Pioglitazona: ¿el inicio de una nueva era en el tratamiento de la

Pioglitazona: ¿el inicio de una nueva era en el tratamiento
de la esteatohepatitis no alcohólica?
La información en conjunto sugiere que a corto o mediano plazo, el
tratamiento de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica se
modificaría sustancialmente.
El hígado graso no alcohólico (HGNA) es la causa más importante de daño
hepático crónico en los países occidentales; la prevalencia se estima en un
10% a un 24%. Si bien por lo general el hígado graso no evoluciona a una
enfermedad más grave, alrededor del 20% al 30% de los pacientes tiene
fibrosis histológica y necroinflamación, hallazgos que sugieren el
diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Los enfermos con
EHNA, recuerda el doctor Serfaty del Saint-Antoine Hospital de Francia,
tienen mayor riesgo de presentar cirrosis, insuficiencia hepática terminal y
carcinoma hepatocelular.
La resistencia a la insulina es un hallazgo crucial en pacientes con HGNA;
la información en conjunto sugiere que la EHNA podría ser la manifestación
hepática del síndrome de resistencia a la insulina. Los datos
experimentales indicarían que la resistencia a la insulina puede inducir
esteatosis y necroinflamación, tal vez mediante la producción de ciertas
citoquinas, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa. La concentración
baja de adiponectina, un trastorno habitual en pacientes con resistencia a la
insulina, también podría contribuir en la esteatosis hepática y en la
inflamación. Esta asociación motivó gran interés por la posibilidad de utilizar
nuevas terapias en la enfermedad hepática. Por ejemplo, se ha visto que la
reducción de peso que sigue a la cirugía se acompaña de mejoría del daño
hepático.
Las tiazolidinedionas (TZD) son una nueva clase de fármacos agonistas del
receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-γ). Las
TZD disminuyen la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, en el
músculo y en el hígado y por ello son ampliamente utilizadas en diabéticos
tipo 2. Asimismo, los agonistas del PPAR-γ tienen otras propiedades que
los tornan útiles para pacientes con EHNA. La pioglitazona y la
rosiglitazona tienen un buen perfil de seguridad a diferencia de la
troglitazona, la primera TZD que debió retirarse del mercado por presentar
toxicidad hepática.
Un estudio piloto en 18 enfermos mostró que el tratamiento durante 48
semanas con 30 mg por día de pioglitazona se asoció con normalización de
los niveles de aminotransferasas en el 72% de los enfermos. Además de la
mejoría en la resistencia a la insulina, la esteatosis, la necroinflamación y la
fibrosis también mejoraron. Otro estudio pequeño aleatorizado en 20
pacientes demostró que la combinación de 30 mg diarios de pioglitazona y
vitamina E durante 6 meses se asoció con mejoría más significativa de la
EHNA, respecto de la administración aislada de vitamina E. Los resultados
de estos y de otros trabajos similares fueron muy alentadores y motivaron
investigaciones adicionales.
En este editorial, el doctor Serfaty hace especial referencia al trabajo
realizado por Belfort y colaboradores. En esta investigación se incluyeron
55 pacientes con EHNA confirmada por histología asignados a tratamiento
con 45 mg por día de pioglitazona en combinación con una dieta
hipocalórica. En el grupo control, la dieta baja en calorías tuvo un efecto
limitado sobre las variables metabólicas y sólo se asoció con mejoría de la
inflamación lobular, a pesar del descenso importante de los niveles de
aminotransferasas. Al contrario, los pacientes que recibieron tratamiento
con pioglitazona presentaron una reducción sustancial de los niveles
enzimáticos y de las variables metabólicas e histológicas, con excepción de
la fibrosis. La normalización de la concentración de aminotransferasas se
relacionó con un aumento de la sensibilidad a la insulina y de los niveles de
adiponectina. El tratamiento se toleró bien y sólo se observó un incremento
moderado del peso. La terapia debió interrumpirse únicamente en un
paciente por fatiga y edema de miembros inferiores. En comparación con
estudios anteriores, el trabajo mencionado es particularmente interesante
por varios puntos, añade el experto. En primer lugar, la duración de la
terapia fue de sólo 6 meses a diferencia de otras investigaciones en las
cuales, por lo general, el tratamiento se prolongó durante 1 año. Además,
los pacientes recibieron 45 mg diarios de pioglitazona (y no 30 mg por día);
las dosis más altas probablemente sean más eficaces para mejorar la
resistencia a la insulina. Por su parte, sólo el 19% de los participantes tenía
fibrosis hepática al inicio del estudio, en comparación con un 50% en
trabajos previos. Aunque los resultados del estudio de Belfort y
colaboradores avalan fuertemente la utilidad de la pioglitazona en pacientes
con EHNA, los hallazgos no son extrapolables a la totalidad de enfermos
con EHNA. El aumento de peso en los sujetos que recibieron pioglitazona
es un aspecto de particular trascendencia si se tiene en cuenta que la
mayoría de los enfermos con EHNA tiene obesidad.
A pesar de que todavía no se comprenden los mecanismos involucrados en
la relación entre la respuesta histológica y los cambios metabólicos, la
correlación entre la normalización enzimática y la mejoría de la resistencia
a la insulina avala indirectamente el papel de la resistencia a la insulina en
la patogenia de la EHNA.
Un estudio reciente evaluó la eficacia de la rosiglitazona en pacientes con
EHNA. Después de un año de tratamiento sólo se comprobó mejoría en la
esteatosis. La diferencia entre la rosiglitazona y la pioglitazona podría
explicarse, en parte, por la actividad específica de la pioglitazona sobre los
PPAR-alfa.
En conclusión, la información en conjunto sugiere que a corto o mediano
plazo, el tratamiento de los pacientes con EHNA podría modificarse en
forma considerable. Las investigaciones futuras serán de gran ayuda para
conocer los factores predictivos de la respuesta al tratamiento, la duración
óptima de la terapia y la posibilidad de utilizar tratamientos combinados.
Globalmente, los resultados de los estudios sugieren que estamos en el
inicio de una nueva era en lo que se refiere al tratamiento de la EHNA,
concluye el experto.
Serfaty L. Pioglitazone: The beginning of a new era for NASH? Journal of
Hepatology 47: 160-162, 2007
Editora Médica Digital
Tomado de: www.diabetesonline.com.ar/