regulación del ciclo celular en g

DIVISIÓN CELULAR
Es considerada como una de las características
funcionales principales de las células.
El crecimiento y desarrollo adecuados de los organismos
vivos depende del crecimiento y multiplicación de sus
células.
CICLO CELULAR
Es un conjunto ordenado de eventos que culmina con
el crecimiento de la célula y su división en dos células
hijas.
Es el período de tiempo comprendido entre la
formación de la célula por división de su célula madre
y el tiempo cuando ella misma se divide.
FASES DEL CICLO CELULAR
CÉLULAS NO CÍCLICAS
Se encuentran en G0 y son de dos tipos:
1. Las que son capaces de entrar al
ciclo nuevamente por medio de
un estímulo adecuado y
Linfocito
2. Las células diferenciadas terminalmente,
que nunca se dividirán.
Neurona
FASE G0 “QUIESCENTE”
Es fisiológicamente distinta a una fase G1
prolongada.
Los perfiles de síntesis de RNA y proteínas
son diferentes.
La cromatina en las células G0 tiene un
mayor grado de condensación.
Los extractos de células en G0 inhiben la
síntesis de ADN.
FASE G1
Inicia a partir de la citocinesis de la división anterior.
Acumulación del ATP e incremento del tamaño celular.
Gran actividad metabólica: síntesis de diversas proteínas.
Actividades celulares de: secreción, conducción, endocitosis.
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Punto de restricción
FACTORES DE
CRECIMIENTO
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
• La existencia de puntos de control del ciclo celular
permiten que todo el proceso tenga lugar cuando la
célula está totalmente preparada.
• Las células mantienen su tamaño durante generaciones
lo cual indica que exista un control fino del metabolismo
celular para adecuar crecimiento a división.
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Durante la interfase hay dos
puntos
de
regulación
esenciales: uno durante G1,
antes de la entrada a la fase
S y el otro en G2, previo al
inicio de la fase M.
En la etapa de división se
encuentra el punto M.
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
• El control de la división celular (y por ende el crecimiento
celular) es muy complejo.
• El cáncer puede estar debido a una falla en el control y la
regulación del ciclo celular, y el crecimiento normal y
comportamiento de la célula se pierden.
• La maquinaria básica de regulación del ciclo celular está
constituida por: las ciclinas y las kinasas dependientes de
ciclinas (Cdk).
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Ciclinas
Cinasas
dependientes de
ciclinas (Cdk)
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Complejo cinasa-ciclina
CDK + Ciclina
COMPLEJO ACTIVO
CDK
Ciclina
Substrato
Sustrato
(proteína
(proteína blanco)
blanco)
Modificación química
(fosforilación)
Se une al
sustrato
REGULADORES DEL CICLO CELULAR
Mecanismos de regulación
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR EN G1
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Rb sin
fosforilar
unida a E2F
Regulación en G1-S – Rb y E2F
Rb
Cdk 4,6/ciclina D
E2F
Rb
E2F
Inhibición de la
transcripción
Fosforilación de
Rb “libera” a
E2F
Rb
E2F
E2F
RNA
Transcripción de
genes
MITOSIS – FACTOR PROMOTOR DE LA MADURACIÓN
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR DAÑO EN EL
ADN
Papel de p53 en el punto de
control G1
Estabilización y
aumento de
los niveles de
p53
INDUCCIÓN DE p21 POR DAÑO AL ADN
Daño en el DNA
Incremento en p53
El daño al ADN
incrementa p53
p53
p21 mRNA
Se activa la transcripción
del gene que codifica para
un inhibidor de Cdk (p21)
p21
Cdk´s
Inhibición del
ciclo celular
PCNA
Inhibición de la
síntesis de ADN
Detención en
G1
REGULADORES DEL CICLO CELULAR
Complejo
Ciclina - CDK
G1-Cdk
Ciclina
CDK
Ciclina D*
Cdk4, Cdk6
G1/S-Cdk
Ciclina E
Cdk2
S-Cdk
Ciclina A
Cdk2
M-Cdk
Ciclina B
Cdk1**
* Hay 3 tipos de ciclinas D en mamíferos (D1, D2 y D3)
** El nombre original de Cdk1 fue Cdc2
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR: RESUMEN
Modalidades de muerte celular
Hotchkiss, R.S. et al., 2009.
Muerte celular
Característica
Necrosis
Apoptosis
Tamaño celular
Aumentado
Reducido
Núcleo
Picnosis/Cariorrexis/Cariolisis
Fragmentado
Membrana plasmática
Rota
Indemne
Citoplasma
Digestión enzimática
Intacto
Inflamación
Presente
Ausente
Células afectadas
Grupo celular
Única célula
Fisiológica/Patológica
Patológica
Fisiológica/Patológica
Necrosis
- Hace referencia a los cambios morfológicos luego de la muerte celular.
- Es el resultado de la digestión enzimática de la célula lesionada.
- Se pierde la integridad de la membrana plasmática → liberación del contenido celular →
desarrollo de una respuesta inflamatoria.
- Cambios morfológicos → evidenciados en distintas etapas evolutivas según los métodos
utilizados.
- El tiempo en que se evidencias los cambios depende, entre otros, de
- la naturaleza e intensidad de la injuria
- el tipo celular afectado
Apoptosis
- Un tipo de muerte celular programada (programa genético que marca el momento en que
se inicia el suicidio celular)
- Dependiente de energía (ATP).
- Desencadenada por una alteración de la homeostasis celular
- factores externos: ligandos extra-celulares, etc.
- factores internos: alteraciones en el ADN, etc.
- Morfológicamente predominan las alteraciones nucleares (condensación de la cromatina),
con escasa afectación citoplasmática.
- Participa en distintos tipos de procesos:
Fisiológicos
- Embriogénesis/Organogénesis
- Homeostasis del sistema inmune
Patológicos
- Agudos: IRA, IAM, stroke,.
- Crónicos: infecciones (VIH), IC,
enfermedades
neurodegenerativas,
neoplasias, autoinmunidad, DM.
Apoptosis
Fases de desarrollo
• INICIACIÓN
• SEÑALIZACIÓN, CONTROL E INTEGRACIÓN
• EJECUCIÓN
• LIMPIEZA
Apoptosis - Iniciación
Taylor, R. C. et al., 2008.
Riedl, S. J. et al., 2004.
Apoptosis
Iniciación – Vía extrínseca
- Vía extrínseca o mediada por receptor
- activada por señales provenientes del exterior celular
- deprivación hormonal o de factores tróficos
- interacción entre 2 células a través de moléculas
de superficie (Fas/FasL)
- agentes químicos (CCl4)
- receptores específicos de membrana
Apoptosis
Iniciación – Vía intrínseca
- Vía intrínseca o mediada por la mitocondria
- activada por una amplia de señales relacionadas a estrés celular tanto de
origen intra como extracelular
- estrés oxidativo/nitrativo
- daño del ADN
intracelulares
- desregulación génica
- déficit de factores de crecimiento
- radiaciones
extracelulares
- hipoxia
- rol importante del citocromo c
Apoptosis
Iniciación – Vía intrínseca
Degterev, A. and Yuan, J., 2008.
Apoptosis
Control e integración
Hotchkiss, R.S. et al., 2009.
Apoptosis
Ejecución
Taylor, R. C. et al., 2008.
Riedl, S. J. et al., 2004.