Hasta hace pocos años el tratamiento de la Enfermedad de

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Hasta hace pocos años el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (EA)
se reducía al simple control de las alteraciones de la conducta del enfermo lo
cual resulta más que llamativo por la tremenda gravedad de esta demencia. Sin
embargo, en los últimos años se ha aceptado la falta de una cura, por el
momento, para esta enfermedad pero se ha ampliado notablemente la
investigación en lo referido a su tratamiento. Siendo este punto clave a nivel
personal no sólo para el paciente que sufre las consecuencias si no también
para el entorno en el que se encuentra que en numerosas ocasiones suele
verse gravemente afectado, tanto a nivel familiar como a nivel social.
El principal inconveniente de estos nuevos fármacos es que son poco
eficaces frente a los efectos de la EA y además sus ensayos resultan
excesivamente caros. Al final de los 90 existían más de 100 fármacos que
estaban siendo ensayados en la enfermedad.
Por lo que respecta a la clasificación del tratamiento farmacológico actual
existe una cierta dificultad debido al gran avance que existe en este campo
actualmente. De forma general se puede dividir en 3 grandes grupos según su
efecto sobre la EA
-
Tratamiento primario o preventivo
Tratamiento secundario
Tratamiento terciario o paliativo
Hay que señalar que hoy en día no existen tratamientos primarios eficaces
para prevenir la EA y además su ensayo requiere un gran gasto económico. La
administración de fármacos en este caso se realizaría antes de mostrar un
“deterioro cognitivo leve” y los principales utilizados son estrógenos,
neuroprotectores y antioxidantes. Hoy en día la mayor parte de ensayos que se
realizan son de prevención secundaria, es decir, sobre enfermos con “deterioro
cognitivo leve” y se están empleando Inhibidores de Acetilcolinesterasa,
neuroprotectores, antioxidantes, antiinflamaorios y un largo etcétera de
fármacos.
El tratamiento terciario resulta ciertamente útil a la hora de paliar los efectos
a nivel familiar y social del paciente.
Sin embargo es el tratamiento secundario el más extendido a la hora de
reducir la progresión de la enfermedad y disminuir las alteraciones clínicas que
ésta produce.
Los problemas de conducta eran solventados de forma notable con
neurolépticos y antidepresivos, no así la capacidad cognitiva y funcional. El uso
de distintos fármacos dirigido a paliar ese deterioro no llevó a un buen
resultado hasta que en 1986 apareció la tacrina, un fármaco con propiedades
anticolinesterásicas que comenzó a ser usado como tratamiento de la EA en
1993.
Los inhibidores actualmente disponibles en nuestro país para el tratamiento
de la EA son la tacrina, el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina. Otros
agentes actualmente están en periodo de aprobación o de desarrollo, como el
metrifonato, la eptastigmina y la fisostigmina de liberación controlada.
La Acetilcolinesterasa es una proteína codificada por un solo gen localizado
en el cromosoma 7, con tres isoformas debido a procesamientos alternativos
durante la formación del mRNA. Su función consiste en lisar el neurotransmisor
Acetilcolina en ácido acético + colina, nada más ser liberado de las vesículas
de la membrana presináptica al llegar un potencial de acción a la neurona. El
déficit colinérgico que origina la EA provoca una disminución en la
concentración de Acetilcolina liberado en las neuronas del Sistema Nervioso
Central, lo que va a provocar una mala transmisión de información a través del
cerebro que se va a manifestar en un deterioro cognitivo y de conducta del
paciente. El principal efecto de estos fármacos como la Tacrina será el de
inhibir al enzima responsable de la ruptura del neurotransmisor y de esta forma
contrarrestar el déficit originado por la EA.
Las sustancias anticolinesterásicas deben ser moléculas hidrofóbicas para
atravesar la barrera hematoencefálica, difiriendo su mecanismo de acción.
Según este mecanismo de acción, los inhibidores de la colinesterasa se dividen
en reversibles, carbamilantes o pseudoirreversibles y por último irreversibles.
La tacrina, donepezilo y galantamina son inhibidores reversibles, de alta
afinidad, no covalentes. Se unen al centro activo ocupando el lugar de unión de
la colina y compitiendo con ésta. Aunque la disociación de los inhibidores
reversibles es relativamente rápido, su alta afinidad y retención en el sistema
nervioso central promueve su unión e inhibición repetida. La rivastigmina es un
agente carbamílico o pseudoirreversible, que reaccionan con la serina del
centro activo para formar un enzima carbamílada, que no es capaz de hidrolizar
el sustrato. Esta unión es de estabilidad moderada, con una vida media de
varios minutos.
La tacrina (Cognex®) fue el primer anticolinesterásico usado para el
tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. Se une de forma no selectiva a la
acetilcolinesterasa y a la butirilcolinesterasa. Sin embargo una serie de
resultados contradictorios unidos a la vida tan corta del fármaco llevaron a su
rechazo como tratamiento.
Con el donepezilo (Aricept®) se inicia la segunda generación de agentes
anticolinesterásicos, de vida media más larga y menores efectos secundarios.
Se une más selectivamente a la acetilcolinesterasa que a la butirilcolinesterasa
y su vida media de 70 horas permite su ingesta en una dosis diaria.
La rivastigmina (Exelon®, Prometax®) es un inhibidor de la
acetilcolinesterasa que ha sido comercializado recientemente. Presenta una
relativa especificidad por un subtipo de acetilcolinesterasa conocido como G1
está presente en mayor concentración en pacientes con Enfermedad de
Alzheimer y en el hipocampo, con lo que podría existir una mayor selectividad
en su acción.
La galantamina (Reminyl®) es un anticolinesterásico de origen natural,
derivado de un alcaloide de la flor Galanthus nivalis. Es un inhibidor selectivo
de la acetilcolinesterasa, reversible y de larga duración. Ha sido comercializado
en nuestro país recientemente, presentando unas indicaciones, tolerancia y
perfil de eficacia similar a los anticolinesterásicos anteriormente señalados.
Los cuatro inhibidores de la acetilcolinesterasa de los que existe mayor
experiencia hasta la fecha han demostrado una mejoría en los síntomas
cognitivos en un grupo de pacientes con Enfermedad de Alzheimer moderado o
leve. El modo de utilización habitual de estos tratamientos es comenzar con
una dosis baja para minimizar los efectos secundarios y luego ir aumentando
hasta un máximo tolerado en dos meses aproximadamente. Los efectos
secundarios más habituales suelen ser náusea, vómitos y dispepsia,
enrojecimiento facial y diarrea generalmente transitorios y durante la fase de
escalada. A dosis establecidas, puede aparecer anorexia y bradicardia, que no
suelen ser los suficientemente relevantes para exigir la retirada de la
medicación. A largo plazo, se ha descrito descarga nasal, síntomas
parkinsonianos, mareo y debilidad muscular. Estos efectos adversos suelen
corregirse con disminución de la dosis. Sin embargo algunos pacientes no van
a tolerar dosis terapéuticas por vómitos severos desencadenados por la
medicación o por nerviosismo.
En el caso de pacientes con “deterioro cognitivo leve” su tendencia a
padecer en un futuro la EA es notable y se ha demostrado que la aplicación de
un tratamiento precoz mediante fármacos de este tipo ha tenido resultados
satisfactorios reduciendo la velocidad de desarrollo.
Otros fármacos colinérgicos:
El resto de las posibilidades terapéuticas presentan menor eficacia o
se encuentran menos desarrolladas. Los precursores colina y lecitina se
han ensayado como tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer en
pequeños ensayos clínicos sin que se haya evidenciado eficacia por lo
que actualmente esta aproximación se ha abandonado.
Tratamiento de las alteraciones de conducta
El tratamiento de la agitación del paciente con demencia debe
hacerse de un modo mixto mediante tratamiento farmacológico y
mediante tratamientos conductistas no farmacológicos. En general se
preferirán los antidepresivos sedantes a los neurolépticos por su menor
toxicidad. Sin embargo su eficacia es menor, por lo que en caso de
agitación importante en los que no pueda esperarse varios días para ver
la respuesta o en ausencia de respuesta se utilizarán los neurolépticos
aislados o asociados a antidepresivos.
Los neurolépticos son los fármacos más usados para el
tratamiento de la agitación en pacientes seniles y diferentes ensayos
clínicos han encontrado que producen una mejoría, si bien incompleta,
en las alteraciones de conducta. Pese a esta mejoría, el principal
inconveniente de estos fármacos son los efectos secundarios que
produce su suministración crónica que entre otras cosas puede generar
un deterioro cognitivo y motor así como una excesiva sedación. Existen
también neurolépticos atípicos caracterizados por su efecto antipsicótico
como al clozapina (Leponex®), la olanzapina (Zyprexa®) o la risperidona
(Risperdal®).
Existe una gran experiencia en el uso de benzodiazepinas
también en el tratamiento de la agitación en pacientes con demencia,
con los que generalmente se obtienen unos resultados inferiores a los
neurolépticos. Los síntomas que mejor responden a estos fármacos son
la ansiedad, tensión, irritabilidad e insomnio. El efecto secundario más
importante es la sedación excesiva.
Hay otra serie de fármacos también utilizados en la lucha contra el
Alzheimer dentro del ámbito de la conducta pero con unos efectos de
menor grado como por ejemplo:
-
Drogas que actúan sobre le sistema serotoninérgico (la trazodona
(Deprax®) o la buspirona)
Betabloqueantes
Inhibidores de la colinesterasa
Anticonvulsionantes (La carbamazepina (Tegretol®) o el
Valproato (Depakine®)
Terapias no farmacológicas del paciente con Enfermedad de
Alzheimer
El uso de terapias no farmacológicas presenta dos intenciones
fundamentales: por una parte el cuidado diario de pacientes con
demencia y la intención de una reversión parcial de la sintomatología y
por otro lado el control de la agitación mediante terapias de modificación
de conductas.
A continuación nombro algunas de las principales terapias
utilizadas actualmente con estos fines:
- Terapia de orientación
- Terapia de validación
- Reminiscencias y revisión biográfica
- Terapia de artes creativas
- Terapia de aproximación ambiental a la conducta
Tratamientos preventivos
El aumento del número de individuos con riesgo de padecer
Enfermedad de Alzheimer implica una enorme importancia en el
desarrollo de tratamientos preventivos. Al ser tratamientos preventivos,
esto implica que tienen que ser tratamientos seguros, que puedan
utilizarse en un gran número de individuos en riesgo, algunos de los
cuales nunca dearrollarían la enfermedad. Estos tratamientos
preventivos son potencialmente aplicables a pacientes con Enfermedad
de Alzheimer ya desarrollada, si bien en este caso la reversión de los
déficits establecidos es más problemática, siendo entonces el objetivo
evitar la progresión de la enfermedad. De acuerdo con los conocimientos
de la etiopatogenia de la enfermedad que se disponen, los tratamientos
preventivos existentes en la actualidad incluyen la terapia con
estrógenos sustitutivos, los antioxidantes y los antinflamatorios. Sin
embargo, hasta la fecha no hay estudios que permitan la indicación de
estos tratamientos, por no estar clara la eficacia, su seguridad y el
cumplimiento del tratamiento durante años.