Control genético de la división celular

CONTROL GENÉTICO DE LA
DIVISIÓN CELULAR
Picón Ruiz, Manuel
Villanueva Montiel, Francisco
• El Ciclo Celular
• Interfase
• Mitosis
• Control Intracelular
• Ciclinas y CDK´s
• Inhibidores de CDK´s
• Control Extracelular
• Mitógenos
• Inhibidores
• Puntos de Control
• Punto de Restricción
• Control G2-M
• Control M
• Desregulación del Ciclo
• Tumorogénesis
• Apoptosis y Senescencia
El Ciclo Celular
El ciclo celular es un
conjunto de procesos
ordenados por los que
una célula da lugar a dos
células hijas
El ciclo se divide en:
Interfase
Mitosis
El Ciclo Celular: Interfase
• G1: Alta actividad metabólica
Aumento de tamaño
• S: Duplicación del material genético
• G2: Alta actividad metabólica
Replicación tardía
Reparación de errores
El Ciclo Celular: Mitosis
•
•
•
•
•
Profase
Metafase
Anafase
Telofase
Citocinesis
Regulación del Ciclo Celular
• El control del ciclo tiene lugar a dos
niveles:
– Intracelular: Proteínas que activan/inhiben
otras proteínas y que promueven cambios en
la expresión génica
– Extracelular: Señales provenientes del medio
que desencadenan una respuesta intracelular
mediante rutas de transducción de señales
Control Intracelular
El ciclo celular esta regulado por diferentes
complejos Ciclina-CDK
y por inhibidores
de estos
complejos,
denominados CKI
Control Intracelular:
-Ciclinas y CDK´s
Las ciclinas son las subunidades
reguladoras del complejo
Su unión a CDK provoca la activación de la
actividad kinasa
CDK libre (sin actividad)
CDK+Ciclina (Baja actividad)
CDK+Ciclina+CAK (alta actividad)
Control Intracelular:
-Ciclinas y CDK´s
• Tipos de CDK:
• CDK 1, 2, 4, 6
• Tipos de ciclinas:
• Ciclinas A, B, D, E
• Función de los complejos Ciclina-CDK:
Fosforilación y activación de factores de
trascripción que actúan sobre genes
implicados en la progresión del ciclo
Otras…
• CIP:
Control Intracelular
-Inhibidores de CDK´s (CKI)
Inhiben los complejos que presenten CDK 1, 2, 4 y 6
• INK4:
Inhiben sólo los complejos CiclinaD-CDK4 y CiclinaD-CDK6
Las CKI tienen la función
de impedir la proliferación
celular
Control Extracelular
• Los Mitógenos:
– Son factores solubles de naturaleza proteica
– Se unen a receptores de membrana
– Actúan en la fase G1, permitiendo la entrada
a la fase S.
• Los Inhibidores:
– Su unión al los receptores tienen un efecto
antagónico al de los mitógenos.
Control Extracelular: Mitógenos
• La vía de Ras-MAPK activa la trascripción
de genes tempranos (Ciclinas de G1)
• Los genes tempranos activan a los genes
tardíos (maquinaria replicativa)
• Ejemplos de mitógenos:
– Somatomedina
– Eritropoyetina (EPO)
– Factores de crecimiento (FGF, PDGF, EGF)
Vía de Ras-MAPK
Genes
tempranos
Puntos de Control
Puntos de Control:
Punto de Restricción (R)
• Principal punto de control, casi al final de G1
• La célula comprueba que:
– Las condiciones del medio sean favorables
– El tamaño celular adecuado
– El material genético este intacto
• Una vez superado, la célula se compromete irreversiblemente a
completar el ciclo celular
• Los principales complejos encargados de este paso son la CiclinaDCDK4 y CiclinaD-CDK6,
• Requiere una señal extracelular para iniciar el paso de G1 a S
Punto de Restricción (R):
Mecanismos moleculares
• El factor de trascripción E2F se encuentra
secuestrado por la proteína Rb (retinoblastoma)
• La fosforilación de pRb por el complejo CiclinaCDK libera E2F
• E2F libre (activo) estimula la síntesis de:
• CiclinaE y CDK2
• Más E2F
• Proteínas para síntesis de DNA
Punto de Restricción (R):
Mecanismos moleculares
Ciclina D-CD4/6
Ciclina –CDK2
Punto de Restricción (R):
Regulación por CKI
p16 y p27:
INK4 y CIP
respectivamente que
inhiben la unión de
CiclinaD a CDK4 y CDK6
Se acumulan si no existen
suficientes señales
extracelulares, impidiendo
el paso a través del punto
de restricción
Punto de Restricción (R):
Regulación por CKI
• p53:
– Factor de trascripción que es activado por la
presencia de un daño en el DNA
• p21:
– CIP que inhibe todos los complejos CiclinaCDK, lo que causa la detención en G1 y G2
Puntos de Control: Control G2-M
• Ocurre antes de la entrada en Mitosis
• La célula comprueba que:
– No haya DNA sin duplicar
– No se hayan producido errores
– Las condiciones ambientales sean favorables
• Los principales complejos son CiclinaACDK1 y CiclinaB-CDK1 (MPF).
Control G2-M: Regulación por CIP
p53 y p21 también se
encargan de detener la
progresión en este punto
Un daño moderado del
DNA activa la p53, el cual
estimula la expresión de
p21
Un daño excesivo provoca
que p53 induzca apoptosis
Puntos de Control: Control M
• Ocurre entre la Metafase
y la Anafase
• El principal complejo es
APC
•La célula comprueba que:
-Este bien formado el huso mitótico
-Todos los cromosomas se hayan unido a
los microtúbulos
Control M: Regulación por APC
• APC (Anaphase Promoter Complex) es el
encargado de la “salida” de la mitosis
• APC es fosforilado por las propias CDK´s y se
vuelve activo
• Cataliza la poliubiquitinación de los complejos
Ciclina-CDK, que conducen a su degradación
Desregulación del Ciclo
Tumorogénesis
Consiste en un crecimiento celular descontrolado por
fallos en la regulación del ciclo celular
Se origina por mutaciones en dos clases de genes:
– Proto-oncogenes:
• Genes cuya función normal es estimular o
aumentar la división y la viabilidad de las células
– Genes supresores de tumores:
• Genes cuya función normal es controlar el ciclo de
división, evitando un crecimiento excesivo
Tumorogénesis:
Proto-oncogenes:
-Mutaciones que originan
proteínas con “ganancia de
función” (oncogenes)
Genes
supresores
tumores:
de
-Mutaciones que producen
una proteína no funcional o
que dejen de expresarse
originando una “pérdida de
función”
Tumorogénesis:
Mutación de p53:
-Gen supresor de tumores
-Detecta alteraciones en el
DNA, induciendo parada del
ciclo o apoptosis
-Aparece mutado
aproximadamente en la mitad
de todos los tumores
Apoptosis
• Se debe a la activación de mecanismos específicos que
conducen a la muerte celular programada
• Es un proceso controlado y ordenado
• Una vez que la célula inicia este proceso, no puede
detenerse
• El mecanismo intracelular consiste en la activación de
una familia de proteasas (caspasas)
• Durante el ciclo celular se produce apoptosis mediada
por p53 u otros mecanismos si se detectan alteraciones
en el DNA
Senescencia Celular Replicativa.
• Limitación del número de divisiones celulares por acortamiento de
los telómeros (TTAGGG)
• Basado en parte en la habilidad de la célula para mantener la
integridad de su ADN
• La telomerasa, responsable del mantenimiento de las puntas de los
cromosomas no actúa en la mayoría de nuestras células
• En las células cancerosas, la telomerasa se encuentra a menudo
en forma activa y permite que las células se dividan infinitamente
• Telomerasa:
– Es un complejo de RNA y proteínas
– Evita el acortamiento de los telómeros