otro ejemplo clásico de relación entre benzodiazepinas y agresividad viene dado por el flunitrazepam, cuyo consumo abusivo a dosis elevadas se ha asociado a ciertos actos de extrema violencia 124, aunque algunos autores 125 126 destacan la elevada incidencia de actos agresivos en individuos sanos o con bajos niveles de ansiedad. Por último, comentar los dramáticos hechos relatados por Brown 127 sobre el consumo masivo de diazepam en la prisión del Estado norteamericano de Utah. Este consumo se asoció, en 1974, con 7 disturbios entre reclusos, 44 automutilaciones, 14 ataques violentos, 2 suicidios y un asesinato. También se han descrito casos de "discontrol agresivo" por la administración de clordiazepóxido, clonazepam, flurazepam, triazolam, temazepam y oxazepam, generalmente a dosis altas 13 122. Aunque se han postulado muchos mecanismos para explicar estas reacciones de desinhibición con las benzodiazepinas, una de las más plausibles, en opinión de Van der Bijl y Roelofse 119, es la que implica al sistema colinérgico central, habida cuenta de la capacidad de la fisostigmina de revertir estas reacciones. Algunas comunicaciones puntuales han apuntado la posibilidad de que los nuevos antidepresivos serotoninérgicos podrían estar implicados en ciertas conductas autoagresivas y suicidas. Con objeto de dilucidar la veracidad de estos hechos, se han llevado a cabo una serie de ensayos clínicos que han demostrado definitivamente la falta de relación entre este tipo de conductas y el tratamiento con agentes ISRS. Heiligenstein y cols. 37 contrastaron los resultados de 31 ensayos clínicos realizados con fluoxetina (n = 3365) versus placebo (n = 1674) o antidepresivos tricíclicos (n = 753), evidenciando una incidencia de efectos adversos del tipo "agresividad" en el grupo fluoxetina cuatro veces menor que en el grupo placebo (0,15 % vs. 0,65 %). Por su parte, Tollefson y cols. 128 aportaron los resultados de 17 ensayos clínicos realizados con fluoxetina en EE.UU. y Canadá. Estos ensayos, diseñados bajo condiciones de randomización, doble-ciego, controlados con placebo o con antidepresivos tricíclicos, incluían una muestra de 3065 pacientes afectos de depresión mayor. Los autores evaluaron, entre otros factores, la intención de suicidio, contemplándola como acto suicida, ideación suicida o ambas. Los resultados pusieron de manifiesto que no existía mayor riesgo de suicidio asociado, desde la perspectiva temporal, al tratamiento en los tres grupos (placebo, ISRS, ADT). REFERENCIAS 1. Kavoussi R, Armstead P, Coccaro E. The neurobiology of impulsive aggression. Psychiatr Clin North Am 1997; 20: 395-403. 2. Monahan J. Mental disorder and violent behavior: perceptions and evidence. Am Psychol 1992; 47: 511-521. 3. Tardiff K, Sweillam A. Assault, suicide, and mental illness. Arc Gen Psychiatry 1980; 37: 164-169. 4. Rossi AM, Jacobs M, Montelleone M, et al. Violent or fear-inducing behavior associated with hospital admission. Hosp Com Psychiatry 1985; 36: 643-647. 5. Rowner BS, Kafonek S, Filipp L. Prevalence of mental illness in a community nursing home. Am J Psychiatry 1986; 143: 1446-1449. 6. Rabins PV, Mace NL, Lucas MJ. 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Disponible en: URL: http://www.psiquiatria.com/psiquiatria/vol3num2/art_7.htm NOTA: la fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este artículo. [email protected] Sumario Principio de página Página principal © INTERSALUD, 1999. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida sin la autorización por escrito del titular del copyright.
