Antiagregantes plaquetarios

08/03/2012
Antiagregantes
plaquetarios
TROMBOSIS
-Por exceso en la respuesta hemostática
-Por desencadenamiento intravascular sin
finalidad fisiológica
TROMBO ARTERIAL (trombo blanco)
-Por alteración de la pared arterial (ateroma, diabetes)
-Agregación plaquetaria y activación de la coagulación
-Riesgo de accidentes isquémicos
TROMBO VENOSO (trombo rojo)
-Por éstasis (varices, inmovilización) y/o hipercoagulabilidad (anticonceptivos)
-Fase plasmática de la coagulación
-Riesgo de desprendimientos que originen embolias
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TRATAMIENTO DE LA
TROMBOSIS
A) TRATAMIENTO DEL TROMBO YA ESTABLECIDO
-Quirúrgico
-Farmacológico: Fibrinolíticos
B) PREVENCION DE LA RETROMBOSIS
-Trombo
b arterial:
i l antiagregantes
i
plaquetarios
l
i
-Trombo venoso: anticoagulantes
Usos terapéuticos de los antiagregantes
• Prevención de fenómenos isquémicos a distintos niveles:
– Coronarios: angina de pecho e infarto agudo de miocardio, reoclusión tras
un by-pass
–Cerebrales: accidentes isquémicos transitorios e ictus cerebral
–Periféricos: claudicación intermitente
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AGREGACION PLAQUETARIA
-Contacto con pared arterial dañada
o superficie anómala (adhesión)
-Activación plaquetaria: liberación
de factores proagregantes
-Agregación plaquetaria
(fibrinógeno)
Antiagregantes naturales: prostaciclina, óxido nítrico
1.-Adhesión
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Receptores y ligandos en la plaqueta
1.-Adhesión
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2-Activación
2-Activación plaquetaria
Favorecida por:
• Adrenalina
• 5-HT
• Vasopresina
• ADP
• Trombina
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2-Activación plaquetaria
Liberación de mediadores
Lisosomas:
hidrolasas
Gránulos densos:
ATP, ADP, Ca2+, Mg2+, 5HT
Gránulos :
Proteínas proagregantes
3.-Agregación
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Regulación plaquetaria
Endotelio
Lesión
Coagulación
g
Colágeno
ADP
ADHESIÓN
PLAQUETARIA
5-HT
TXA2
TROMBINA
Fibrina
Fibrinógeno
TROMBO
NO
PGI2
AMPc
ACTIVACIÓN
PLAQUETARIA
GP IIb/IIIa
AGREGACIÓN
PLAQUETARIA
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Fármacos antiplaquetarios
• Interferencia con la vía del ácido araquidónico
-Inhibición de ciclooxigenasa: ácido acetilsalicílico (Aspirina), sulfinpirazona, triflusal,
indobufeno, flurbiprofeno
-Inhibición
Inhibición de la tromboxano sintetasa
-Bloqueo de receptores TXA2: vapiprost, ifetrobán
-Inhibición de síntesis y receptores: ridogrel, picotamida
•Interferencia con la función del complejo GP IIb/IIIA
-Inhibición de mecanismos dependientes de ADP: ticlopidina, clopidogrel
-Antagonistas de GP IIb/IIIa: abciximab, tirofibán, eptifibatida
•Modulación de mecanismos mediados por AMPc/GMPc
-Modulación de las ciclasas: prostaciclina, iloprost
-Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol
Fármacos antiplaquetarios
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Mecanismo de acción del AAS
Acido araquidónico
inhibición
irreversible
i
ibl
COX
Endoperóxido PGG2
Endoperóxido PGH2
Endotelio
Antiagregante
Vasodilatador
PGI2
Plaquetas
TXA2
Agregante
Vasoconstrictor
Mecanismo de acción del AAS
• Inhibe agregación inducida por ADP y colágeno
• Inhibición
I hibi ió iirreversible
ibl d
de COX (no con otros AINE)
–
–
–
–
El efecto dura toda la vida de la plaqueta (8-9 días).
Nueva síntesis de COX endotelial
Mayor efecto sobre TXA2 plaquetario que sobre PGI2 endotelial
El efecto dura varios días
• Dosis
os s muy
uy inferiores
e o es a las
as analgésicas:
a a gés cas:
– 75-325 mg/día
– dosis de carga: 200-300 mg efecto máximo en 30 min
• Resistencia a la aspirina: 10-15%
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Acido acetilsalicílico (Aspirina ®)
• Propiedades farmacocineticas
– Biodisponibilidad: 50-70%
– Alta unión a albúmina (90-95%)
– Vida media 15 min (inhibición irreversible de la plaqueta)
• Efectos adversos
– molestias gastrointestinales (raro dosis bajas)
– hipersensibilidad, asma.
• Interacciones medicamentosas:
– anticoagulantes
i
l
orales,
l antidiabéticos
idi bé i
orales,
l fenitoína.
f i í
•Antiagregante de primera elección
Ticlopidina y Clopidogrel
• Actividad antiagregante “de amplio espectro”
• Mecanismo de acción
–
–
–
–
–
Bloquean
l
ell receptor para ADP
A
Inhiben la unión del fibrinógeno al receptor GP IIb/IIIa
Suprimen la acción inhibidora del ADP sobre la actividad del AMPc
Su efecto tarda 3-5 días (ticlopidina) o 4-7 dias (clopidogrel) en aparecer
Su efecto tarda 3-4 días (ticlopidina) ó 5-7 días (clopidogrel) en desaparecer
(suspender 1 semana antes de cirugía)
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Ticlopidina
Farmacocinética:
• Buena absorción oral (biodisponibilidad 80-90%; alimentos)
• Alta
plasmáticas
(95%)
A unión
ió a proteínas
í
ái
• Amplio metabolismo hepático (1% se elimina inalterada)
• Vm 25-40 horas
Efectos adversos que obligan a suspender el tto:
– 4% diarrea; 2% rash; 2,4% neutropenia; 0,9% agranulocitosis, anemia aplástica
Clopidogrel
Farmacocinética:
• Buena absorción oral
• Amplio metabolismo hepático (PROFARMACO)
• Vm 8 horas
Ef t adversos
Efectos
d
que obligan
bli
a suspender
d ell tt
tto:
– 0.5% rash, 0.15% diarrea
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Antagonistas del receptor GP IIb/IIIa
• Tres tipos comercializados:
– Abciximab: fragmento Fab del anticuerpo monoclonal frente al receptor GP
IIb/IIIa
– Eptifibatida: Péptido cíclico que antagoniza de forma reversible los receptores GP
IIb/IIIa
– Tirofibán: Molécula no peptídica que antagoniza de forma reversible los
receptores GP IIb/IIIa
• Administración intravenosa en infusión, en síndromes
coronarios agudos (combinar con AAS y aspirina)
• Efectos adversos:
– Hemorragia, trombocitopenia, inmunogenicidad
• Otros antagonistas:
– Lamifiban, fradafiban, sibrafibán (vía oral)
Dipiridamol
• Mecanismo de acción poco claro
– inhibición de fosfodiesterasa: AMPc
– Inhibición de reutilización de adenosina
– aumento de síntesis y liberación de PGI2 por el endotelio (?)
• Propiedades farmacocinéticas
– Biodisponibilidad 50%, Alta unión a proteínas plasmáticas (90%)
– glucuronoconjugación
• Es menos eficaz que la aspirina, pero parece potenciar
el efectos antiagregantes de la aspirina
• Efectos adversos: cefalea y diarrea (16%)
• Dosis: 50-100 mg/8 h, v.o.
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Sulfinpirazona
• Mecanismo de acción
–Análogo
de
con efecto
A ál
d la
l fenilbutazona
f ilb t
f t antiinflamatorio
tii fl
t i muy débil
–Inhibición de COX de forma reversible
– Efecto uricosúrico
•Es menos eficaz que la aspirina  No se utiliza
Triflusal
• Mecanismo de acción
– Derivado del AAS con menor actividad analgésica y antiinflamatoria
– Inhibe de forma irreversible la COX a nivel plaquetario (no endotelio)
– Metabolito (HTB): inhibe la fosfodiesterasa (aumenta AMPc)
• Características farmacocinéticas:
– Biodisponibilidad 83-100%, alta unión a proteínas (99%)
– Metabolismo hepático, vida media: 30 min
– Metabolito activo: HTB (ácido 2-hidroxi-4-trifluorometil-benzoico), vida media de
40 h
• Efectos adversos: molestias gastrointestinales
• Dosis: 300-600 mg/día, v.o.
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Prostaciclina o epoprostenol
•Mecanismo de acción
–Activación de adenilatociclasa, ↑AMPc
–↓ calcio intracelular
–Antiagregante
potente. Ef
Efecto vasodilatador.
A i
dil d
–Desensibilación de receptores en uso prolongado
•Farmacocinética
–Vida media: 2-3 min; efecto desaparece en 30 min
–Se usa en perfusión intravenosa durante la diálisis renal.
•Efectos
Ef t secundarios
d i
–Rubor facial, cefalea, náuseas, sequedad de boca, dolor torácico, bradicardia,
hipotensión
•Análogos con vida media más larga:
–IV: iloprost, ciprosteno, taprosteno; Vía oral cicaprost y beraprost
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