CHI HERNANDEZ MARÍA SANTO CHUC PECH ANGEL ANTIEPILÉPTICOS INTRODUCCIÓN La palabra <<epilepsia>> se remonta al griego antiguo ἐπιληψία (epilēpsía) que significa “ataque de una enfermedad”. Se forma a partir de ἐπιλαμβάνω (epilambánō), que significa “atacar” o “coger por sorpresa” El término «epilepsia» se emplea para definir un grupo de trastornos neurológicos, todos ellos caracterizados por la presencia de crisis periódicas. Son la expresión clínica de una alteración funcional cerebral autolimitada, debida a una actividad anómala y excesiva de neuronas corticales, que producen descargas eléctricas sincrónicas. TIPOS DE EPILEPSIA PARCIALES Las descargas comienzan de forma local y, a menudo, así permanecen. Sin alteración de conciencia (CPS) Síntomas motores Síntomas sensitivos Síntomas autónomos Síntomas psíquicos Con alteración de la conciencia (CPC) Evolución a generalizadas GENERALIZADAS Afectan a todo el encéfalo, incluido el sistema reticular, con una actividad eléctrica anormal de dos hemisferios. Tónico-clónica Ausencia típica Ausencia atípica Atónica Mioclónica Clónica Tónica CRISIS PARCIALES Se atribuyen a menudo a lesiones cerebrales locales y su incidencia aumenta con la edad. CRISIS PARCIALES COMPLEJAS La pérdida de consciencia puede ocurrir al comienzo del episodio o algo después, cuando la descarga se extiende desde el lugar de origen a la sustancia reticular del tronco encefálico. Asociada con movimientos involuntarios como opresión de los labios o torcimiento de las manos) EPILEPSIA JACKSONIANA (SIMPLE) Origina crisis consistentes en sacudidas repentinas de un grupo muscular concreto que comienzan en un solo lado del cuerpo, con frecuencia en el dedo pulgar, el dedo gordo del pie o en el ángulo de la boca, se propagan y pueden acabar afectando a gran parte del cuerpo en unos 2 min antes de cesar. El paciente pierde el control voluntario pero no queda inconsciente. EPILEPSIA PSICOMOTORAS Consiste en movimientos estereotipados sin objetivo, por ejemplo, movimientos de frotación o palmadas, o una conducta mucho más compleja como asearse, caminar o peinarse, experimentación de sonidos, olores y sabores que no existen y una sensación de haber experimentado eventos. El paciente no recuerda el episodio. Conducta extravagante e intensa respuesta emocional. CRISIS GENERALIZADAS Afectan todo el encéfalo, incluido el sistema reticular, con una actividad eléctrica anormal de los dos hemisferios. Pérdida inmediata de la consciencia. CRISIS DE AUSENCIA ATÍPICA CRISIS TÓNICO-CLÓNICAS Fuerte contracción inicial de la totalidad de la musculatura que produce un espasmo rígido en extensión y un grito involuntario. La respiración de detiene y a menudo el paciente defeca, orina o saliva exageradamente. Dura alrededor de 1 min Cara cianótica Sacudidas violentas y sincrónicas (2-4 min) Confusión CRISIS DE AUSENCIA TÍPICA Frecuente en niños Interrupción brusca de actividad que está llevando a cabo Sin alteraciones motrices No es consciente de lo que le rodea y tiene una recuperación brusca Con cambios en el tono que son más pronunciados que en la ausencia típica, el inicio o el término no es abrupto. CRISIS DE AUSENCIA MIOCLÓNICA Se presenta contracción súbita breve (< 100 ms), involuntaria no repetitiva ni sostenida y ausencia. CRISIS DE AUSENCIA MIOCLÓNICA PALPEBRAL Sacudida de párpados a una frecuencia de menos de 3 por segundo, comúnmente con ojos desviados hacia arriba, de duración generalmente de menos de 10 segundos, precipitados con frecuencia por el cierre ocular, con alta posibilidad de fotosensibilidad. TIPO DE EPILEPSIA 1° Elección 2° Elección Contraindicados Epilepsias parciales y generalizadas sintomáticas y probablemente sintomáticas Carbamacepina, Gabapentina, Lamotrigina, Oxcarbacepina, Topiramato Levetiracetam, Tiagabina, Fenitoína, Fenobarbital, Primidona, Zonisamida, Pregabalina Etosuximida Epilepsias de ausencias (infantil o juvenil) Valproato Etosuximida (Ineficaz en crisis TónicoClónicas), Lamotrigina, Clonazepam Carbamacepina, Fenitoína, Gabapentina, Vigabatrina Epilepsias mioclónicas sintomáticas y criptogénicas Valproato Clonazepam, Lamotrigina, Levetiracetam, Topiramato y Zonisamida Carbamacepina, Fenitoína, Gabapentina, Vigabatrina Epilepsias mioclónica juvenil Valproato, Lamotrigina Clonazepam, Levetiracetam, Topiramato Carbamacepina, Fenitoína, Gabapentina, Vigabatrina Epilepsias con crisis de gran mal al despertar Valproato, Lamotrigina Fenitoína, Topiramato, Fenobarbital, Primidona Espasmos infantiles Vigabatrina, ACTH, Prednisona, Benzodiacepina, Topiramato y Zonisamida Valproato Síndrome de Lennox-Gastaut Valproato Lamotrigina, Topiramato, Felbamato, Levetiracetam, Zonisamida Carbamacepina, Fenitoína, Vigabatrina DISPARO NEURONAL DURANTE LAS CONVULSIONES El aumento descontrolado de la desinhibición es también uno de los eventos clave en la generación de crisis epilépticas, ya que es necesaria una reducción de la inhibición GABAérgica para producir las descargas de ráfagas sincrónicas en grupos de células Resultado de anomalías en la estabilidad de la membrana neuronal o en las conexiones entre las neuronas. 1. Potenciales de acción dependientes de Na+ y un potencial despolarizante de Ca+ 2. Apertura de Ca+ activado por voltaje, resultado en la inundación de neurotransmisor en la hendidura sináptica. 3. Aumento de la acumulación de glutamato 4. Activación de NMDA, AMPA y KA 5. Conducción a la hiperexcitabilidad neuronal Mecanismo de acción de los principales fármacos antiepilépticos Los FAC actúan inhibiendo la excitación Principal NT excitatorio central ETIOLOGÍA Excitación Glutamato Los FAC actúan aumentando la inhibición Inhibición GABA EPILEPSIA Despolariza las neuronas al provocar un aumento de la conductancia de la membrana al Na+ y Ca++ Hiperpolariza las neuronas al aumentar la conductancia de la membrana al Cl- Activación rápida o duradera NMDA Ca++ AMPA Na+ Receptores disfuncionales La crisis son la consecuencia de un desequilibrio entre la excitación e inhibición dentro del SNC Principal NT de tipo inhibitorio Receptores GABA Cl- MECANISMOS DE ACCIÓN Actúan en Mecanismo de acción Fármacos Sobre los canales de sodio Estabilizan la membrana neuronal, evitan la potenciación postetánica, limitan el desarrollo de la actividad epiléptica máxima y reducen la progresión de la crisis Carbamazepina, Oxcarbazepina, Fenitoína, Lamotrigina, Felbamato y Zonisamida Directamente sobre el receptor GABA A Tiene múltiples sitios de unión para benzodiacepinas y barbitúricos Lorazepam, Diazepam, Clobazam y Clonazepam Fenobarbital y Primidona Inhibidor de la recaptación del GABA Inhibe la recaptación del GABA tiagabina Inhibidor de la GABAtransaminasa Inhibe la GABA.transaminasa Vigabatrina Transformador de glutamato en GABA Actúan sobre la enzima glutamato descarboxilasa (GAD), aumentando la concentración de GABA Gabapentina y Valproato Se unen a los diferentes receptores del sistema (AMPA, Kainato, NMDA, glicina) y los inhiben. Felbamato y Topiramato Tienen un papel importante en las descargas de puntas-onda a 3Hz Etosuximida Modulan los canales de calcio dependiente de voltaje Gabapentina, Topiramato y Lamotrigina Sobre el sistema GABA Sobre el sistema glutamatérgico Sobre los canales T de calcio CARBAMAZEPINA Actúa sobre los canales de Na+ dependientes de voltaje, haciendo más lenta la recuperación de la despolarización y reduciendo la posibilidad de que aparezcan potenciales de acción repetitivos de frecuencia elevada. Bloquea el flujo de Na+ y Ca+ hacia el interior de la neurona, a través del receptor NMDA. Efectos secundarios Estupor convulsiones depresión respiratoria Semivida: 12-18 h Absorción lenta Conc. Max.: 4-8 hrs Se distribuye en los tejidos Se metaboliza en el hígado por hidroxilación Somnolencia Ataxia Diplopía Visión borrosa Indicaciones terapéuticas Crisis parciales simples, complejas y secundariamente generalizadas. Eficaz en el tratamiento de la neurología del trigémino y glosofaríngea Dolor neuropático Trastorno bipolar en psiquiatría FENITOÍNA Limita el disparo repetitivo de los potenciales de acción provocados por una despolarización sostenida de las neuronas de la médula espinal Semivida: 24 hrs Biodisponibilidad: 95% Conc. Máx: 4-12 hrs Se elimina de forma casi completa por vía hepática Indicaciones terapéuticas Efectos secundarios La fenitoína es efectiva contra todo tipo de Vértigo convulsiones focales y tónico-clónicas, pero no Ataxia para las crisis de ausencia. Cefalea La fenitoína oral y parenteral está indicada Nistagmo para el control de las convulsiones tónicoHipertrofia gingival clónicas focales a bilaterales, y para la Hirsutismo prevención y el tratamiento de las crisis Anemia megaloblástica epilépticas que ocurren durante o después de la Malformaciones neurocirugía. fetales Interactúa con los antiácidos, el calcio y la nutrición enteral reducen su absorción. Disminuye la concentración de anticoagulantes, anticonseptivos, ciclosporina, antirretrovirales. OXACARBAZEPINA Bloquea los canales de Na+ activados por cambios de voltaje, modula los canales de Ca2+ y aumenta la permeabilidad al K+ Efectos secundarios Hipersensibilidad Mareos Fatiga Problemas gastrointestinales Visión borrosa Cefalea Semivida: 8-10 hrs Conc. Máx: 4-6 hrs Rápidamente metabolizada a su compuesto activo 10-monohidroxilado Excretado por la orina Indicaciones terapéuticas Epilepsias en monoterapia y terapia adyuvante Epilepsias que no responden a carbamazepina, así como combinado con ambos fármacos. Inductor de la isoenzima CYP3A4, por lo que puede disminuir los niveles de anticonceptivos orales. VALPROATO No se ha identificado exactamente, pero se relaciona con aumento de la concentración GABA, bloqueo de los canales de Na+ e inhibición de neurotransmisores excitatorios Semivida: 6-18 h Absorción generalmente rápida y completa Vol. Distribución: 0.13-0.19 en adultos y 0,2-0,3 en niños Intensa unión a proteínas Efectos secundarios Indicaciones terapéuticas Somnolencia Segunda elección en crisis Confusión generalizadas secundarias y Encefalopatía parciales. Nauseas Vómito Anorexia Reducción de recuento plaquetario Como el fenobarbital, es Alteración de hemostasia inductor de citocromo P450, Irregularidades menstruales por lo que comparte sus Cambios hormonales interacciones BENZODIAZEPINAS Se unen a un sitio específico del receptor GABA A inóforo del ClBloquean descargas repetitivas de alta frecuencia en un efecto que es similar al de la carbamazepina y la fenitoína Efectos secundarios Dependencia Alucinaciones y confusión Cambios en la memoria Problemas respiratorios Semivida: 18-39 h Alcanza niveles máximos en 1-4 hrs Su principal metabolismo consiste en la reducción de su grupo nitroso a una forma inactiva Se excreta por vía renal Indicaciones terapéuticas Su uso está limitado por el desarrollo de tolerancia, por lo que su uso ha quedado restringido al tratamiento de mioclonías, crisis de recién nacidos, hiperexplexia y porfiria aguda intermitente. Contraindicado con antidepresivos, hipnóticos no benzodiazepínicos, antipsicóticos. FELBAMATO Relacionado con el bloqueo del receptor de N-acetil-Daspartato (NMDA) y modulación del canal de Na+. Efectos secundarios Mareos somnolencia cambios en la visión, náuseas vómitos agranulocitosis (rara pero grave). Semivida: Aproximadamente 20 horas. Insuficiencia hepática Niveles plasmáticos máximos de 1-4 hrs - Metabolismo: Principalmente hepático. Indicaciones terapéuticas Tratamiento de crisis convulsivas parciales y crisis generalizadas tónico-clónicas en pacientes refractarios a otros medicamentos antiepilépticos. LAMOTRIGINA Inhibe la liberación de glutamato, un neurotransmisor excitatorio Modula la liberación de GABA, un neurotransmisor inhibidor. Efectos secundarios Indicaciones terapéuticas Mareos Tratamiento de crisis convulsivas somnolencia parciales y crisis generalizadas rash cutáneo (principalmente en tónico-clónicas en adultos y niños, niños) cefalea náuseas vómitos. Semivida: Aproximadamente 24-35 horas. - Metabolismo: Principalmente hepático. TOPIRAMATO Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje Modula los receptores de glutamato Potencia los efectos del GABA. Semivida: Aproximadamente 21 horas. Metabolismo: Principalmente hepático. Efectos secundarios Pérdida de apetito Somnolencia Mareos Problemas de memoria Dificultad para concentrarse, sedación Parestesias Pérdida de peso. Indicaciones terapéuticas Tratamiento de crisis convulsivas parciales y crisis generalizadas tónico-clónicas en adultos y niños. GABAPENTINA Actúa en los canales de calcio dependientes de voltaje Modula la liberación de neurotransmisores excitatorios Semivida: Aproximadamente 5-7 horas. Metabolismo: No se metaboliza casi en el hígado, se excreta principalmente sin cambios por el riñón. Efectos secundarios Mareos somnolencia fatiga aumento de peso edema periférico visión doble temblor. Indicaciones terapéuticas Tratamiento de crisis convulsivas parciales. ETOSUXIMIDA Bloquea los canales de calcio tipo T, lo que suprime la actividad de las neuronas del tallo cerebral responsables de las crisis de ausencia. Semivida: Aproximadamente 36-50 horas. Metabolismo: Principalmente hepático Efectos secundarios Somnolencia mareos irritabilidad cefalea pérdida de apetito náuseas vómitos. Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la ausencia (crisis de pequeñas convulsiones) en niños. MECANISMOS DE ACCIÓN DE ANTIEPILEPTICOS Fármacos Bloqueantes de los canales de sodio dependientes de voltaje Carbamazepina valproato lamotrigina rufinamida fenitoína felbamato zonisamida lacosamida oxcarbazepina eslicarbazepina topiramato Bloqueantes de los canales de sodio dependientes de voltaje Fármacos Benzodiazepinas Tiagabina Potenciación GABA-érgica Felbamato Topiramato Fenobarbital Gabapentina Valproato Vigabatrina Aumentan el efecto de GABA Bloqueo de los canales de calcio tipo T en neuronas talámicas Fármacos Etosuximida Zonisamida Bloqueo de los canales de calcio tipo T en neuronas talámicas Bloqueo de los canales de calcio sencibles a voltaje Fármacos Gabapentina Lamotrigina Topiramato Bloqueo de los canales de calcio sencibles a voltaje Atenuación y antagonismo de neurotransmisores excitadores Fármacos Felbamato Topiramato Perampanel Atenuación y antagonismo de neurotransmisores excitadores Inhibidores de la anhidrasa carbónica Fármacos Zonisamida Topiramato Inhibidores de la anhidrasa carbónica Potenciación de los canales de potasio Retigabina Potenciación de los canales de potasio REFERENCIAS LORENZO, P.; MORENO, A.; LEZA, J.C.; LIZASOAIN, I. y MORO, M.A.: "Velázquez Farmacología básica y Clínica". 18 edición. Editorial Panamericana. Madrid. 2008. Journal. (2019). Ediciones Journal. RANG HP, DALE MM. Farmacología. 6ª edición. 2008. Ed. Elsevie Brunton L.L., & Chabner B.A., & Knollmann B.C.(Eds.), (2019). Goodman & Gilman: Las Bases Farmacológicas De La Terapéutic, 13e. McGraw Hill. https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx? bookid=2457&sectionid=191984577
