METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS
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Bioq. Patricia Goicoechea Absorción de AG Transporte en plasma Lípidos no polares Triacilgliceroles Ésteres de colesterol Lípidos anfipáticos Proteínas Fosfolípidos Colesterol Ácidos grasos libres Lípidos miscibles en agua Triacilgliceroles Fosfolípidos Colesterol libre Ésteres de colesterilo Ácidos grasos libres ESTRUCTURA Fosfolípidos Triacilgliceroles Éster de Colesterol Colesterol libre Apolipoproteínas Clases de lipoproteínas plasmáticas Quilomicrones VLDL o preb lipoproteínas LDL o b lipoproteínas HDL o a lipoproteínas Composición Lipoproteína Fuente Diámetro (nm) Principales Componentes Apolipoproteínas Quilomicrones Intestino 90 a 100 Triacilglicerol A-I, A-II, A-IV, B-48, CI, C-II, C-III, E Quilomicrones remanentes Quilomicrones 45 a 50 Triacilglicerol Fosfolípidos Colesterol B-48, E VLDL Hígado (intestino) 30 a 90 Triacilglicerol B-100, C-I, C-II, C-III, E IDL VLDL 25 a 35 Triacilglicerol Colesterol B-100,E LDL VDL 20 a 25 Colesterol B-100 HDL Hígado Intestino VLDL Quilomicrones 20 a menos de 5 Fosfolípidos Colesterol A-I, A-II, A-IV, , C-I, CII, C-III, D, E Albúmina/ Ácidos grasos Tejido adiposo Ácidos grasos libres Funciones de Apolipoproteínas Componentes estructurales de las lipoproteínas Son cofactores o inhibidores de enzimas Actúan como ligando para la interacción con receptores de lipoproteínas en tejidos Estimulan eflujo de colesterol celular Formación de quilomicrones Vía Exógena del Metabolismo de Lipoproteínas Sist. Fagocítico mononuclear Grasa de la dieta LPL AGL Col AII AIV Quilomicrón CII E TG + AI Glicerol B48 AGL Adipocitos de músculo y pulmón AI AII AIV E B48 RE CE PTEC Remanente de quilomicrón CII HIGADO TG CII HDL L-CAT Quilomicrón - lipoproteínlipasa Vía Endógena del Metabolismo de Lipoproteínas Hígado Ácidos biliares TG, CT B-100, PL Lipasa hepática LPL B100 AGL Adipocitos músculo y pulmón VLDL E RE B100 Remanentes IDL CII E LDL B100 Hígado RB100 TG Apo CE PL Apo PTEC Proteína de transporte de ésteres de col. CL HDL AI L-CAT CE Tejidos periféricos Mecanismos independientes del receptor Productos formados Colesterol Síntesis de ácidos biliares o Excretado en bilis o Reexportado a sangre en VLDL Ácidos grasos Oxidados para obtener energía o Utilizados en síntesis de triacilgliceroles Aminoácidos Composición Lipoproteína Fuente Diámetro (nm) Principales Componentes Apolipoproteínas Quilomicrones Intestino 90 a 100 Triacilglicerol A-I, A-II, A-IV, B-48, CI, C-II, C-III, E Quilomicrones remanentes Quilomicrones 45 a 50 Triacilglicerol Fosfolípidos Colesterol B-48, E VLDL Hígado (intestino) 30 a 90 Triacilglicerol B-100, C-I, C-II, C-III, E IDL VLDL 25 a 35 Triacilglicerol Colesterol B-100,E LDL VDL 20 a 25 Colesterol B-100 HDL Hígado Intestino VLDL Quilomicrones 20 a menos de 5 Fosfolípidos Colesterol A-I, A-II, A-IV, , C-I, CII, C-III, D, E Albúmina/ Ácidos grasos Tejido adiposo Ácidos grasos libres Metabolismo de las HDL L-CAT Colesterol + Fosfatidilcolina (Lecitina) Éster de colesterol + lisofosfatidilcolina (Lisolecitina) Metabolismo de las HDL RECEPTORES Receptor de LDL Se encuentra en casi todas las células Reconoce como ligando a Apo B-100 presentes en VLDL, IDL y LDL La síntesis de receptores es regulable (down regulation) Colesterol intracelular se inhibe producción de receptores Receptor de LDL RECEPTORES Receptor de remanentes LRP Presente en hígado, cerebro, placenta Reconoce como ligando a Apo E La síntesis no es afectada por niveles intracelulares de colesterol. RECEPTORES Receptor recolector de residuos Fijan LDL modificadas químicamente Captación alteradas por macrófagos de proteínas RECEPTORES Receptor de HDL Presente en células adiposas, endotelio, tejidos esteroidogénicos, fibroblastos. Ligan La Apolipoproteínas A-I, A-II, A-IV interacción HDL-Rcptor inicia señales que promueven la transferencia de colesterol intracel. a la membrana y de ahí a HDL Endocitosis de LDL mediada por receptor Colesterol Colesterol Es esencial para la vida pero cuando se deposita se asocia con problemas cardiovasculares e infartos. En un individuo saludable hay un equilibrio entre síntesis, utilización y el transporte Síntesis de colesterol Síntesis de mevalonato a partir de acetato. Mevalonato se convierte en unidades isoprenoides activadas. Se condensan seis unidades isoprenoides activadas para formar escualeno (30 C). Escualeno forma una estructura cíclica (4 anillos) y produce lanosterol el cual se convierte en colesterol. METABOLISMO DEL COLESTEROL O || CH3 - C- SCoA Acetil- CoA + O || CH3 - C- SCoA Acetoacetil - CoA Acetil- CoA Sintasa 2 NADPH + 2 H+ O || C- SCoA | CH2 | C= O | CH3 + Acetoacetil - CoA O O || || CH3 - C- CH2- C- SCoA O || CH3 - C- SCoA Acetoacetil - CoA 2 NADP HMG-CoA Sintasa Acetil- CoA PRIMERA ETAPA COO| CH2 | HO- C- CH3+ CoASH | CH2 | C- SCoA || O 3- Hidroxi – 3 – MetilglutarilCoA (HMG- CoA) COO| CH2 2 NADPH + 2H+ | HMG-CoA HO- C- CH3+ CoASH | Reductasa CH2 | 2 NADP + CoASH C- SCoA || O 3- Hidroxi – 3 – Metilglutaril- CoA (HMG- CoA) COO| CH2 | HO- C- CH3 | CH2 | CH2-OH Mevalonato 2 ATP Quinasa COO| CH2 | HO- C- CH3+ CoASH+ 2NAPD+ | CH2 | CH2-OH Mevalonato CH3 O O | || || OOC – CH2- C- CH2- CH2 –O - P- O- P - 0 | | | OH O O 2 ADP 5 - Pirofosfatomevalonato H3C- C = CH2 | CH2 | CH2 | O | O=P-O| O | O=P- O| O- CH3 O O | || || OOC – CH2- C- CH2- CH2 –O - P- O- P - 0 | | | OH O O 5 - Pirofosfatomevalonato ADP + Pi ATP CO2 Isopentenil pirofostato Dimetilalil Transferasa H3C- C - CH3 || CH | CH2 | O | O=P-O| O | O=P- O| O- 3,3 – Dimetilalil- pirofosfato PPi Geranil pirofosfato Geranil pirofosfato Isoprentenil pirofosfato Geranil Transferasa PPi Farnesil Pirofosfato NADPH + H Farnesil Pirofosfato Geranil Transferasa NADP 2 PPi Escualeno Escualeno O2 Escualeno monooxigenasa NADPH + H+ NADP Epóxido de escualeno 2, 3 Oxidoescualeno Lanosterol Ciclasa H+ Lanosterol Lanosterol NADPH + H+ NADP+ H CO2 Demosterol (delta 5,24) NADPH + H+ NADP+ H Colesterol 1-Conversión de acetato en mevalonato 2-Conversión de mevalonato en escualeno 2-Conversión de mevalonato en escualeno 3-Conversión de escualeno en colesterol Destino de colesterol LDL son captadas por Rcp de LDL e internadas por endocitosis. LDL son degradadas en lisosomas y los productos liberados al citosol. La proteína se convierte en aminoácidos. Ésteres de colesterol se hidrolizan para dar colesterol. Colesterol es usado por la membrana. Colesterol no utilizado se convierte en ésteres. Regulación del colesterol Colesterol libre controla: La actividad de HMG-CoA reductasa: inhibe síntesis y actividad (feedback). Velocidad de la síntesis de los receptores de LDL: inhibe Velocidad de la esterificación mediante ACAT: aumenta la producción de ésteres de colesterol. Colesterol presente en HÍGADO Aporte dietario incorporado por los remanentes de Qm Remanentes de VLDL provenientes de tejidos extrahepáticos Sintesis en el propio hígado a partir de acetil coA, derivado de Carbohidratos Catabolismo y excreción En hígado, transformado a ácidos biliares (se producen 300 a 500 mg por día) Parte retorna por intestino (ciclo enterohepático) El colesterol y los ácidos biliares no absorbidos sufren en intestino la acción de bacterias de la flora normal Por reducción de la doble ligadura el colesterol se transforma en coprostanol y colestanol. Catabolismo y excreción REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE A. G.
