Ciclo celular, cáncer, apoptosis

ETAPAS PRINCIPALES DEL CICLO CELULAR EN
EUCARIONTES
Mitosis
REPASO SOBRE LAS DIFERENCIAS ENTRE MITOSIS Y MEIOSIS
Mitosis
Meiosis
Sinapsis
(apareamiento de
cromosomas homologos)
1a. División
2da. división
ESQUEMA QUE MUESTRA EL MODELO ACTUAL DE LA
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR EN EUCARIONTES.
Rol de la fosforilación y degradación de proteinas
APC, anaphase promoting
complex; > 10 proteínas
SCF, complejo
multiproteico de
poliubiquitinación y
direccionamiento a
proteasoma para
degradación;
Cdc20, Activating subunit.
Proteína regulatoria.
P
REGULACIÓN DE LOS NIVELES DE CICLINA MITÓTICA
durante el ciclo (cél. embrionarias de Xenopus)
Mitosis
MPF, mitosis
promoting factor;
Cdc14, Fosfatasa
Cdh1, Factor de
especificidad que,
se fosforila e
inactiva por G1-CDK
APC, Anafase
promoting complex
CONTROL DE LOS NIVELES DE CICLINAS MEDIANTE
UBIQUITINACIÓN Y DEGRADACIÓN VÍA PROTEASOMA
SCF Complejo
que degrada
ciclinas y CKI en
fase G1/S (iniciales
de las tres proteínas
que lo componen).
APC (anaphasepromoting
complex). Degrada
ciclinas de fase M.
Cdc20 (celldivision cycle
protein 20). Activa
APC
¿Cómo funciona la
poliubiquitinación?
Qué Experimentos se realizaron para identificar las moléculas
involucradas en el control de la progresión del ciclo celular?
MADURACIÓN DE OVOCITOS DE XENOPUS.
La progesterona estimula la maduración de ovocitos in vitro
A los cuerpos polares se dirigen la mitad de los cromosomas
División cel.
asimétrica
1er
división
mitótica
1/2
1/2
n
Fusión de
núcleos
2n
2n
n
12 divisiones
mitóticas
consecutivas en
el embrión
UN FACTOR DIFUSIBLE MPF (FACTOR PROMOTOR
DE MITOSIS) PROMUEVE LA MADURACIÓN MEIÓTICA
DE OVOCITOS
Sin progesterona (Experimentos realizados a principios de los ’70)
Sin progesterona
Progesterona
DESCUBRIMIENTO DE LOS GENES QUE REGULAN EL
CICLO DE DIVISION CELULAR (CDC). Mutantes de
levadura permitieron la identificación de los genes.
Cél. de Levadura mutantes
con una mutación sensible a
la T en un gen CDC (Cell
Division Cycle, un gen que
regula el ciclo celular) se
transforman con una
genoteca de cél. wt y se
cultivan sobre placas a una T
no permisiva (35 C). Las cél.
captan un sólo plásmido con
un sólo fragmento ADN wt.
Las que crecen a 35 C han
sido complementadas y
puede aislarse el gen wt CDC.
CICLO CELULAR DE Schyzosaccharomyces pombe
(S. pombe)
MUTANTES RECESIVAS Y DOMINANTES DE S. POMBE QUE
PERMITIERON LA IDENTIFICACION DE PROTEIN KINASAS
INVOLUCRADAS EN LA REGULACION DEL CICLO CELULAR
Fenotipo
CDC, ciclo de división celular
No entra en Mitosis. Célula larga
con un sólo núcleo
con cromosomas replicados
Fenotipo wee. Entra
prematuramente en Mitosis y
las células hijas son más
cortas.
DOS MUTANTES CON EFECTOS OPUESTOS SOBRE LA
ACTIVIDAD MPF (factor promotor de mitosis)
Cdc25 estimula MPF y Wee1 inhibe la actividad de MPF.
REGULACION DE LA ACTIVIDAD KINASA DE MPF
EN S. POMBE
Dos sitios de fosforilación en la CDK mitótica, uno inhibitorio y el otro
activador
(Kinasa)
(Fosfatasa)
(Kinasa
Activadora
de CDK)
LA ‘CICLINA D’ ES NECESARIA PARA EL PASAJE POR EL
“PUNTO DE RESTRICCIÓN” EN CÉLULAS DE MAMÍFEROS
La células de
mamíferos que están
en G0 y son
estimuladas a
reingresar en el ciclo
celular mediante el
tratamiento con
factores de
crecimiento, deben
atravesar el “punto de
restricción” para
poder ingresar en la
fase S. La ciclina D es
esencial para
atravesar el “punto de
restricción”.
BrdU, Bromo
desoxiuridina (análogo
de timidina)
EXPRESIÓN DE GENES DE RESPUESTA TEMPRANA Y TARDÍA
EN CÉLULAS DE MAMÍFEROS TRATADAS CON FACTORES DE
CRECIMIENTO
Genes de respuesta temprana
codifican para FT tipo c-Fos y c-Jun
que estimulan la expresión de genes
de respuesta tardía.
Factores
Transcripción
Ciclinas D y E2F
Genes de respuesta tardía codifican
para ciclinas D y otros FT (E2F) de la
fase G1. Dependen de la síntesis de
las proteinas c-FOS y c-JUN.
E2F activa genes de síntesis de ADN.
Sólo lo hace cuando Rb
(retinoblastoma) está fosforilado por
ciclina/CDK y no puede unir E2F.
Los inhibidores de síntesis de
proteinas impiden el descenso de la
expresión de los genes de respuesta
temprana y bloquean la expresión de
los genes de respuesta tardía.
DIFERENTES COMPLEJOS CICLINA-CDK QUE ACTÚAN A LO
LARGO DEL CICLO CELULAR EN CÉLULAS DE MAMÍFEROS
CICLO CELULAR EN MAMÍFEROS Y PUNTOS DE CONTROL
En violeta se denotan las vías y moléculas implicadas en la inhibición de la
progresión del ciclo celular cuando existe una anomalía.
p53 es un supresor de tumores. Fue nombrada ‘Molécula del Año’ en 1993
por la revista Science y es llamada la ‘Molécula guardiana del genoma. P63
y p73 cumplen las mismas funciones.
Diferenciación
FORMACIÓN DE CÉLULAS SANGUÍNEAS DIFERENCIADAS A PARTIR
DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS DE LA MÉDULA OSEA
Los transplantes de médula
osea representan la
utilización más exitosa de
células madre que se
conoce en medicina. Los
estudios actuales se dirigen
a ver si determinados
tratamientos de células
madre las induce a
diferenciarse en tipos
celulares terapeuticamente
útiles. Por ej. Células madre
de ratón tratadas con
inhibidores de fosfatidil
inositol 3-quinasa, generan
células que se aglomeran,
producen insulina y tienen
diferente sensibilidad a la
glucosa, como las células
pancreáticas. Implantadas
en ratones diabéticos
fueron capaces de
restablecer el crecimiento
normal de los mismos.
CSF-FACTOR
ESTIMULANTE
DE COLONIA
CELULAS
PRECURSORAS
CFC: CEL.
FORMADORAS
DE COLONIAS
GRANULOCITOMACROFAGO
DIVISIÓN
ASIMÉTRICA
EOSINOFILO
DIVISIÓN
SIMÉTRICA
ERITROCITO
DIVISION
ASIMETRICA
PUEDEN
AUTORENOVARSE
INCAPACES DE
AUTORENOVARSE
TNF, TUMOR
NECROSIS
FACTOR; TGT,
TRANSFROMING
GROWTH FACTOR
DESTINOS CELULARES EN MERISTEMAS DE PLANTAS
(ARABIDOPSIS)
MBA: Meristema Brote Apical
Meristema
del brote
apical,
produce
brotes,
hojas y
meristemas
Meristema
del brote
apical,
diferentes
destinos
de las
células
Las capas
de células
L1 y L2
provienen
de una
única
célula
precursora
MF: Meristema Floral
ZP: Zona Periférica, cél. rápida división
Rib: Estructuras Centrales de Brotes
ZC: Zona central, cél. división lenta,
proveen cél. a ZP y Rib
L1 y L2: Capas de Células
CARACTERÍSTICAS DE LA MUERTE CELULAR EN
ANIMALES
MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LA
INDUCCIÓN Y REPRESIÓN DE LA MUERTE CELULAR
N
O
A
P
O
P
T
O
S
I
S
Proteina
proapoptotica
Proteinas
antiapoptoticas
Proteina
proapoptotica
Bad
fosforilado
libera Bcl-2
para que
inhiba Bax.
A
P
O
P
T
O
S
I
S
CAMBIOS EN LAS CÉLULAS QUE GENERAN CANCER
DESARROLLO Y METASTASIS DEL CANCER COLORRECTAL EN
HUMANOS Y SU BASE GENÉTICA
Una sóla cel. Epitetial del
intestino pierde el gen APC y
comienza a dividirse y forma el
tumor benigno o pólipo. ¿Cómo
podría definirse al gen APC?
‘gen supresor de tumores’
La activacion del oncogén K-Ras
(GTPasa) y la pérdida de dos genes
supresores de tumores, uno
cercano a la región DCC del
cromosoma 18 y el otro p53
determinan la conversión a tumor
maligno, ahora con 4 mutaciones.
Algunas células de las que se
dividen activamente pueden pasar
al torrente sanguineo y producir
metastasis en otros sitios.
PROTEINAS QUE ESTÁN INVOLUCRADAS EN EL CONTROL DEL
CRECIMIENTO Y LA PROLIFERACIÓN CELULAR
La alteración de la expresión o
estructura de estos 7 tipos diferentes
de proteinas (I a VII), puede conducir al
cancer.