AMISULPRIDA SOLIAN

AMISULPRIDA
SOLIAN (Sanofi Synthelabo)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (N) SISTEMA NERVIOSO.
- Grupo específico: N05AL. ANTIPSICÓTICOS. Benzamidas.
INDICACIÓN AUTORIZADA
Tratamiento de la esquizofrenia.
ANTECEDENTES
Los antipsicóticos constituyen un grupo de medicamentos de naturaleza química muy
heterogénea pero con mecanismo de acción común. Durante años se ha pensado que el
bloqueo de receptores dopaminérgicos D2 era el mecanismo común y único que explicaba
no sólo la acción antipsicótica, sino también los efectos secundarios de tipo extrapiramidal.
Sin embargo, hay una serie de hechos que no encajan en la hipótesis exclusivamente
dopaminérgica de la etiología y el tratamiento de la esquizofrenia. Los principales son:
♦ Un porcentaje relativamente alto de los pacientes (un 20%) son refractarios al
tratamiento con bloqueantes dopaminérgicos.
♦ Los llamados síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, desorden del
pensamiento) responden al tratamiento antipsicótico mucho mejor que los síntomas
negativos (aislamiento social, inhibición afectiva, descuido personal).
♦ No hay correlación entre potencia antipsicótica y capacidad de producir efectos
extrapiramidales.
Ha sido esta última circunstancia, y concretamente la experiencia con la clozapina, la que
llevó a considerar que la teoría dopaminérgica refleja un mecanismo común, pero no único,
de los desórdenes esquizofrénicos, y que hay al menos un segundo componente, sobre el
que puede influirse por bloqueo de receptores de serotonina.
A su vez, esto ha conducido a la clasificación de los antipsicóticos en típicos y atípicos. La
denominación no es afortunada, y a la imprecisión conceptual se añade además la
imprecisión de los criterios de clasificación. Sin embargo, es la que habitualmente se
maneja.
En su forma más simple, es atípico el medicamento que tiene acción antipsicótica sin
producir reacciones extrapiramidales. Pero aceptar esta definición tan simple puede
llevarnos a clasificar como atípicos la tioridazina, las ortopramidas o la pimozida, y lo único
que se conseguiría es dividir el muy heterogéneo grupo actual en dos subgrupos no menos
heterogéneos.
Por ello, parece más razonable clasificar como atípicos los antipsicóticos que se
caracterizan por bloquear simultáneamente los receptores dopaminérgicos D2 y los
receptores serotonérgicos 5-HT2, y de los que cabe esperar:
♦ Efectos extrapiramidales mínimos o nulos.
♦ Acción sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia (además de sobre los positivos).
♦ Un grado significativo de eficacia en cuadros refractarios a los antipsicóticos típicos.
La eficacia terapéutica de todos los antipsicóticos tradicionales es prácticamente la misma.
Cada paciente responde mejor a unos medicamentos que a otros, pero la variabilidad
individual no se traduce en diferencias en los porcentajes globales de respuesta a cada
fármaco.
En cambio hay diferencias importantes en el perfil de reacciones adversas. Bajo el punto de
vista clínico, los dos efectos más importantes son las reacciones extrapiramidales y la
sedación. Algo menos importantes son los efectos anticolinérgicos y la hipotensión
ortostática.
Los efectos secundarios extrapiramidales constituyen, junto con la falta de respuesta, los
principales factores limitantes de los tratamientos antipsicóticos. La tabla 1 recoge los más
importantes.
TABLA 1. PRINCIPALES REACCIONES EXTRAPIRAMIDALES POR ANTIPSICÓTICOS
Cuadro
iatrogenico
Caracteristicas
Incidencia
Parkinsonismo Rigidez,
Alta
1
bradiquinesias,
temblor,
andar
característico.
Distonía aguda Espasmos
Baja
musculares
en
Se da
lengua, cara, cuello especialment
y espalda.
e en niños y
adolescentes
Acatisia
Agitación
motora,
Alta
sin
sintomatología
psíquica.
Discinesia
Movimientos faciales
Alta
tardía
de
mascado
y
Se da
chupado,
especialment
movimientos
e en
coreiformes
en
ancianos
extremidad
distal,
distonía del tronco.
Temblor
Movimiento rápido
Baja
perioral
de los labios hacia
“síndrome del delante y atrás
conejo”
Aparicion
tras inicio
Aliviado por
anticolinergicos
Sí
Otros
tratamientos
Gradual
5 a 30 días
Desaparicion al
suspender
farmaco
Sí
lentamente
Rápida
1 a 5 días
Sí
rápidamente
Sí
Diazepam I.V.
Gradual
5 días a
3 meses
Lenta
varios
meses o
años
Sí
en varios días
Sí
BENZODIAZEPINAS,
Generalmente no
Puede incluso
agravarse
No
Sí
Sí
Lenta
varios
meses o
años
Propranolol
Sin tratamiento
conocido. Mejoría
sintomática con
vitamina E.
Muy importante
la prevención.
Los antipsicóticos con alto poder sedante son útiles sobre todo en enfermos agitados o
violentos, y deben ser evitados en los casos donde interese el mantenimiento de la actividad
diaria normal. En cualquier caso es la acción específicamente antipsicótica, y no una
reacción sedante, la que garantiza el control a largo plazo de los enfermos. Por tanto, la
sedación sólo tiene un verdadero interés en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos
(que son, por otra parte, los que responden mejor a la terapia antipsicótica: los enfermos
crónicos retraídos son más difíciles de tratar).
La Tabla 2 es una lista de los principales antipsicóticos típicos, con una estimación de la
incidencia de los cuatro efectos secundarios. Pueden encontrarse tablas semejantes en la
mayoría de las obras de referencia, pero tienen bastantes discrepancias en las estimaciones
de la importancia de cada efecto. Hemos tratado de recoger la opinión mayoritaria para cada
fármaco.
TABLA 2. EFECTOS ADVERSOS DE ANTIPSICÓTICOS
MEDICAMENTO
FENOTIAZINAS
Clorpromazina
Flufenazina
Levomepromazina
Perfenazina
Pipotiazina
Tioproperazina
Tioridazina
Trifluoperazina
1
SEDACION
+++
+
+++
++
+
+
++
+
EFECTOS
EXTRAPIRAMIDALES
+
+++
+
++
+
+++
+
+++
EFECTOS
ANTICOLINERGICOS
+++
+
+++
++
+++
+
+++
+
HIPOTENSION
ORTOSTATICA
+++
+
+++
+
+++
+
+++
+
Los antiparkinsonianos tipo anticolinérgico alivian la mayoría de los cuadros, pero pueden agravar la discinesia
tardía. No se recomienda su uso rutinario como preventivos de reacciones extrapiramidales
Trifluoperazina
BUTIROFENONAS
Haloperidol
TIOXANTENOS
Zuclopentixol
ORTOPRAMIDAS
Sulpirida
Tiaprida
OTROS
Loxapina
Pimozida
+
+++
+
+
+
+++
+
+
+++
+++
+
+
+
+
++
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
En la tabla se ha seguido la clasificación tradicional de antipsicóticos según su estructura
química, recogiendo en el epígrafe OTROS los no incluidos en los grupos principales. Esta
división química tradicional no tiene repercusión en la práctica clínica.
Otra clasificación utilizada a veces es la que distingue entre antipsicóticos de baja potencia
(dosis del orden de 50 mg: clorpromazina, tioridazina, etc.) y de alta potencia (dosis del
orden de 1-2 mg: haloperidol, flufenazina, trifluoperazina, etc.). Sin embargo, la potencia
tampoco es significativa, porque las dosis se ajustan para conseguir en cualquier caso el
efecto deseado, pero la clasificación tiene un cierto valor porque los antipsicóticos de baja
potencia suelen tener acción sedante elevada y bajo potencial de reacciones
extrapiramidales, mientras que los de alta potencia son poco sedantes pero con alta
incidencia de efectos extrapiramidales.
La clozapina es el medicamento que, por sus especiales características, ha dado origen al
grupo de los antipsicóticos atípicos: tiene una eficacia muy alta, que incluye las
esquizofrenias resistentes a los antipsicóticos típicos (responden el 30%-50%), y apenas
produce efectos extrapiramidales. El importante inconveniente es que puede producir
neutropenia o agranulocitosis.
La clozapina se usa exclusivamente en casos resistentes al tratamiento convencional o con
cuadros extrapiramidales severos que contraindican otro tratamiento. Es un medicamento de
uso restringido que sólo puede ser prescrito por especialista, haciendo controles
hematológicos periódicos, cuyos resultados deben reseñarse en una cartilla especial que
debe ser presentada para la dispensación del medicamento.
El descubrimiento de las propiedades atípicas de la clozapina fue casual y accidentado, pero
ha servido de modelo para el desarrollo de una serie de nuevos antipsicóticos. De momento
hay tres disponibles: la risperidona, la olanzapina y la quetiapina, en tanto que el
sertindol fue retirado a finales de 1998 por problemas de toxicidad.
Todos ellos cumplen la definición de antipsicóticos atípicos: bloquean los receptores D2 y 5HT2, tienen eficacia en los síntomas negativos de la esquizofrenia y en cuadros resistentes
al tratamiento convencional; los efectos extrapiramidales aparecen a dosis algo más altas
que las terapéuticas (con más de 6 mg/día de risperidona o más de 10-15 mg/día de
olanzapina).
Pero dentro de esta semejanza básica hay bastantes diferencias entre los miembros del
grupo. Una importante es que, a diferencia de la clozapina, los nuevos antipsicóticos
atípicos no parecen tener efectos adversos hematológicos. La farmacología básica es
diferente también, y la tabla 3 muestra las particularidades en el bloqueo de receptores de
neurotransmisores.
TABLA 3. PERFILES DE BLOQUEO DE NEUROTRANSMISORES DE LOS
ANTIPSICOTICOS ATIPICOS
Neurotransmisor
T IPO DE RECEPTOR
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Risperidona
Dopamina
D1
+
+
+
-
D2
+
+
+
+
Serotonina
5-HT2
+
+
+
+
Noradrenalina
α1
α2
+
+
+
+
+/+
+
Histamina
H1
+
+
+
+
Acetilcolina
M1-5
+
+
+/-
(+) Bloquean el receptor (-) No hay bloqueo
La tabla 3 es meramente indicativa porque omite un dato importante: la afinidad por el
receptor, que define la potencia de bloqueo y que es muy variable entre los medicamentos
para cada receptor. De todas formas en estos momentos del perfil farmacológico no pueden
deducirse diferencias terapéuticas.
Un criterio práctico de selección más fácil de deducir de la farmacología básica (pero tampoco
totalmente) es el perfil de efectos adversos. Figura recogido en la tabla 4.
TABLA 4. PERFILES DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICOTICOS ATIPICOS
Agranulocitosis
Efectos extrapiramidales
Hipotensión ortostática
Convulsiones
Sedación
Efectos anticolinérgicos
Taquicardia
Aumento de peso
Hipersecreción de prolactina
Clozapina
Si
No
Alta
Si
Alta
Si
Si
Si
No
Olanzapina
No
A dosis altas
Baja
No
Baja
Si
No
Si
No
Quetiapina
No
No
Alta
No
Alta
Moderado
Moderada
Si
No
Risperidona
No
A dosis altas
Moderada
Raras
Baja
No
Si
Si
Si
De todas formas, no está clara la supuesta igualdad de los nuevos antipsicóticos atípicos
con respecto de la clozapina, ya que normalmente los estudios clínicos comparativos
disponibles son pequeños, a corto plazo y con una validación estadística no excesivamente
rigurosa (intervalos de confianza muy amplios, etc).
Las características favorables (eficacia en síntomas positivos y negativos, efectos
extrapiramidales mínimo) convierten teóricamente a los antipsicóticos atípicos en el
tratamiento de elección. En la práctica, el grupo de los atípicos está constituido en estos
momentos por un medicamento que necesita controles hematológicos estrictos y por
fármacos poco experimentados que parecen intermedio entre la clozapina y los
antipsicóticos típicos. Estas circunstancias (y consideraciones de coste de tratamiento)
aconsejan iniciar los tratamientos con un antipsicótico típico y reservar los atípicos a casos
que no respondan a los primeros o que desarrollen cuadros extrapiramidales severos o
incontrolables.
No se puede recomendar un antipsicótico típico de elección. La eficacia de todos es
prácticamente la misma pero hay gran variabilidad individual de la respuesta. La selección
suele hacerse por criterios como historial de respuesta del paciente o sus familiares
próximos a un determinado medicamento, el perfil de efectos adversos y la familiaridad del
médico con las características del fármaco. Es preferible conocer bien dos o tres
antipsicóticos diferentes que usar toda la gama.
ACCIÓN Y MECANISMO
La amisulprida es un agente antipsicótico estrechamente relacionado con la sulpirida.
Actúa bloqueando los receptores D2 de la dopamina a nivel central. También ejerce un
marcado efecto bloqueante sobre los receptores D3, mientras que prácticamente carece de
efectos sobre los receptores D1, D4 y D5. Presenta poca o nula afinidad hacia los receptores
serotonérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos o colinérgicos.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
Forma parte del grupo de las ortopramidas más lipófilas, motivo por el cual difunden bien al
sistema nervioso. De hecho, la amisulprida está
estrechamente relacionada con la sulpirida y la
tiaprida, también utilizados como agentes
antipsicóticos.
El grupo de las ortopramidas en químicamente muy homogéneo. Básicamente se trata de
una benzamida sustituída en posición orto (metoxi) y para (amino), de donde deriva
directamente el nombre genérico del grupo (ortoparabenzamidas).
Las ortopramidas fueron desarrolladas a partir de la observación de la actividad antiemética
de la o-metoxiprocainamida. A fin de eliminar la acción anestésica de esta última, se
añadieron grupos lipófilos en la posición 5 del anillo bencénico (Cl, SO2NH2, etc). El grupo
metoxilo (CH3O-) en posición 2 es indispensable, ya que estabiliza la configuración espacial
de la molécula, a través de la formación de enlaces por puente de hidrógeno.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y seguridad clínicas de la amisulprida han sido documentadas de forma
adecuada mediante ensyos clínicos controlados, tanto con placebo como con comparadores
activos.
En un estudio multicéntrico, doblemente ciego, realizado sobre 199 pacientes con
esquzofrenia paranoides u otras alteraciones esquizoides, se les administró haloperidol (1030 mg/día) o amisulprida (400-1200 mg/día) durante cuatro meses. La frecuencia de
abandonos del tratamiento fue superior en el grupo tratado con haloperidol (44%, frente al
26%, con amisulprida). Los índices de eficacia de los síntomas positivos fueron similares
con ambos tratamientos, mientras que los correspondientes a los síntomas negativos
esquizofrénicos fueron mejorados en mayor medida con amisulprida, lo mismo que ocurrió
con la escala de calidad de vida de los pacientes. El haloperidol fue asociado con una mayor
incidencia de efectos adversos extrapiramidales.
En otro amplio estudio comparativo con haloperidol, en este caso de un año de duración, los
resultados fueron similares al anterior, con eficacia equiparable en los síntomas positivos,
pero superior para la amisulprida en los negativos y en los niveles de calidad de vida. La
incidencia de efectos extrapiramidales fue más frecuente con haloperidol (41%) que con
amisulprida (26%), obligando a una mayor utilización de medicamentos antiparlinsonianos
(56% con haloperidol y 32% con amisulprida). La incidencia de efectos endocrinos fue
comparable (4% coma amisulprida y 3% con haloperidol). El mantenimiento de la eficacia
del tratamiento fue similar en ambos grupos, con un 59% de pacientes con amisulprida y un
55% con haloperidol que mejoraron después de un mes de terapia y mantuvieron la mejoría
a lo largo de todo el año de estudio.
ASPECTOS INNOVADORES
La aminsulprida es un antipsicótico del grupo de las benzamidas (ortopramidas). Está
estrechamente relacionado con la tiaprida y la sulpirida. En en sayos clínicos controlados, la
amisulprida ha demostrado ser globalmente superior al haloperidol en el tratamiento de las
exacerbaciones agudas de la esquizofrenia, mejorando de forma significativa la calidad de
vida de los pacientes, así como la adaptación social de estos.
Sin embargo, el haloperidol no puede considerarse como el comparador de referencia en
cuadros esquizofrénicos donde haya una clara predominancia de los síntomas negativos.
Justamente, en estas circunstancias, es donde los antipsicóticos atípicos son teóricamente
(aunque la discusión todavía continúa sobre esta materia) preferibles. De ahí que se eche
de menos la disponibilidad de estudios clínicos controlados comparativos entre amisulprida y
otros atípicos (clozapina, olanzapina, quetiapina o risperidona). No menos que las
comparaciones con sus análogos, las benzamidas ya conocidas y experimentadas en
clínica, la tiaprida y la sulpirida, sobre los que teóricamente no ofrece perfiles farmacológicos
sustancialmente diferentes.
Obviamente, la amisulprida presenta un perfil toxicológico similar a la tiaprida y la sulpirida.
En general, con las dosis más bajas (menores de 400 mg/día), la incidencia de efectos
extrapiramidales es baja, predominando otros efectos, como la sedación o los trastornos
endocrinos derivados de su efecto hiperprolactinémico (asociado al bloqueo dopaminérgico
a nivel central).
En definitiva, la amisulprida no parece aportar ninguna ventaja adicional sobre el arsenal
farmacológico disponible para el tratamiento de los cuadros de esquizofrenia.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco
Sulpirida
Tiaprida
Especialidad
Dogmatil
Tiaprizal
Laboratorio
Sanofi Synthelabo
Sanofi Synthelabo
Año
1970
1978
VALORACIÓN
AMISULPRIDA
SOLIAN (Sanofi Synthelabo)
Grupo Terapéutico (ATC): N05AL. ANTIPSICÓTICOS. Benzamidas
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la esquizofrenia
VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna
farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.
mejora
♣
BIBLIOGRAFÍA
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-
-
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