Neurolépticos

cfc
centro de farmacología clínica
Departamento de Farmacología y Terapéutica
Facultad de Medicina
U.A.M.
Tratamiento farmacológico de la
Esquizofrenia.
ANTIPSICOTICOS
Sinapsis
? Zonas de Contacto Especializadas en
el intercambio de información.
? Transformación de señal eléctrica
Presináptica en señal química
Postsináptica.
Neurotransmisor
? Sintetizado por las Neuronas. Presente
en el terminal Presináptico.
? Liberado del terminal Presináptico
como consecuencia de un proceso
eléctrico.
? Capaz de unirse a un receptor
específico Postsináptico.
? Asociado con un mecanismo de
inactivación específico en la sinápsis.
Transmisión Sináptica
? Potencial de acción en el terminal
Presináptico.
? Apertura de canales de Calcio VoltajeDependientes.
? Adhesión de vesículas a la membrana
Presináptica.
? Liberación de Mediadores Químicos.
? Difusión del Neurotransmisor.
? Unión Neurotransmisor-Receptor.
? Excitación-Inhibición-Modulación.
Tipos de Neurotransmisores
? Clásicos.
? Moléculas Pequeñas
? Aminas, Aminoácidos.
? AcH, DA, NE, 5HT,
Histamina.
GABA,
? Péptidos Neuroactivos
? Papel NEUROMODULADOR
? Más de 40 sustancias.
Glutamato,
Tipos de Receptores
? Ligandos-Canales Iónicos.
? Transmisores sinápticos Rápidos.
? Receptores acoplados a Proteína G
? Transmisores sinápticos lentos.
? Segundos mensajeros.
? Efectos más diversificados.
? Autoceptores.
SISTEMAS MODULADORES DIFUSOS
? Distribuyen Información hacia áreas
corticales y subcorticales.
? Esenciales para:
? Regulación Funciones Motoras.
? Memoria.
? Conducta, Motivaciones.
? Control Metabólico.
? Efecto de los Neurotransmisores.
? Relevancia en las alteraciones Psiquiátricas,
en el efecto Terapéutico y en la toxicidad de
los Psicofármacos.
DIANAS del efecto de los Fármacos
? RECEPTORES.
?Agonistas:Selectividad, Afinidad, Actividad Intrínseca.
?Antagonistas: Selectividad, Afinidad.
?Agonistas Parciales: Actividad Intrínseca Debil.
? CANALES IONICOS.
? ENZIMAS.
? PROTEINAS DE TRANSPORTE.
SISTEMAS DOPAMINERGICOS
? Mesocortical-Mesolímbico:
? Razonamiento, juicio, conciencia social,
motivación.
? Sistema de “Recompensa”.
? Emociones.
? Nigroestriado:
? Sistema motor Extrapiramidal.
? Tuberoinfundibular:
? Funciones Endocrinas.
SISTEMAS SEROTONINERGICOS
? Cortex Cerebral, Sistema Límbico,
Ganglios Basales, Médula espinal:
? Funciones:
? Regulación ciclo Sueño-Vigilia.
? Regulación comportamiento emocional.
? Regulación “actitud”.
? Regulación de la Ingesta de Alimentos.
EFECTO DE LOS FARMACOS SOBRE
LOS SISTEMAS SEROTONINERGICOS
? Bloqueo 5HT1a:
? Efecto Antidepresivo.
? Efecto Ansiolítico.
? Control de la Agresividad.
? Bloqueo 5HT2:
? Efecto Antipsicótico.
? Fármacos que bloquean la síntesis o
liberación de 5HT potencian conductas
agresivas.
SISTEMAS NORADRENERGICOS
? SNC:
? Aprendizaje y Memoria.
? “Recompensa”/Sistemas de Refuerzo.
? Sueño-Vigilia.
? SNA:
? Lucha/Huida.
? Bloqueo receptores α:
? Discinesias.
? Hipotensión Ortostática.
? Bloqueo receptores β:
? Efecto Atihipertensivo.
? Disminución Reactividad.
SISTEMAS COLINERGICOS
? SNC:
? Aprendizaje y Memoria.
? Vigilia-Atención.
? SNA:
? Regulación Parasimpático.
? Transmisión Neuromuscular
? Efectos Anticolinérgicos:
? Sequedad de Boca, Enlentecimiento motilidad
intestinal, Retención Urinaria, Sequedad Vaginal,
Visión Borrosa, Ojo Seco, Congestión Nasal,
Confusión, Amnesia.
? Intoxicación aguda: Emergencia Cardiaca.
HISTAMINA
? SNC:
? Cortex, Sistema Límbico, Hipotálamo.
? Funciones Autonómicas y
neuroendocrinas.
? Alerta.
? ANTIHISTAMINICOS:
? Bloqueo de efectos Postsinápticos.
? Sedación.
? Aumento Peso.
? Hipotensión.
Esquizofrenia
? Afecta al 1% de la Población.
? Carácter crónico, evolución a deterioro
intelectual.
? Síntomas Positivos:
? Mecanismo Teórico: Exceso de Dopamina en el
sistema mesolímbico y mesocortical (Carlsson 2000).
? Ideación Delirante, Alucinaciones, Trastornos del
pensamiento, Conductas Anormales.
? Síntomas Negativos:
?
?
?
?
Resultado de otras alteraciones Cerebrales.
Atrofia Cerebral.
Alteraciones Lóbulo Frontal y Temporal.
Aislamiento social, Depresión, Ausencia de Respuesta
Emocional.
Antipsicóticos
? 1950 Clorpromacina (Laborit 1947).
? Grupo Heterogeneo.
? Fenotiacinas: Clorpromacina, Tioridacina.
? Efecto Calmante diferente de la “sedación”.
? Tioxantenos: Clopentixol.
? Butirofenonas: Haloperidol.
? Benzamidas: Sulpiride.
? Indoles: Molindona.
Neurolépticos/Antipsicóticos
? La Mayoría tratan los Síntomas
Positivos:
? Antagonistas Dopaminérgicos.
? Disminución de Agresividad, Agitación.
? Disminución de “Tics” motores.
Farmacología de los Neurolépticos
Típicos
? Mecanismo de Acción:
? Bloqueo de Receptores D2 (Se necesita
bloquear a más del 80%).
? Similitud en Eficacia.
? Efecto Clínico en 30-60 min.
? Efecto Antipsicótico: 7-10 días.
? Efecto Terapéutico pleno: 4-6 semanas.
? Eliminación lenta.
? Amplio rango de Potencia.
? Eficacia: 30% de Pacientes
Responden al Tratamiento.
NO
Efectos Adversos de los Neurolépticos
Típicos
? Extrapiramidales: 50-75%.
? Diskinesia Tardía: 32-68%.
? SNM:0.01-1%
? Sedación.
? Alteraciones Cardiacas: Arritmias.
? Hepáticos:
? GOT/GPT.
? Ictericia, Colestasis: 1-2%
? Hematológicos:
? Leucositosis/Leucopenia.
? Endocrinos:
? Amenorrea-Galactorrea.
? Ginecomastia.
? Impotencia, Disminución Libido.
? Aumento Peso.
Efectos Adversos Extrapiramidales
? Distonía:
? Aumento Tono Muscular.
? Desarrollo en Días.
? Parkinsonismo:
? Rigidez, Acinesia, Temblor.
? Aparición en los 30 primeros días.
? Acatisia
? Ansiedad, Incapacidad de Relajación.
Tratamiento de los Efectos Adversos
Extrapiramidales
? Mecanismo:
? El Bloqueo de los receptores D2, aumenta la
actividad Colinérgica.
? Anticolinérgicos:
? Reestablecen el balance Dopamina-ACh.
? Mesilato de Benztropina.
? Betabloqueantes.
? Clonidina.
Síndrome Neuroléptico Maligno
? Rigidez muscular, distonía akinesia,
mutismo Agitación
? Hipertermia, sudoración, hipertensión
? Actitud
? Interrupción Inmediata del Tratamiento.
? Mantenimiento funciones vitales.
? Enfriamiento.
Diskinesia Tardía
? Periodo de “latencia” prolongado.
? Hasta 6 meses o más.
? Movimientos Anormales,
Involuntarios, Incoordinados.
? Periorales
? 20% pacientes Instucionalizados.
? Reducción de Dosis.
? Cambio de fármaco.
DIFERENCIAS ESTRUCTURALES
Mecanismo de Acción
? Tipicos
? Inhibidores
Inespecíficos de
Receptores D2.
? Efectos
Extrapiramidales.
? Sin efecto apreciable
sobre sistemas 5HT.
? Efecto sobre Síntomas
Positivos.
? Efectos Endocrinos
marcados
? Atípicos
? Inhibidores Específicos
de Receptores D2
límbicos.
? Menos Efectos
Extrapiramidales.
? Bloqueantes de
Receptores 5HT2A.
? Efecto sobre síntomas
Positivos y negativos.
? Menos efectos
Endocrinos.
Antipsicóticos Atípicos
? Mecanismo de Acción:
? Antagonistas de Serotonina y Dopamina.
? Fármacos:
? Clozapina.
? Risperidona.
? Olanzapina.
? Seguridad:
? Efectos Adversos Neurológicos menos graves y
menos frecuentes.
? Agranulocitosis (Clozapina).
NEUROLEPTICOS ATIPICOS
Consideraciones Clínicas
? Vía de Administración:
? Oral.
? IM, Acción Corta.
? IM, Depot.
? Tratamiento Inicial:
? Reducir Sint. Psicóticos + Sedación.
? Neurioleptización rápida.
? Monitorización
? Semanal con Clozapina.
Efectos y Efectos Adversos
? Antagonismo Dopaminérgico:
? Disminución Sínt. psicóticos.
? Mejora Funciones Cognitivas (¿?).
? Mejora Sínt. Extrapiramidales.
? Sïnt Endocrinos.
? Antagonismo Serotoninérgico.
? Anticolinérgico.
? Antiadrenérgico.
? Antihistaminérgico.
Antipsicóticos Atípicos
Efectividad (1)
BMJ. 2000; 321: 1371-1376.
? Revisión Sistemática de 52 EE. CC.
? 12.649 Pacientes.
? Fármacos:
?
?
?
?
?
?
Amisulpiride.
Clozapina.
Olanzapina.
Quetiapina.
Risperidona.
Sertrindol.
? Medidas de Efecto:
? Escalas Globales de Síntomas.
? Tasa de Abandonos.
? Efectos Adversos Extrapiramidales.
Antipsicóticos Atípicos
Efectividad (2)
BMJ. 2000; 321: 1371-1376.
? Conclusiones
? Mejor tolerados y ligeramente más eficaces que los
Antipsicóticos Típicos.
? Poseen un riesgo menor de desarrollo de efectos
Extrapiramidales.
? No presentan diferencias relevantes en eficacia
entre ellos.
? Comparándoles con dosis altas de Antipsicóticos
Típicos, su eficacia es similar.Persiste la ventaja
solo en Efectos Adversos Extrapiramidales .
Antipsicóticos Atípicos
Efectividad (3)
BMJ. 2000; 321: 1371-1376.
? Conclusiones
? Más eficaces y seguros en pacientes que No
responden a Antipsicóticos Típicos .
? Alternativa si existen efectos Extrapiramidales.
? Aparición de otros efectos adversos
? Aumento de Peso.
? Alt. Hematológicas (Clozapina).
? Costes más elevados.
? Sesgo de Publicación.
? Resultados de revisionesglobales menos
favorables que los resultados de EE.CC. Aislados.
Antipsicóticos Atípicos
Efectividad (4)
BMJ. 2000; 321: 1371-1376.
? Conclusiones
? Diseño de los EE.CC:
? Duración Corta-Media: 6 semanas.
? Criterios de Inclusión-Exclusión de pacientes:
? Mejoría Síntomas Extrapiramidales.
? Datos Escasos sobre mejora de la calidad de
vida.
? Datos insuficientes sobre recurrencia de la
enfermedad.
Antipsicóticos Atípicos
Efectividad (5)
BMJ. 2000; 321: 1371-1376.
@Los Antipsicóticos son esenciales en el
tratamiento de la Esquizofrenia.
@Los Antipsicóticos Atípicos presentan ventajas
de tolerabilidad extrapiramidal.
@Su eficacia es similar a la de los Antipsicóticos
Típicos.
@ Los Antipsicóticos Típicos deberían
permanecer como fármacos de Primera Elección,
salvo si existen problemas de tolerancia.