DEBATE: seguridad a largo plazo de la insulina en la diabetes tipo 2

COUNTRY PERSPECTIVES
PRÁCTICA
CLÍNICA
Debate:
seguridad a largo
plazo de la insulina
en la diabetes tipo 2
Cada vez con más frecuencia se está
recomendando el uso de insulina
como “añadido” en la terapia con
hipoglucémicos orales a fin de
conseguir los objetivos de glucosa
en personas con diabetes tipo 2
ya establecida. De hecho, hoy
día hay ensayos sobre la terapia
con insulina para personas con
diabetes tipo 2 desde el momento
del diagnóstico. Han surgido
preocupaciones en la literatura
médica reciente por si la terapia
Terapia con insulina para personas con diabetes tipo 2:
¿es segura en términos de enfermedad cardiovascular,
cáncer y mortalidad por cualquier causa?
No
Sarah Holden y Craig Currie
con insulina en la diabetes tipo 2
aumentaría a largo plazo el riesgo
de enfermedad cardiovascular y
algunos tipos de cáncer. Hemos
pedido a especialistas en los
campos de la diabetes clínica
y la farmacoepidemiología que
metformina, si fuese lo indicado, junto a
otro medicamento hipoglucemiante haya
fracasado a la hora de controlar adecuadamente la glucemia. Las guías de la ADA
y la EASD recomiendan un enfoque centrado en el paciente, con el fin de lograr
un control adecuado de la glucosa a la vez
que se minimizan los efectos secundarios.
Dos efectos secundarios frecuentes aso-
La insulina tiene un potencial ilimita-
ciados a la inyección de insulina son el
do de reducir la glucemia y es un trata-
aumento de peso y la hipoglucemia. El
miento bien establecido para la diabetes
aumento de peso va asociado a un aumento
tipo 2. La FID recomienda que debería
del riesgo de enfermedad cardiovascu-
utilizarse como tercera opción de tra-
lar, por lo que debería minimizarse en la
tamiento cuando la combinación de
diabetes tipo 2. Tanto la insulina como la
comenten esta cuestión:
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hipoglucemia podrían tener efectos vascula-
de resultados relativos a la farmacoterapia y
go asociado a la insulina. Se cree que la
res que se cree son importantes en personas
otros tratamientos, sencillamente debido a
metformina protege contra el cáncer y tiene
con enfermedad cardiovascular preexistente
que las razones por las que se les ha recetado
efectos cardioprotectores que no se pueden
y diabetes. Además, como factor de creci-
a los pacientes una terapia podrían estar
explicar plenamente mediante su capacidad
miento, la insulina podría afectar al avance
relacionadas en sí mismas con el riesgo per-
de reducir la glucemia.10 Cuando se utiliza
del cáncer. Sin embargo, ésta es un área
cibido de que se produzca algún resultado
en combinación con la insulina, la metfor-
compleja, ya que los altos niveles de glucosa
en concreto. En otras palabras, podría pres-
mina va asociada a un control similar de la
también se han vinculado a un aumento
cribírsele insulina a una persona en parte
glucosa, pero con unas dosis de insulina más
del riesgo de cáncer.4 Algunos estudios epi-
porque ella percibe que corre el riesgo de
bajas y menos aumento de peso.11 Además, al
demiológicos han mostrado que el uso de
tener resultados adversos, incluido el riesgo
compararla con el uso de solo insulina, el uso
insulina va asociado a un aumento del riesgo
de enfermedad cardiovascular.
de metformina en combinación con dicha
1,2
3
de eventos cardiovasculares, cáncer y morta-
hormona va asociado a una reducción del
lidad por cualquier causa al compararlos con
En contraste, los grandes ensayos contro-
riesgo de eventos cardiovasculares, cáncer y
otras terapias hipoglucemiantes.
lados al azar, como el denominado “Acción
muerte por cualquier causa.6 Las guías actua-
para controlar el riesgo cardiovascular en la
les de la ADA/EASD y la FID defienden que,
En uno de estos estudios (un estudio de
diabetes” (Action to Control Cardiovascular
al comenzar con la insulina, ésta se debería
cohorte retrospectivo que utilizó datos
Risk in Diabetes, ACCORD), no han detec-
añadir a la terapia de metformina existente
procedentes de la base de datos general de
tado señales de resultados adversos respecto
en vez de reemplazarla.
investigaciones sobre la práctica en el RU)6
a la seguridad asociados al uso de insulina.8
5,6,7
se analizó la mortalidad y otros resultados
Sin embargo, estos estudios fueron diseña-
Al contemplar cualquier riesgo potencial
relacionados con la diabetes en algo menos
dos para evaluar los beneficios del control
asociado a la terapia de insulina, deberemos
de 85.000 individuos, en relación con cinco
intensivo de la glucosa y no la seguridad de
hacerlo dentro del contexto de sus claros
terapias contra la diabetes: monoterapia ya
la insulina y los sujetos podían haber estado
beneficios a la hora de lograr un buen con-
fuese con metformina, sulfonilurea o insu-
recibiendo múltiples terapias hipoglucemian-
trol glucémico. Sin embargo, es necesario
lina; metformina combinada con sulfonilu-
tes, lo que hace difícil la comparación indivi-
solventar la escasez de ensayos controlados
rea o insulina combinada con metformina.
dual. Además, el ensayo sobre “Reducción de
al azar que analicen los riesgos y beneficios
El tratamiento sólo con insulina confirió
los resultados mediante una intervención ini-
del uso de insulina sobre los resultados clí-
un aumento estadísticamente notable del
cial con glargina” (Outcome Reduction with
nicos a largo plazo, como son los eventos
riesgo de evento cardiaco mayor o primer
an Initial Glargine Intervention, ORIGIN)
cardiovasculares, el cáncer y la muerte por
diagnóstico de cáncer que era entre 1,8 y
demostró que la insulina glargina tenía un
cualquier causa, con el fin de proporcionar
2,6 veces el riesgo observado en personas
impacto neutro sobre los resultados cardio-
más pruebas sobre la seguridad del uso de
tratadas solo con metformina (grupo de
vasculares y el cáncer al compararla con el
insulina en personas con diabetes tipo 2.
comparación). Este incremento del riesgo
tratamiento estándar.9 Sin embargo, debe-
fue menor en el grupo tratado con insulina
ríamos tener en cuenta que las personas que
En el RU, la Agencia Reguladora de Productos
combinada con metformina que en el gru-
participaron en el estudio ORIGIN acababan
Médicos y la Atención Sanitaria (Medical and
po de monoterapia con insulina, aunque
de ser diagnosticadas con tipo 2, alteración
Healthcare Products Regulatory Agency) no
seguía siendo notable, de 1,3 veces el riesgo
de la tolerancia a la glucosa o alteración de
tardará en publicar un informe sobre la segu-
del grupo de comparación. Sin embargo,
la glucosa en ayunas y utilizaban sólo una
ridad de la insulina en personas con diabetes
aunque estos resultados son consistentes y
terapia hipoglucemiante. Además, hacia el
tipo 2. Independientemente de esto, sigue
a pesar del uso de ajustes estadísticos, unos
final del estudio, el 65% del grupo de insu-
habiendo preguntas sobre la seguridad de la
datos observacionales como éstos deberían
lina glargina utilizaba también otros agentes
insulina en la diabetes tipo 2. Por lo tanto, es
interpretarse con cautela, debido al riesgo de
hipoglucemiantes, con un 47% que utilizaba
necesario mostrar cautela hasta que podamos
que se produzca una forma de sesgo analítico
metformina.
resolver nuestra falta de comprensión de este
denominado “confusión por indicación”
problema potencial y sea posible recomen-
(confounding by indication). Esta forma de
Cuando se utilizan en combinación, la
dar inyecciones de insulina a personas con
confusión es un rasgo común de los estudios
metformina podría atenuar cualquier ries-
diabetes tipo 2 con toda confianza.
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Sí
clínico prospectivo al azar (ECA) que de-
beneficioso del control glucémico estrecho
mostraba que la terapia con insulina exógena
sobre los resultados cardiovasculares; final-
(glargina), tras un seguimiento de más de 6
mente, esto dio lugar a la controversia que
años, no estaba asociada con el aumento del
rodea al estudio ACCORD.8
riesgo de cáncer. De modo que, la preocu9
Steve Bain
pación que generó la farmacoepidemiología,
Este estudio incluyó a personas de mediana
que tan sólo identificó señales posibles de falta
edad y ancianas con diabetes tipo 2 y un riesgo
de seguridad y elaboró sus hipótesis, se pudo
muy alto de enfermedad cardiovascular. Para
dejar a un lado gracias a un ECA.
sorpresa de los investigadores, un control
exhaustivo de la glucosa, hasta llevarla a ni-
El caso de la enfermedad cardiovascular ha
veles casi normales, logrado mediante el uso
sido más largo y complicado. También en este
de múltiples fármacos, iba asociado con un
caso se implicó a la insulina, debido a su po-
aumento de la mortalidad por todas las causas
tencial de actuar como factor de crecimiento
y la mortalidad cardiovascular. A los cinco
y, por lo tanto, de promover y/o aumentar el
años de seguimiento, se redujo el número
La insulina es una terapia hipoglucemiante
desarrollo de ateroma en el sistema circula-
de infartos de miocardio no fatales, pero la
establecida tanto para la diabetes tipo 1 como
torio. Esta hipótesis parecía venir respaldada
mortalidad a los cinco años aumentó en los
tipo 2. Sin embargo, esta hormona es un factor
por las observaciones procedentes de estudios
pacientes que recibieron terapia intensiva hi-
de crecimiento. Se administra de modo no
epidemiológicos que sugieren una asociación
poglucemiante. Debemos observar que más
fisiológico y está presente en la circulación
entre hiperinsulinemia y mortalidad cardio-
del 75% del grupo de terapia intensiva estaba
a unos niveles muy superiores que los de la
vascular. A continuación, un metaanálisis de
utilizando insulina al final del estudio.
población no diabética. Por estas razones, hace
datos procedentes de once estudios diferentes
tiempo que existen preocupaciones respecto a
en varones y mujeres no diabéticos concluyó
A continuación se realizaron metaanálisis
la seguridad de su uso y esto ha llevado a que
que la hiperinsulinemia iba notablemente
para incluir todos los estudios principales que
se hayan investigado extensivamente y, en mi
asociada a la mortalidad cardiovascular. Sin
analizaban el impacto del estrecho control
opinión, se hayan descartado.
embargo, esto no implica causalidad, ya que
glucémico sobre los resultados cardiovascula-
13
14
la insulinemia en ayunas observada en estos
res, y se llegó a la conclusión opuesta a la que
En primer lugar, están las preocupaciones
estudios podría haber sido una consecuencia
registró el estudio ACCORD.16 Estos ensayos
relativas al cáncer: éstas surgieron tras la suge-
de la resistencia a la insulina y, por lo tanto,
no comparaban los regímenes de insulina
rencia de que la insulina glargina, análogo de
un sustituto inocente.
con los que no la utilizaban, sin embargo,
todos ellos tenían una alta proporción de
la insulina de acción prolongada, aumentaba
el riesgo de cáncer12, apoyada por algunos
Estaba claro que se necesitaba un ECA: el
usuarios de insulina en los grupos de terapia
trabajos que sugerían que la insulina o los
“Estudio prospectivo sobre diabetes en el
intensiva. Teniendo en cuenta el alto número
secretagogos de la insulina iban asociados
Reino Unido” (United Kingdom Prospective
de participantes de los estudios, uno podría
a un aumento del riesgo de cáncer. Sin em-
Diabetes Study, UKPDS). En la introducción
haber esperado que cualquier efecto dañino
bargo, el panorama se fue haciendo poco a
de esta publicación trascendental, realizada
intrínseco de la insulina apareciera como un
poco más incierto. El análisis del informe
en 1998, se afirma claramente que “existe
aumento de manera consistente del cociente
original mostró que, en los pacientes que re-
preocupación por si las sulfonilureas podrían
de riesgo en los grupos intensivos de los en-
cibían glargina y utilizaban pequeñas dosis
aumentar la mortalidad cardiovascular en
sayos, pero no fue así.
de insulina, el riesgo de cáncer desaparecía
pacientes con diabetes tipo 2 y por si las altas
completamente si utilizaban cualquier otro
concentraciones de insulina podrían aumen-
Según los farmacoepidemiólogos: Currie et
medicamento hipoglucemiante (incluidas
tar la formación de ateroma”. El UKPDS de-
al. llevaron a cabo un estudio retrospecti-
otras insulinas) y que el aumento del riesgo
mostró concluyentemente que no se producía
vo de bases de datos de 84.622 pacientes de
tan sólo se observaba tras un “ajuste” por parte
dicho aumento y, estuvo cerca de mostrar los
atención primaria, definieron un punto final
de los autores. Los intentos de replicar los
beneficios del control estrecho mediante el
primario de mortalidad por cualquier cau-
hallazgos originales encontraron problemas, a
uso de insulina y las sulfonilureas.15 En con-
sa, incidencia de cáncer o eventos adversos
pesar de haber analizado enormes conjuntos
secuencia, cambiaron las hipótesis, ya que se
cardíacos mayores, y registraron unos co-
de datos. Finalmente, se publicó un ensayo
produjeron intentos de demostrar el impacto
cientes de riesgo (relativos a la monoterapia
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con metformina) de 1,808 en el caso de la
para el alivio sintomático de la hiperglucemia
sugiere que ni los pacientes ni los clínicos
monoterapia con insulina y de 1,309 en el
(asumiendo que sobrevivan a las complica-
sienten que la insulina sea una forma fácil
caso de insulina sumada a metformina. Otros
ciones de esta afección). En el RU, al menos,
o inicial de tratamiento. Teniendo esto en
varios estudios observacionales, que utilizaron
el promedio de HbA1c para iniciar la terapia
cuenta, los debates sobre la seguridad pueden
bases de datos, confirmaron la asociación
con insulina, que está por encima del 9,5%,
considerarse bastante académicos.
6
entre aumento del uso de insulina y eventos
graves.17 Afortunadamente, ya estaba en curso
un ECA que, para la mayoría de las personas,
Sarah Holden, Craig Currie y Steve Bain
resolvería el debate.
Sarah Holden es estudiante de Medicina en el Departamento de Atención Primaria y Salud Pública
de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cardiff (RU).
En el ensayo al azar ORIGIN9, participaron
Craig Currie es catedrático de Farmacoepidemiología Aplicada del Centro de Investigaciones Pharma,
Cardiff Medicentre, Cardiff (RU).
12.537 personas con factores de riesgo cardiovascular, así como alteración de la glucosa en
ayunas, alteración de la tolerancia a la glucosa
o diabetes tipo 2, que recibieron atención
estándar o insulina glargina. El objetivo era
identificar cualquier beneficio intrínseco para
los resultados cardiovasculares a partir del uso
precoz de insulina y la población del estudio
Steve Bain es catedrático de Medicina (diabetes) en la Facultad de Medicina de la Universidad
de Swansea, en Swansea (RU).
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HbA1c del 6,3% o menos en el grupo de insulina glargina y 6,5% o menos en el grupo de
atención estándar. El uso precoz de insulina
basal titrada no tuvo impacto alguno sobre
los resultados cardiovasculares al compararlos
con quienes utilizaron el control glucémico
estándar sugerido en las guías. Los investigadores de ORIGIN indicaron que se consiguió
una gran diferencia entre grupos en la insulina y tan sólo una pequeña diferencia en los
resultados de HbA1c; los resultados fueron,
por lo tanto, relevantes respecto al efecto de
la terapia de insulina y no respecto al efecto
de la reducción de glucosa sobre los resultados
cardiovasculares. También en este caso, un
ECA vino al rescate.
La cuestión final es si las controversias acerca
del cáncer y la enfermedad cardiovascular
afectan a la práctica clínica. En el caso de las
personas con diabetes tipo 1, la insulina es en
la actualidad la única opción terapéutica. En
el caso de los pacientes con diabetes tipo 2, la
naturaleza progresiva de la afección implica
que, teniendo en cuenta las terapias actuales,
todo el mundo acabará por necesitar insulina
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