Regulación del ciclo celular

Regulación del ciclo celular
Esquema global de los elementos más relevantes implicados en la regulación del ciclo
celular.
La regulación del ciclo celular, explicada en el año 2001 en organismos eucariotas,5
puede contemplarse desde la perspectiva de la toma de decisiones en puntos críticos,
especialmente en la mitosis.6 De este modo, se plantean algunas preguntas:1
•
¿Cómo se replica el ADN una única vez? Una pregunta interesante es cómo se
mantiene la euploidía celular. Sucede que, en la fase G1, la Cdk(ciclina)
promueve la adición al complejo de reconocimiento del origen de replicación del
ADN de unos reguladores llamados Cdc6, los cuales reclutan a Mcm, formando
un complejo prerreplicativo del ADN, que recluta a la maquinaria de replicación
genética. Una vez que se inicia la fase S, la Cdk-S produce la disociación de
Cdc6 y su posterior proteólisis, así como la exportación al citosol de Mcm, con
lo que el origen de replicación no puede, hasta el ciclo siguiente, reclutar un
complejo prerreplicativo (las degradaciones proteolíticas siempren conllevan
irreversibilidad, hasta que el ciclo gire). Durante G2 y M se mantiene la unicidad
de la estructura de prerreplicación, hasta que, tras la mitosis, el nivel de
actividad Cdk caiga y se permita la adición de Cdc6 y Mdm para el ciclo
siguiente.
•
¿Cómo se entra en mitosis? La ciclina B, típica en la Cdk-M, existe en todo el
ciclo celular. Sucede que la Cdk(ciclina) está habitualmente inhibida por
fosforilación mediante la proteína Wee, pero, a finales de G2, se activa una
fosfatasa llamada Cdc25 que elimina el fosfato inhibidor y permite el aumento
de su actividad. Cdk-M inhibe a Wee y activa a Cdc25, lo que produce una
retroalimentación positiva que permite la acumulación de Cdk-M.
•
¿Cómo se separan las cromátidas hermanas? Ya en mitosis, tras la formación del
huso acromático y superación del punto de restricción de unión a cinetocoros,
las cromátidas han de eliminar su esqueleto de cohesinas, que las unen. Para
ello, Cdk-M favorece la activación de APC, una ligasa de ubiquitina, por unión a
Cdc20. Esta APC ubiquitiniza y favorece la ulterior degradación en el
proteasoma de la segurina, inhibidor del enzima separasa que debe escindir las
cohesinas.
Metafase tardía: placa metafásica previa a la separación de las cromátidas.
•
¿Cómo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M son altos, parece
difícil detener la dinámica de mitosis y entrar en citocinesis: pues bien, esto
ocurre porque la APC activada por la Cdk-M, y tras un lapso cuyo mecanismo
de control es aún desconocido, ubiquitiniza a la ciclina B, produciendo el cese
absoluto de actividad Cdk-M.
•
¿Como se mantiene el estado G1? En la fase G1, la actividad Cdk está muy
disminuida porque: APC-Hct1 (Cdc20 sólo actúa en mitosis) elimina toda
ciclina B; se acumulan inhibidores de Cdk; la transcripción de ciclinas se ve
disminuida. Para escapar de este reposo, se deben acumular ciclinas de G1. Esto
se controla mediante factores de proliferación celular, señales externas. Los
mecanismos moleculares de activación de transcripción de genes de las fases S y
G2 necesarios para proseguir el ciclo son apasionantes: éstos genes están
regulados por la proteína reguladora E2F, la cual se une a promotores de ciclinas
G1/S y S. E2F está controlada por la proteína del retinoblastoma (Rb), la cual, en
ausencia de factores tróficos, inhibe la actividad promotora de la transcripción
de E2F. Cuando existen señales de proliferación, Cdk-G1 fosforila Rb, que
pierde afinidad por E2F, se disocia de éste y permite que se expresen los genes
de la fase S. Además, como E2F acelera la transcripción de su propio gen, las
Cdk-S y G1/S fosforilan también a Rb y a Hct1 (activador de APC, que
degradaría estas ciclinas), se produce una retroalimentación positiva.
Componentes reguladores
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones
concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la
etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene.1
Existen cuatro transiciones principales:
•
•
•
•
Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferación.
Transición de G1 a S: iniciación de la replicación.
Paso de G2 a M: iniciación de la mitosis.
Avance de metafase a anafase
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:7
1. Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la síntesis
de ADN, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
2. Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: también
llamados protooncogenes.8 Las proteínas que codifican activan la proliferación
celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división.
Algunos de estos genes codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas
dependientes de ciclina. Pueden ser:
o Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento
con factores de crecimiento, sin necesidad de síntesis proteica;
o Genes de respuesta tardía, inducidos más de una hora después del
tratamiento con factores de crecimiento, su inducción parece estar
causada por las proteínas producidas por los genes de respuesta
temprana.
3. Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo:También
llamados genes supresores tumorales.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de
protooncogenes y trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente.
Fosforilan serinas y treoninas de proteínas diana para desencadenar procesos celulares.
Los protooncogenes son genes cuya presencia o activación a oncogenes pueden
estimular el desarrollo de cancer. cuando se activan exageradamente en las celulas
normales provocan que ellas pierdan el control de la division y se mantengan
proliferando sin control.
Expresión diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo.
Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas con una masa de 36 a 87 kDa. Se
distinguen según el momento del ciclo en el que actúan.1 Las ciclinas son proteínas de
vida muy corta: tras disociarse de sus kinasas asociadas, se degradan con extrema
rapidez.
Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en inglés) son moléculas de
mediano peso molecular que presentan una estructura proteica característica, consistente
en dos lóbulos entre los cuales está el centro catalítico, donde se inserta el ATP (que
será el donador de grupos fosfato.9 En el canal de entrada al centro catalítico existe una
treonina que debe estar fosforilada para que la quinasa actúe. No obstante, en el propio
centro hay dos treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y una región de
unión a la ciclina llamada PSTAIRE.4 Existe una tercera región en las CDK, alejada del
centro catalítico, a la que se une la proteína CKS, que regula la actividad kinasa de la
CDK.
Relación del algunas ciclinas de vertebrados y levaduras1
Vertebrados
Levaduras
Complejo Cdk/ciclina Ciclina
Cdk asociada Ciclina
Cdk asociada
Cdk-G1
ciclina D
Cdk 4,6
Cln3
Cdk1
Cdk-G1/S
ciclina E
Cdk2
Cln1,2
Cdk1
Cdk-S
ciclina A
Cdk2
Clb5,6
Cdk1
Cdk-M
ciclina B
Cdk1
Clb1,2,3,4 Cdk1
Regulación de los complejos ciclina/CDK
Existen multitud de proteínas que modulan la actividad del complejo ciclina/CDK.4
Como vías de activación, se conoce que el complejo ciclina A/CDK2 activa la proteína
CAK, quinasa activadora de CDK, y la proteína CAK fosforila a la CDK, activándola.
En cambio, la fosfatasa PP2a desfosforila a la CDK, inactivándola. A su vez, hay
descritos complejos inhibidores CKI como la p27 y p21 que se unen a la ciclina y a la
CDK al mismo tiempo bloqueando el sitio activo.
Las enzimas ligasas de ubiquitina conducen a la ubiquitinación de las ciclinas, lo que las
marca para su degradación en el proteasoma y, por tanto, destruye la funcionalidad del
complejo con la CDK. Una enzima ligasa de ubiquitina implicada en este proceso de
regulación del ciclo celular es el complejo SCF, que actúa sobre las ciclinas G1/S. Otro
complejo denominado APC (del inglés anaphase promoting complex) actúa sobre
ciclinas M.1
•
Ciclinas G1 y G1/S: Durante G1,la proteína Rb (retinoblastoma) está unida a la
proteína E2F, que a su vez está unida al ADN promotor de genes necesarios para
la entrada en S. Al acumularse ciclinas de G1, los complejos ciclina G1/CDK
fosforilan a Rb, que se inactiva y deja de inactivar a E2F. La actividad de E2F
permite la transcripción de genes para la fase S. Se forman entonces complejos
ciclina G1S/CDK y ciclina S/CDK, que inactivan más unidades de Rb,
favoreciendo todavía más la actividad de E2F.
•
Ciclinas S: El complejo ciclina S/CDK promueve la actividad de la ADN
polimerasa y de otras proteínas de la replicación. EL complejo multiproteico
ORC (del inglés origin recognition complex) está asociado al origen de
replicación del ADN. En G1 forma el complejo prerreplicativo al asociarse a la
proteína CDC6 y al anillo proteico MCM. Las MCM actúan como helicasas
promoviendo la replicación. El complejo ciclina S/CDK también fosforila la
CDC6, dejándola accesible para la ubiquitinación por SCF. Así evita una nueva
replicación.
•
Ciclinas M: El complejo ciclina M/CDK activado por CAK está presente en
todo el ciclo, pero está inhibido por la quinasa WEE1, que la fosforila. Al final
de G2 la fosfatasa CDC25 desfosforila la CDK y activa el complejo ciclina
M/CDK.El complejo ciclina M/CDK fosforila varias proteínas durante la
mitosis:
o proteína lámina nuclear al final de la profase para desestructurar la
envoltura nuclear
o proteína condensina que condensa los cromosomas
o proteínas reguladoras del huso mitótico
o complejo APC que separa las cromátidas hermanas
El complejo CDC20/APC ubiquitina las ciclinas M para salir de la fase M.
•
Genes supresores de tumores: Los genes supresores de tumores regulan
negativamente el ciclo. Se encargan de que la mitosis no continúe si se ha
producido una alteración del proceso normal. Entre estos genes, también
llamados 'de verificación', se encuentran los que codifican:
o productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo
o proteínas que inactivan las CDK por fosforilación/desfosforilación (ej.
quinasa WEE1, fosfatasa CDC25)
10
o proteínas CKI inhibidoras del ciclo (por ejemplo, p53, p21, p16)
o proteína Rb (proteína del retinoblastoma), cuya alteración génica
recesiva causa el cáncer de retina con ese nombre.
o proteínas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular
diferenciado o hacia apoptosis (ej. Bad, Bax, Bak, receptor de ligando de
Fas)
La verificación se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de
la replicación y segregación del genoma. Algunos componentes, además de
detectar fallos, pueden poner en marcha la reparación.
El proceso de síntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK está regulado por tres tipos de
factores: mitógenos, que estimulan la división celular; factores de crecimiento (GFs),
que producen un aumento de tamaño al estimular la síntesis proteica; y factores de
supervivencia, que suprimen la apoptosis.
Puntos de control
Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresión sin fallos de éste,
evaluando el correcto avance de procesos críticos en el ciclo, como son la replicación
del ADN o la segregación de cromosomas.11 Estas rutas de verificación presentan dos
características, y es que son transitorias (desaparecen una vez resuelto el problema que
las puso en marcha) y que pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un
tiempo. Dichos puntos de control son:1
•
•
•
Punto de control de ADN no replicado, en la entrada de fase M. Actúa
inhibiendo a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B Cdk1.
Punto de control de ensamblaje del huso (checkpoint de mitosis), antes de la
anafase. Se activa una proteína Mad2 que impide la degradación de la segurina,
lo que impide la segregación de las cromátidas hermanas hasta que todas se
hayan unido al huso. Es pues el punto de control de la separación de
cromosomas, al final de la mitosis. En caso de que fuera incorrecto, se impediría
la degradación de la ciclina B por parte de APC.
Punto de control del daño del ADN, en G1, S o G2. El daño celular activa a p53,
proteína que favorece la reparación el ADN, detiene el ciclo promoviendo la
transcripción de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que todo falle, estimula
la apoptosis.10
Ciclo celular y cáncer
Cuando las células normales se lesionan o envejecen, mueren por apoptosis, pero las
células cancerosas la evitan.
Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de pasos, de los que una
alteración mutagénica no reparada del ADN podría ser el primer paso. Las alteraciones
resultantes hacen que las células inicien un proceso de proliferación descontrolada e
invadan tejidos normales. El desarrollo de un tumor maligno requiere de muchas
transformaciones genéticas. La alteración genética progresa, reduciendo cada vez más la
capacidad de respuesta de las células al mecanismo normal regulador del ciclo.8
Los genes que participan de la carcinogénesis resultan de la transformación de los genes
normalmente implicados en el control del ciclo celular, la reparación de daños en el
ADN y la adherencia entre células vecinas. Para que la célula se transforme en
neoplásica se requieren, al menos, 2 mutaciones: una en un gen supresor de tumores y
otra en un protooncogén, que dé lugar, entonces, a un oncogén.
Bibliografía
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