diapositivas

Medicación nootropa y neuroprotectora:
intervenciones farmacológicas en la
neurodegenración
Manuela García López
Departamento de Farmacología y Terapéutica
Enfermedades asociadas al envejecimiento
I.
Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad de Parkinson
Enfermedad de Alzheimer
Enfermedad de Huntington
Esclerosis Lateral Amiotrófica
II. Accidentes cerebro-vasculares -Ictus
Denominador común
Muerte neuronal
Este grupo de patologías supone, junto con las enfermedades cardiovasculares y
oncológicas, una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en
países desarrollados.
Mecanismos implicados en la
neurodegeneración y muerte neuronal
1. Mal plegamiento de proteinas
2.Vulnerabilidad selectiva
3. Factores Genéticos
4. Excitotoxicidad-Glutamato
5. Envejecimiento mitocondrial
6. Estrés oxidativo
7.Neuroinflamación
MAL PLEGAMIENTO DE PROTEINAS:
proceso implicado en muchas enfermedades neurodegenerativas
Mutaciones
Factores externos
Proteína Nativa
Chaperonas
moleculares
Proteína mal
plegada
Oligómero
Mecanismos de
eliminación
celular
Agregado insoluble
Depósitos
extracelulares
Depósitos
intracelulares
NEUROTOXICIDAD
Mal plegamiento de proteínas y vulnerabilidad
selectiva en las enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad
Proteína
Anatomía Patológica
Vulnerabilidad selectiva
Alzheimer
Beta-amiloide
Tau
Placas de beta-amiloide
Ovillos neurofibrilares
Núcleos básales de
Meynert (Colinérgicas-ACh)
Parkinson
α-sinucleína
Cuerpos de Lewy
Sustancia nigra
(DopaminérgicasDopamina)
Huntington
Huntingtina
Ausencia de lesiones
macroscópicas
Corteza y Cuerpo estriado
(Diminución de GABA y
aumento de DA)
Esclerosis
lateral
amiotófica
SOD-1
Ubiquitina
TDP43
Perdida de motoneuronas
N. motoras raquídeas
(motoneuronas)
Factores Genéticos:
Enfermedad de
Alzheimer
Enfermedad de
Parkinson
%
Hereditarias
2-5%
Esporádica
>95 %
Hereditarias
Mutacio
nes
cromosoma
PSEN
APP
PSEN2
14q24.3
21q21
1q31-q42
Frecuencia
respecto
hereditarias
20-70%
10- 15%
< 1%
Edad de
comienzo
44 ± 8 años
49 ± 7 años
59 ± 7 años
>60-65 años
%
Mutaciones
5-10%
Autosómicos dominantes.
Park-1. α-sinucleína, tres mutaciones, inicio precoz, 14
familias.
Park-3. 2p13, gen anónimo. Alemania.
Park-4. 4p, gen anónimo. Iowa, temblor.
Park-5. UCH-L, 4p15. Por confirmar.
Park-8. 12p11.2-q13.1, dardarina
Park-10?. Tau, cromosoma 17, precoz, más de 100 familias.
Autómicos recesivos.
Park-2. Cromosoma 6, parkina, cualquier edad, múltiples
casos.
Park 6. 1p35, gen anónimo, 9 familias.
Park 7. 1p36, DJ-1, comienzo precoz.
Park 9?. Proteina M de los neurofilamentos.
Esporádica
>90 %
Factores Genéticos
Esclerosis Lateral Amiotrófica
%
Forma
Aparición
Herencia
Loci
Gen/proteina
Hereditarias
5-10%
ALS1
ALS2
ALS3
ALS4
ALS5
ALS6
ALS7
ALS8
ALS9
ALS10
ALS11
ALS12
Adult
Juvenile
Adult
Juvenile
Juvenile
Adult
Adult
Adult
Adult
Adult
Adult
Adult
AD
AR
AD
AD
AR
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AR/AD
21q22.1
2q33-35
18q21
9q34
15q15-21
16p11.2
20p13
20q13.33
14q11
1q36
6q21 FIG4
10p15-p14
Cu/Zn (SOD-1)
Esporádica
>90 %
ALS2 Alsin
Desconocido
SETX Senataxin
SPG11 Spatacsin
FUS Fused in sarcoma
Desconocido
VAPB VAMP-associated protein B
ANG Angiogenin
TARDBP TAR DNA-binding protein
PI(3,5)P(2)5-phosphatase
OPTN Optineurin
Enfermedad de Huntington
 Autosómica Dominante
 Alteración en el cromosoma 4,
responsable de la protein
Huntingtina
 Es una enfermedad en la que
se producen expansión
inestable del trinucleótido
CAG para el a.a. Glutámico.
•
•
•
•
Normal ‹ 29 repeticiones.
Premutacional 30 -35.
Baja penetrancia 36 - 40.
Alta penetrancia › 40
 Suele aparecer >40 años
Edad de comienzo de síntomas
Factores Genéticos
.
Número de repeticiones CAG
Excitotoxicidad-Glutamato
Envejecimiento mitocondrial
Mitocondria:
- [Ca2+]c
- ATP
- pH
- Apoptosis
- Radicales libres
Estrés oxidativo
Posibles abordajes para el tratamiento en las EN
• Sintomático. Mejoría de los déficits presentes.
• Neuroprotector. Detener o al menos enlentecer la
progresión de la enfermedad.
– Pacientes con síntomas.
– Portadores presintomáticos.
• Neurorestaurador. Recuperar los déficits
neuronales presentes y la pérdida neuronal.
– Transplantes, factores tróficos.
• Erradicador. Eliminador de la enfermedad.
1.- Abordajes terapéuticos en la
Enfermedad de Alzheimer
Auguste D.
Alois Alzheimer
1906
Características
de la Enfermedad de Alzheimer:
 Atrofia cerebral
 Signos anatomopatológicos:
Depositos de Aβ
Ovillos neurofibrilares
 Neurotransmisión deficitaria:
Colinérgica
Glutamatérgica
 Cuadro clínico: afectación de los procesos de
memoria y aprendizaje
Afectación del sistema colinérgico en la
EA
“En los cerebros
postmortem de
los enfermos de
EA hay afectación
de las neuronas
colinérgica“
Terminación
nerviosa
presináptica
Acetil CoA
+
Colina
CAT
Acetilcolina (Ach )
Transportador
de colina
ACh
ACE
Terminación
nerviosa
postsináptica
nAChR
mAChR
Colina
+
Acetato
La terapéutica actual de la EA se basa el modificar la
neurotransmisión colinérgica fundamentalmente
1.
Inhibidores reversibles de la
acetilcolinesterasa (AChasa)
– Tacrina
– Donepezilo
– Rivastigmina
Tacrina
Donepezilo
Rivastigmina
2.
Moduladores nicotínicos +
Inhibidor de la Achasa
– Galantamina
Galantamina
Características farmacocinéticas de los inhibidores de
la AChE
Tacrina
Donepezilo
Rivastigmina
Galantamina
Inhibición de la
AChE
Reversible
Reversible
Pseudoreversible
Reversible
Selectividad
AChE y BuChE AChE
AChE y BuChE
AChE
20-30
100
40
88
Vd (l/Kg)
4
17
-
-
Paso BHE
Sí
Sí
Sí
Sí
Unión Proteínas
(%)
55
95
40
18
Metabolismo
CYP1A2,
CYP2A6
CYP3A4,
CYP2D6
Semivida (h)
2-3
70
10
7-8
40-160
5-10
4-12
8-16
4
1
2
2
Biodisponibilidad
(%)
Dosis (mg/dia)
Dosis diarias
Hidrólisis,
Excreción renal
CYP2D6
Efecto de donepezilo y galantamina sobre la
escala MMSE en pacientes de EA a largo plazo
Wilcock y cols. Drugs Aging 20: 777-789. 2003
Resultados del tratamiento de
pacientes con AD con galantamina
–4
Mean (± SE) change in
ADAS-Cog/11 from baseline
0
4
8
12
16
20
24
12-month placebo
Expected decline in untreated patients of
6–9 points/year
Galantamine 24–32/24 mg
28
Baseline 3
(n)
6
9
12
(322) (309) (310) (233) (298)
24
36
48
(228)
(140)
(103)
Time (months)
Raskind, M. and Truyen, L. (2002). Poster presented at the 15th Annual Meeting of the America Association for Geriatric Psychiatry,
February 23–28, Orlando, Florida
Modificaciones de la sinapsis glutamatérgica
observadas en el cerebro de pacientes con EA
Signos relacionados con la afectación de los procesos de
memoria
Reducción de receptores NMDA en
hipocampo y circunvolución
parahipocampal
Cotman et al., 1989; Greenamyre et al.,
1989; Jansen et al., 1990; Ulas et al., 1992
Reducción de la expresión de
receptores NMDA1 en hipocampo y
áreas corticales adyacentes
Ulas and Cotman 1997.
Reducción del receptor NMDA subtipo
NR1 en hipocampo, corteza
mediocingulada, corteza temporal
superior e hipocampo
Hynd et al., 2001.
Factores que incrementan la excitotoxicidad por glutamato
Reducción del transportador glial de
glutamato
Lauderback et al., 2001
Reducción de la actividad del
transportador glial de glutamato
Lauderback et al., 2001
NEUROTRANSMISIÓN GLUTAMATÉRGICA
La memantina : bloqueante no competitivo de los receptores NMDA
Reposo
-70mV
Patología Fisiología
-50mV
-20mV
MEMANTINA
C.G. Parsons et al. Neuropharmacol. (1999) 38; 735-767
Farmacocinética de la memantina
•
•
•
•
•
•
•
Se absorbe bien por vía oral
Tmax: 6-8h
Unión a proteinas 45%
T1/2: 60-100 h
Tarda unos 21 días en alcanzar fase estacionaria
Eliminación: Orina
Atraviesa BHE
• Indicación actual:
– EA moderada-grave,
– Demencia vascular
Memantina
N Engl J Med 2003;348:1333-41.
Resumen:Terapéutica actual para
la EA
Cochrane review of Alzheimer's treatment:
change in cognition at 6 months (ITT)
Estadios Leve-moderados de EA:
0
Inhibidores reversibles de la ACE
– Donepezilo
– Rivastigmina
– Galantamina
Change in ADAS-COG
-0,5
-1
-1,5
Upper CI
-2
Mean
-2,5
Lower CI
-3
-3,5
-4
-4,5
1-4mg 6-12mg
Exe lon
rivastigmine
Estadios moderados-graves de EA:
Antagonistas no competitivos NMDA
– Memantina
5mg 10mg
Arrice pt
donepezil
16mg 24mg
Re minyl
galantamine
Nuevos medicamentos en desarrollo para tratar la EA
Ruta no amiloidógena
Ruta amiloidógena
γ
γ
Τau
otras estrategias
Τau
Tubulina
citosol
Estado Patológico
Estado Fisiológico
α
GSK-3
β
p3
C83
C99
1.- Antioxidantes
Τau
hiperfosforilado
APP
2.- IACES duales: NP15
PHFs
2.- Antiinflamatorios:
Penfluridolβ-APP
α-APP
Estabilización
3.- Reducir
el colesterol: estatinas
microtúbulos
1.- Inhibidores de la β secretasa
2.- Inhibidores de la γ secretasa
3.- Activadores de la α secretasa
Inhibidores de
biosíntesis
de colesterol: estatinas
1.-4.-Inhibidores
de la
GSK-3b:
NYPTA:
Inhibidores de la agregación del amiloide: quelantes
2.-5.-Inhibidores
de CDK5
de Zn,
6.- Vacunas frente Aβ
extracelular
Aβ
vacunas
Aβ agregado
Muerte
neuronal
Ovillos
neurofibrilares
Placa de amiloide
Tendencias actuales en el desarrollo de fármacos
anti-EA: Compuestos multifuncionales
En enfermedades tan complejas como la de Alzheimer se tiende actualmente
al desarrollo de fármacos “multidiana”
Fármaco
Fármaco
Diana
Efecto
terapéutico
Paradigma “una molécula-una diana”
Diana
Diana
Efecto
terapéutico
Diana
Diana
Efectos
secundarios?
Paradigma “una molécula-varias dianas”
Modificado de Cavalli et al., 2008
2.- Abordajes terapéuticos en la
Enfermedad de Huntington
 Edad promedio 40 años (2-80 años).
 Enfermedad genética: exceso de




copias codón CAG
Alteraciones motoras: Corea y
Distonía.
Trastornos conductuales.
Deterioro cognitivo.
Muerte en 15 a 20 años.
El médico de Long Island (Nueva York)
George Huntington descubrió, en
1872, la naturaleza hereditaria de la
enfermedad neurodegenerativa que más
tarde recibió su nombre, la Corea de
Huntington
Tratamiento de la Enfermedad de
Huntington
Hay una reducción de la DECARBOXILASA DEL ÁCIDO
GLUTÁMICO, enzima responsable de la síntesis de GABA.
Se piensa que la perdida de la inhibición de GABA en los
núcleos basales es la responsable de la hiperactividad de las
sinapsis dopaminérgicas.
Antagonistas dopaminérgicos: clorpromacina
 Agonista GABAB : Baclofeno
3.- Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
o enfermedad de Lou Gehrig
Terapia en la ELA: RILUZOL
- Benzotiazol que Disminuye la acción neurotóxica del ácido glutámico
- Aprobado para la ELA, por la FDA 1996
- Beneficios Modestos
-Farmacocinética:
-Biodisponiblidad oral: 42-78%
-Atraviesa BHE
-Se une intesamente a proteinas
-Metabolismo: glucoconjugación
-Eliminación: Orina
Efectos secundarios:
- Astenia, cefalea, nauseas, vomitos, dolor abdominal, aumento
de transaminasas
Consideraciones para el Futuro tratamiento de las
enfermedades ND
• Adaptar el tratamiento neuroprotector a la
patogenia empleando fármacos multidiana
• Desarrollar tratamientos reparadores
– Terapia celular
– Factores troficos…
• Tener en cuenta los factores de riesgo
individuales.
• Empezar el tratamiento antes de que se
manifiesten los síntomas
4.- ISQUEMIA CEREBRAL:
Ictus
“Proceso de reducción del
FSC por debajo de un umbral
crítico que impide el aporte
mínimo de sustratos
energéticos (oxígeno y
glucosa), necesario para
mantener un metabolismo
adecuado en neuronas y
células gliales”
Tratamiento actual del ictus
• Activador de plasminógeno tisular
recombinate (tPA)
– Fibrinolítico
– El único fármaco aprobado para el tratamiento del ictus
– Eficacia si se administra antes de las 3h de haber sufrido el
ictus
– Solo en ictus isquémico-Diagnostico con TAC
– Sólo se administra a un 4% de los pacientes con ictus
Necesidad de encontrar nuevos tratamientos
para el ictus
“Stroke is the major cause
of both death and
disabilty. However there
are no farmacological
treatments used in most
countries other than
recombinant tissue
plaminogen activator, a
trombolitic, and this is
only used in about 4%
of the patientes”
A.R. Green. Br. J. Pharmacol. 153: S325-S338. 2008
El concepto de Neuroprotección
“Cualquier estrategia o combinación de
estrategias que antagonice, interrumpa o
enlentezca la secuencia de eventos
bioquímicos o moleculares, que dejados a
su libre albedrío, producirían una lesión
isquémica irreversible”
Myron D. Ginsberg. Neuropharmacology 55: 363-389. 2008
Desde principios de los años ´70: se produce un gran número de
aportaciones sobre la fisiopatología de la isquemia cerebral tanto a
nivel bioquímico como molecular.
Dianas y fármacos
Daño celular en la isquemia cerebral
Estrategias más evaluadas a nivel de
ensayos clínicos
Calcio antagonistas
Antioxidantes
Hemodilución
Hipotermia
Antiserotoninérgicos
Bloqueante de canales de sodio
Control de la PA
Antagonistas glutamato
Precursor de fosfatidilcolina
Myron D. Ginsberg. Neuropharmacology 55: 363-389. 2008
•Nimodipino
•Aptiganel
•Selfotel
•Gavestinel
•Clometiazol
•Diazepam
•Magnesio
•NXY-059
•Ebselen
•Edaravona
•Citicolina
•Lubeluzol
•Hemodilucion
33 Ensayos
30,000 pacientes
RESULTADOS
NEGATIVOS
Grandes Ensayos Clínicos en Fase III completados
EL CASO DEL NXY-059, UN CAPTURADOR DE
RADICALES LIBRES
2006- Resultados preliminares
La administración de NXY-059 en las 6 primeras horas de un ACV agudo
redujo la incapacidad a los 90 dias pero no la función neurológica medida con
la escala de NIHSS.
Lees y col., N. Engl. J Med. 354: 588-600. 2006
2007- Resultados de un ensayo mayor multicéntrico en 3195 pacientes
Shuaib A, Lees KR, Lyden P, Grotta J, Davalos A, Davis SM, Diener HC,
Ashwood T, Wasiewski WW, Emeribe U; SAINT II Trial Investigators.
N Engl J Med. 2007 Aug 9;357(6):562-71
CONCLUSIONS: NXY-059 is ineffective for the treatment of acute
ischemic stroke within 6 hours after the onset of symptoms.
Citicolina
CDP-colina
NH
N
O
O
O
O
P
O
O
N
P
O
O
H
H
OH
H
OH
N
H
• Precursor de fosfatidilcolina
• Reparación de membranas celulares
• Incrementa la síntesis de ACh
2
La citicolina mejora el aprendizaje y la
memoria en un conjunto de modelos
animales
Prueba de aprendizaje (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
días
C. Saligaut y F. Boismare. Med. Clin. (Barc). 1995. 87, (supl.1): 19-22
CHOLINE PRECURSORS IN ACUTE AND
SUBACUTE HUMAN STROKE: A META-ANALYSIS
Death or Disability at Long-Term Follow-Up: All Trials
COCHRANE LIBRARY
Tendencia en el tratamiento del ictus
Fármaco
neuroprotector
durante el traslado
Escáner cerebral
RMN,TAC
Recuperación
Rehabilitación
Reperfusión. Fármacos
neuroprotectores