Novas Perspectivas para Progesterona na Terapia de Reposição
Anuncio
PROGESTERONA Atualização e Novas Perspectivas Reunião de Protocolo apresentada em 09/11/2007 R3 Endocrinologia Camila Luhm Silva Perez Orientador Dr. Jaime Kulak Júnior INTRODUÇÃO 1. Função biológica 2. Biossíntese 3. Mecanismo de ação 4. Classificação 5. Uso Clínico 6. Neuroproteção e Neuroregeneração 7. Efeito nos tecidos periféricos FUNÇÃO BIOLÓGICA FUNÇÃO REPRODUTIVA = efeitos bem conhecidos no sistema reprodutor feminino Alterações secretoras do endométrio (preparo para implante do embrião) Inibe contrações uterinas Efeito proliferativo na glândula mamária (preparo para lactação) Sitruk-Ware R. Drugs Aging, 2004 FUNÇÃO NÃO-REPRODUTIVA = possíveis efeitos no SNC, ainda em estudo: Regeneração celular Efeitos ansiolíticos e analgésicos Melhora da memória e humor Suscetibilidade a convulsões e dependência de álcool Schumacher M et al. Pharmacol Ther, 2007 BIOSSÍNTESE Colesterol ↓ enzima de clivagem da cadeia lateral P450 Pregnenolona 3β-hidroxiesteróide desidrogenase 17α-hidroxilase PROGESTERONA Corticosterona 17OH-Pregnenolona 17OH-Progesterona ↓ ↓ Aldosterona Cortisol DHEA ↓ Androstenediona Estrona Estriol Testosterona Estradiol No sexo feminino, a síntese de progesterona ocorre principalmente nos ovários. No sexo masculino, na glândula adrenal e testículos. Ambos os sexos têm a capacidade de produzir progesterona no sistema nervoso, pelas células produtores de mielina (oligodendrócitos e células de Schwann). Os níveis séricos de progesterona em homens equivalem aos níveis em mulheres na fase folicular. Singh M. Ann NY Acad Sci, 2005 Schumacher et al. Pharmacol Ther, 2007 MECANISMO DE AÇÃO Receptor nuclear Receptor de membrana Modulação do GABA Efeito genômico | Efeito não-genômico Receptor da progesterona (PR): Age através de elementos específicos z responsivos a progesterona (PREs) nas regiões de genes alvo, regulando transcrição 2 isoformas: PR-A e PR-B z | Receptor de membrana (mPR): z Nova classe de receptores, semelhantes aos acoplados a proteína G z Ativação de vias de sinalização como cAMP/ PKA e MAPK z Efeito rápido z Importante mecanismo de neuroproteção e anti-apoptose | Alopregnanolona Receptor GABA-A Aloprenanolona: z Metabólito ativo da progesterona z Regulação de excitabilidade neuronal, ao se ligar ao receptor Gaba-A Efeito inibitório Singh M. Ann NY Acad Sci, 2005 Excitabilidade celular Schumacher et al. Pharmacol Ther, 2007 ØToxicidade celular CLASSIFICAÇÃO Progesterona: Hormônio natural Progestágeno: Esteróide sintético ou natural com atividade “progestacional” Progestina: Progestágenos sintéticos Progestinas Testosterona Derivados 19-nor testosterona Progesterona Derivados 17α-OH progesterona Espironolactona Derivados 19-nor progesterona Drosperinona Derivados 17-OH progesterona e 19-nortestosterona: Propriedades androgênicas e glicocorticóide em graus variados Derivados 19-norprogesterona: Agonistas mais seletivos do PR Não tem atividade androgênica, estrogênica ou glicocorticóide Schumacher et al. Endocrine Reviews, 2007 PROGESTINAS SINTÉTICAS NOR-TESTOSTERONA Noretisterona 17α- PROGESTERONA Medroxi-progesterona Ciproterona Megestrol Levonorgestrel Norgestrel 2ª geração Desogestrel Etonogestrel Gestodeno Norgestimato 3ª geração Dienogest NOR-PROGESTERONA 4ª geração OUTROS 1ª geração Demegestona Promegestona Diidrogeste-rona Trimegestona Nestorona Nomegestrol Drosperinona Sitruk-Ware R. Hum Reprod Update, 2006 Schumacher et al. Endocrine Reviews, 2007 USO CLÍNICO | Anticoncepção | Terapia de Reposição Hormonal | Amenorréia/oligomenorréia | Dismenorréia | Endometriose | Sd. Pré-menstrual | Aborto habitual/infertilidade (insuficiência lútea) Sitruk-Ware R. Drugs Aging, 2004 Anticoncepcional hormonal oral EE + Gestodeno EE + Desogestrel EE + Levonorgestrel EE + Drosperinona EE 20 + g 75 mcg DIMINUT FEMIANE GINESSE HARMONET MICROPIL R21 TÂMISA 20 EE 20 + D 150mcg FEMINA MERCILON MINIAN PRIMERA EE 20 + L 150 mcg LEVEL EE 20 mcg + D 3mg YAZ EE 30 + g 75 mcg CICLO 21 GESTINOL 28 GYNERA MINULET TÂMISA 30 EE 30 + D 150mcg MICRODIOL EE 30 + L 150 mcg CICLON GESTRELAN NOCICLIN MICROVLAR NORDETTE EE 30 mcg + D 3mg YASMIN EE 15 + G 60 mcg MINESSE MIRELLE EE 50 + L 250 mcg EVANOR NEOVLAR www.anticoncepcao.org.br Anticoncepcional hormonal - formas de administração não oral Minipílula IM mensal IM trimestral Noretisterona 0,35 MPA 25 mg + mg cipionato de MICRONOR estradiol 5mg NORESTIN CYCLOFEMINA Implante MPA 150mg Etonogestel 68 mg DEPO-PROVERA IMPLANON TRICILON Anel Vaginal Enantato de LNG 0,03 mg noretisterona 50 NORTREL mg + valerato de MINIPIL estradiol 5 mg MESIGYNA Dihidroxiprogester Transdérmico EE 2,7 mg + EE 0,60mg + Etonogestrel Norelgestromina 11,7mg 6mg NUVARING EVRA Pílula vaginal Endoceptivo ona 150 mg + Linestrenol 0,5mg EXLUTON enantato de estradiol 10 mg EE 0,05mg + LNG PERLUTAN 0,25 mg CICLOVULAR LOVELLE LNG 52mg MIRENA UNOCICLO www.anticoncepcao.org.br Anticoncepção de emergência | Anticoncepcionais orais apenas de progestogênio Levonorgestrel 0,75 mg POSTINOR-2, NORLEVO, POZATO , PILEM | Método de Yuzpe: Anticoncepcionais orais combinados Levonorgestrel 0,25 mg + EE 0,05 mg EVANOR, NEOVLAR Levonorgestrel 0,15 mg + EE 0,03 mg MICROVLAR, NORDETTE DIMINUI CHANCE DE GESTAÇÃO EM UMA RELAÇÃO SEXUAL DESPROTEGIDA DE 8% PARA 2% (se 1ª dose tomada até 24hs) TRH - Via Oral Medroxiprogesterona * SEQUENCIAL Noretisterona Ciproterona Levonorgestrel VE 2mg + 10 mg MPA 17β E 2mg + N 1mg VE 2mg + C 1mg VE 2mg + L 0,25mg DILENA* CLIANE CLIMENE* CICLOPRIMOGYNA* SUPREMA ELAMAX* POSTOVAL* KLIOGEST TRISEQUENS* MPA 2,5/5/10mg E 1mg + N 0,5mg FARLUTAL NATIFA PRO PROVERA ACTIVELLE SUPRELLE N 0,35mg PRIMOLUT MICRONOR Progesterona Micronizada Nomegestrol Norgestimato Diidrogesterona PM 100 -200mg N 5mg E 1mg + N 90mcg D 10mg UTROGESTAN LUTENIL PREFEST* DUPHASTON EVOCANIL E 1 mg + D 10mg Drosperinona Trimegestona FEMOSTON * E 1 mg + D 5mg FEMOSTON CONTI E 1 mg + D 2mg E 1MG + 0,125 mg ANGELIC TOTELLE E 1mg + 0,250 mg TOTELLE CICLO* TRH Transdérmico Noretisterona 17β E 50mcg + N 17β E 50mcg + N 17β E 50mcg + N 125mcg 140mcg 170mcg ESTRAGEST TTS ESTALIS SYSTEM CONTI SYSTEM SEQUI * 17β E 50mcg + L Levonorgestrel 20mcg LINDISC DUO* PROGESTERONA - Neuroproteção e Neuroregeneração | Neuro-esteróides: Esteróides sintetizados no sistema nervoso central e periférico. | Esteróide neuro-ativo: Esteróide com efeito no tecido neural | Mecanismo de ação no SNC: z Efeitos genômicos, através do receptor nuclear z Efeitos nâo-genômicos, através do receptor de membrana e do metabólito ativo alopregnenolona | | Progesterona: AÇÃO MIELINIZANTE z Produzida nas células de Schwann (SNP) e oligodendrócitos (SNC) z Regulação da síntese de proteínas mielinizantes – via receptor nuclear Alopregnanolona: z NEUROPROTEÇÃO Modulação positiva do receptor GABA-A, diminuindo excitabilidade neuronal Schumacher M et al. Pharmacol Ther, 2007 Wojtal K et al. Pharmacol Rep, 2006 NEUROPROTEÇÃO - ESTUDOS Injúria Cerebral Traumática: Estudos em ratos, modelo para trauma cerebral (contusão calibrada do córtex pré-frontal) | Fêmeas têm melhor recuperação que machos após trauma. Stein DG. Trends Neurosci, 2001 | Machos, fêmeas em fase folicular (↑ estrogênio) e pseudo-grávidas (↑ progesterona) | Fêmeas pseudo-grávidas desenvolveram mínimo edema cerebral pós-trauma Roof RL et al. Brain Res, 1993 | Tratamento com progesterona em fêmeas e machos: z Menos edema cerebral Roof RL, Stein DG. Restor Neurol Neurosci, 1992 z Menor volume de lesão e perda neuronal z Resposta similar independente do sexo Shear DA et al. Exp Neurol, 2002 | Melhora na recuperação e performance funcional Roof RL et al. Exp Neurol, 1994 | Tratamento com progesterona: z Janela terapêutica de 24hs – quanto mais precoce maior o efeito Roof RL et al. Exp Neurol, 1994 z Dose efetiva – 8 a 16 mg/kg Goss CW et al. Pharmacol Biochem Behav, 2003 Acidente Vascular Cerebral (AVC): | Modelos animais com oclusão de artéria cerebral média | Tratamento com progesterona, 2 horas após reperfusão: z Menor volume da área de infarto cortical, melhor recuperação Jiang N et al. Brain Res, 1996 Chen J et al. J Neurol Sci, 1999 Alkayed NJ et al. Stroke, 2000 Outros modelos animais: | Doença de Parkinson: Preservação de neurônios dopaminérgicos Callier S et al. Synapse, 2001 | Doenças desmielinizantes z Aumento da mielinização por células de Schwann (SNP) e oligodendrócitos (SNC) Schumacher M et al. Growth Horm IGF Res, 2004 z Melhora clínica – tremores, fraqueza muscular e dificuldade de deambulação Gonzalez Deniselle et al. Neurobiol Dis, 2002 | Trauma medular z Redução do tamanho da lesão e perda neuronal secundária Thomas AJ et al. Spine, 1999 | Neuropatia diabética z Melhora da velocidade de condução nervosa z Normalização da inervação da pele z Aumento de RNAm de proteínas mielinizantes Leonelli et al. Neuroscience, 200 ProTECT – Progesterone for Traumatic Brain Injury Experimental Clinical Treatment | Estudo duplo-cego, randomizado, em 100 pacientes com TCE moderado a severo | Feita infusão intravenosa de Progesterona ou placebo por 3 dias | Mostrou-se seguro o uso da progesterona em politrauma | Grupo tratado com progesterona teve mortalidade 50% menor em 30 dias e melhora funcional em 30 dias (no grupo com trauma moderado) Wright DW et al. Ann Emerg Med, 2007 NEUROPROTEÇÃO - MECANISMO 1. Redução do edema cerebral: z Edema cerebral é responsável por grande morbidade e mortalidade no paciente com injúria cerebral. z Reação inflamatória iniciadas pela injúria cerebral, trauma, AVC, tumor ou outros insultos, desencadeiam lesão do parênquima cerebral, levando a edema citotóxico e morte celular. z Ruptura da barreira hemato-encefálica produz edema vasogênico, com entrada de água no parênquima cerebral, causando ruptura celular, liberação adicional de agentes tóxicos e levando a um segundo ciclo de morte celular Ações da progesterona: a. Estabiliza barreira hemato-encefálica prevenindo o exagero de fluxo de íons e água e substâncias inflamatórias b. Modula aquaporinas, reduzindo entrada de água no parênquima c. Reduz a segunda fase do edema (citotóxico) causado pelo acúmulo de água nos neurônios e astrócitos 2. Up-regulation de GABA | O metabólito ativo da progesterona, alopreganolona, interage com receptor GABA-A | Efeito de potencialização do GABA (efeito inibitório), regulando excitabilidade celular e excitoxicidade (toxicidade celular causada pelo aumento da excitabilidade neuronal) 3. Efeito anti-oxidante | Aumenta atividade de enzimas anti-oxidantes (superóxido dismutase), reduzindp peroxidação lipídica e stress oxidativo e a conseqüente formação de radicais livres 4. Redução de citocinas inflamatórias | Inibe liberação de citocinas: IL-1, IL-6, TNF | Age no inicio da cascata, modulando elementos gene-responsivos | Inibição de ativação e migração de células imunes 5. Efeitos anti-apoptose | ↑ expressão de proteínas anti-apoptose: família Bcl-2 | ↓ expressão de genes pró-apoptose (bax e bad) e enzima caspase-3 | ↓ fator nuclear kappa B – fator de transcrição implicado na iniciação da inflamação neuronal e apoptose apos TCE Singh M. Ann NY Acad Sci, 2005 Stein G et al. Ann Emerg Med, 2007 Schumacher et al. Pharmacol Ther, 2007 NEUROREGENERAÇÃO – Formação de mielina - ESTUDOS | Progesterona promove formação de mielina durante desenvolvimento ou regeneração dos axônios no adulto | Efeito mediado pelo receptor nuclear Estudos em ratos: | Papel da progesterona na regeneração de nervo ciático após crio-lesão Koenig HL et al. Science, 1995 | Progesterona acelera formação de mielina: z Em culturas de células de Schwann e oligodendrócitos Chan et al. Proc Natl Acad Sci USA, 1998 Ghoumari AM et al. Neuroscience, 2005 | Progesterona promove remielinização de pedúnculo cereberal após lesão tóxica Ibanez C et al. Neuropathol Appl Neurobiol, 2004 | Normaliza expressão da proteína básica da mielina (MBP) após secção de medula espinhal Labombarda F et al. J Neurotrauma, 2006 PROGESTERONA - Efeitos no tecidos periféricos Câncer de mama Progesterona natural NÃO RISCO Ñ Progesterona micronizada não aumentou incidência de câncer (estudos europeus) Ñ Níveis circulantes do hormônio natural poderia atenuar a proliferação de células mamárias Progestina sintética RISCO Interage com receptor glicocorticóide e perda da sinalização protetora do receptor androgênico Sistema vascular Progesterona natural RISCO ?? • Parece não haver risco • Não foi mostrado benefício claro Progestina sintética RISCO • Lesão endotelial • Acúmulo de macrófagos • Ativação plaquetária Schumacher et al. Pharmacol Ther, 2007 Ossos Progesterona natural NÃO RISCO • Receptor PR está presente em osteoblastos e osteoclastos e sua ativação leva a proliferação de osteoblastos com aumento de osteocalcina e fatores de crescimento Progestina sintética RISCO ? Varia com tipo de progestina • Sem evidência de benefício clínico • Medroxi-progesterona apresenta efeito negativo relacionado a atividade glicocorticóide Liang M et al. Endocr Res, 2003 Schumacher et al. Endocrine Reviews, 2007
