El sistema de control del ciclo celular El sistema de control del

Introducción a la Biología Celular – 2a. Edición
Capítulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular
El sistema de control del ciclo celular
En el proceso de división celular participan dos tipos de mecanismos: uno se
encarga de elaborar los nuevos componentes de la célula en crecimiento y el otro los
sitúa en los lugares correctos y los separa con precisión en el momento de la bipartición
de la célula, como se verá en el capítulo 19. Sin embargo, también reviste gran
importancia el sistema de control que "enciende" y "apaga" estas maquinarias en los
momentos apropiados y coordina las actividades que permiten obtener el producto final.
sistema de control del ciclo celular asegura la progresión correcta a través del ciclo
mediante la regulación de la maquinaria responsable de los distintos estadios del ciclo.
El sistema de control del ciclo celular depende
de proteincinasas de activación cíclica
El sistema de control del ciclo celular gobierna la maquinaria responsable del ciclo
celular mediante la activación y la inactivación cíclicas de proteínas y complejos proteicos
que inician o regulan la replicación del DNA la mitosis y la citocinesis. Como se expresó el
capítulo 4, la fosforilación seguida de la desfosforilación representa uno de los métodos
utilizados con mayor frecuencia por las células para estimular e inhibir la actividad de una
proteína, y el sistema de control del ciclo celular utiliza este recurso en forma repetida.
Las reacciones de fosforilación que controlan el ciclo celular son llevadas a cabo por un
conjunto específico de proteincinasas, enzimas que transfieren un grupo fosfato de una
molécula de ATP a una cadena lateral de aminoácidos de la proteína diana. Los efectos
de la fosforilación pueden revertirse con rapidez mediante la eliminación del grupo fosfato
(desfosforilación), reacción que depende de otro conjunto de enzimas denominadas
proteinfosfatasas.
Las proteincinasas que constituyen la parte principal del sistema de control del ciclo
celular se encuentran presentes durante todo el ciclo celular en las células en
proliferación. Sin embargo, estas proteínas sol son activadas en momentos determinados
del ciclo y luego pasan con rapidez al estado de desactivación. Por lo tanto, la actividad
de estas cinasas fluctúa cíclica. Por ejemplo, algunas de las proteincinasas se activa: al
final de la fase G1 y son responsables de promover el pasaje hacia la fase S; mientras
que otra ciencia entra en actividad inmediatamente ante de la fase M y es responsable de
promover el pasaje de la células hacia la fase de mitosis.
La activación y la desactivación de esas cinasas en los momentos apropiados
dependen en parte de un segundo grupo de componentes proteico: del sistema de
control, las ciclinas, que no ejercen actividad enzimática por sí mismas, pero deben
unirse a las cinasas para que éstas adquieran actividad enzimátíca. Por tal motivo, las
cinasas del sistema de control del ciclo celular se conocen con el nombre de
proteincinasas dependientes de ciclinas, o Cdk (siglas de cyclin-dependent protein
kinases) (fig. 18-5). Las ciclinas se denominan de esta manera porque, a diferencia de las
Cdk. sus concentraciones varían en forma cíclica durante el ciclo celular. Las alteraciones
cíclicas de las concentraciones de ciclinas contribuyen a la formación y la activación
cíclicas de los complejos ciclina-Cdk; a su vez, la activación de estos complejos
desencadena diversos procesos del ciclo celular, como el ingreso en la fase S o en la M.
Más adelante en este capítulo comentaremos la forma en la que se descubrieron estas
moléculas (véase Biología experimental, pp. 618-619).
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Fig. 18-5. La progresión a lo largo del ciclo celular está a cargo de proteincinasas dependiente de ciclinas (Cdk).
La actividad enzimática de una Cdk depende de una subunidad reguladora que consiste en una ciclina específica para
esa Cdk. El complejo activo fosforila proteínas clave de las células que son necesarias para desencadenar un paso
particular del ciclo celular. La cidina también contribuye a dirigir la Cdk hacia sus proteínas diana.
Fig. 18-6. El aumento y la declinación de la actividad de Cdk-M durante el ciclo celular. El incremento de la
concentración de ciclina M conduce a la formación del complejo ciclina M-Cdk activo, el cual promueve el ingreso de la
célula en la fase M. La concentración de ciclina M aumenta en forma constante durante la interfase, alcanza un pico
durante la mitosis y declina rápidamente cuando ésta finaliza. Mientras que la actividad de M-Cdk aumenta y disminuye
con cada mitosis, la concentración de Cdk no se modifica durante el ciclo celular.
Las proteincinasas dependientes de las ciclinas están
reguladas por la acumulación y la destrucción de las ciclinas
La regulación de las concentraciones de ciclina desempeña un papel importante en
la temporización de los acontecimientos del ciclo celular, como el ingreso en la fase M. La
ciclina que interviene en el ingreso de las células en la fase M se denomina ciclina M, y el
complejo activo que forma con su Cdk se designa con el nombre de M-Cdk. La síntesis de
ciclina M comienza inmediatamente después de la división celular y continúa en forma
continua durante toda la interfase. La acumulación de ciclina determina que su
concentración aumente en forma gradual y contribuye a ajustar el tiempo de iniciación de
la mitosis; posteriormente, la rápida eliminación de la ciclina ayuda a salir de la fase de
mitosis (fig. 18-6).
La disminución brusca de la concentración de ciclina M al final de la mitosis es
consecuencia de su rápida destrucción por el sistema proteolítico dependiente de la
ubicuitína. En ese momento, numerosas moléculas de esta proteína se unen mediante
enlaces covalentes a las moléculas de ciclina M. Este proceso marca a la ciclina para su
degradación en proteosomas, los cuales representan estructuras proteolíticas de gran
tamaño presentes en todas las células eucariontes. La destrucción de la ciclina inactiva a
la Cdk (fig. 18-7).
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Pero, ¿qué factores determinan la ubicuitinación de las ciclinas a fin de marcarlas
para su eliminación posterior? En el caso de la ciclina M, un complejo proteico
denominado complejo promotor de la anafase (APC) añade ubicuitina a la ciclina y a
otras proteínas que participan en la regulación de la mitosis. Sin embargo, el APC no se
encuentra activo en todos los estadios del ciclo celular, sino que su actividad se
desencadena en una fase avanzada de la mitosis mediante un proceso que requiere la
actividad de M-Cdk. La activación de M-Cdk inicia un proceso que, después de una
latencia programada, conduce a la activación del APC, lo cual a su vez determina la
ubicuitinación y la degradación de la ciclina M y, en consecuencia, la inactivación de MCdk Mediante estos mecanismos M-Cdk contribuye a su propia inactivación.
La función del APC no se limita a desencadenar la degradación de la ciclina M.
Como se verá en el capítulo 19, la separación física de los cromosomas replicados en un
estadio de la mitosis denominado anafase también depende del APC, y de ahí el nombre
de "complejo promotor de la anafase."
La actividad de las Cdk también es regulada
por procesos de fosforilación y desfosforilación
El aumento y la declinación de los niveles de ciclina desempeñan un papel
importante en la regulación de la actividad de la Cdk durante el ciclo celular, pero el
cuadro es más complejo. En el caso de M-Cdk, la concentración de ciclina M aumenta
gradualmente durante toda la interfase, pero la actividad de M-Cdk comienza en forma
súbita al final de la interfase (véase fig. 18-6). Por lo tanto, ¿qué desencadena esta
activación rápida de M-Cdk? Para que la actividad de M-Cdk sea máxima es necesaria la
fosforilación de la cinasa en uno o más sitios por una proteincinasa específica y de desfosforilación en otros sitios por una proteinfosfatasa específica. La eliminación de grupos
fosfato inhibidores por la fosfatasa representa el paso final que activa M-Cdk al final de la
interfase (fig. 18-11). Una vez activado, cada complejo ciclina M-Cdk puede activar
nuevos complejos idénticos, como ilustra la figura 18-12. Esta retroalimentación positiva
es responsable del incremento brusco y explosivo de la actividad de M-Cdk que lleva al ingreso repentino de la célula en la fase M.
Fig, 18-7. La actividad de las Cdk está regulada por la degradación de la ciclina. La ubicuitinación de una ciclina
marca a la proteína para su destrucción ulterior. La degradación de la ciclina inactiva a la Cdk asociada.
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Distintos complejos ciclina-Cdk desencadenan
distintos pasos del ciclo celular
Existen varios tipos de ciclina, y en la mayoría de las células eucarion-tes, diversos
tipos de Cdk implicados en el control del ciclo celular. Distintos complejos ciclina-Cdk
desencadenan pasos diferentes del ciclo celular. Mientras que el complejo M-Cdk actúa
en la fase G2 para activar el ingreso en la fase M, distintas ciclinas, denominadas tidinas
S y ticunas G1/S, se unen a una proteína Cdk diferente en un estadio avanzado de la fase
G: para formar S-Cdk y G1/S-Cdk, respectivamente, lo cual determina el ingreso en la fase
S. Otras ciclinas, llamadas tidinas G1, actúan en un estadio más temprano de la fase G1 y
se
Fig. 18-11. La activación de M-Cdk requiere su fosforilación en algunos sitios y su desfosforilación en otros. El
complejo ciclina M-Cdk es enzimáticamente inactivo en el momento de su formación. Posteriormente, la fosforilación de
Cdk en ciertos sitios es necesaria para su actividad, y extendida a otros sitios, la inhibe. En este punto, M-Cdk
permanece inactivo hasta que finalmente se activa por una fosfatasa que elimina los grupos fosfato inhibidores. Aún no
se conocen con certeza los mecanismos que controlan la temporizadón de este complejo proceso de activación.
unen a otras proteínas Cdk para formar G1-Cdk, que impulsan el pasaje de la célula a
través de la fase G1 hacia la fase S. Más adelante veremos que la formación de estas G1Cdk en las células animales por lo general depende de moléculas de señalización extracelulares que estimulan la división celular. En el cuadro 18-2 se presentan los nombres
de las ciclinas y sus Cdk acompañantes.
Fig. 18-12. El M-Cdk activado a su vez activa indirectamente más M-Cdk. Una vez activado, M-Cdk fosforila, y en
consecuencia activa, una mayor cantidad de fostatasa activadora, la cual a su vez puede activar más de M-Cdk
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mediante la eliminación de los grupos fosfato inhibidores de la subunidad Cdk. Aunque no se muestra en la figura, el
complejo M-Cdk activado también inhibe a la cinasa inhibidora ilustrada en la figura 18-11, lo cual promueve una mayor
activación de M-Cdk Mediante estos mecanismos M-Cdk activa en forma indirecta más Cdk-M, de manera que su
activación se produce en forma explosiva.
Como se comentó en el caso de la ciclina M, la concentración de cada upo de
ciclina aumenta en forma gradual y luego declina bruscamente en un momento específico
del ciclo celular como consecuencia de su degradación por la vía de la ubicuitina. El
incremento de la concentración contribuye a activar su Cdk acompañante, mientras que el
descenso rápido determina que la Cdk retorne al estado de inactividad (fig. 18-13). De lal
modo, la acumulación gradual de una ciclina hasta alcanzar un nivel crítico es uno de los
mecanismos mediante el cual el sistema de control mide los intervalos entre un estadio
del ciclo celular y el siguiente.
Al igual que en el caso del complejo M-Cdk, cada Cdk también debe fosforilarse y
desfosforilarse en forma apropiada para poder actuar. Cada complejo ciclina-Cdk activado
ejerce sus efectos sobre un conjunto diferente de proteínas diana en la célula. En
consecuencia, cada tipo de complejo desencadena un estadio de transición distinto del
ciclo celular. Por ejemplo, M-Cdk fosforita proteínas clave que promueven la
condensación de los cromosomas, la ruptura de la envoltura nuclear y la reorganización
de los microtúbulos del citoesqueleto para formar un huso mitótico, procesos que, como
se verá en el capítulo 19, anuncian el ingreso en la fase de mitosis.
Hasta el momento hemos centrado la atención en la activación de Cdk-M, que
impulsa las células hacia la mitosis. Sin embargo, el proceso mediante el cual Cdk-S
desencadena el ingreso en la fase S reviste tanta importancia como el anterior.
La S-Cdk activa la replicación del RNA y contribuye
al bloqueo de un nuevo proceso de replicación
Para controlar el comienzo y el desarrollo de la replicación del DNA es necesario
que la célula resuelva diversos problemas. No solo es esencial que la replicación sea muy
precisa para reducir el riesgo de mutaciones en la generación siguiente de células, sino
que cada nucleótido del genoma debe ser copiado una sola vez para prevenir los efectos
potencialmente deletéreos de la amplificación genética. El sistema de control del ciclo
celular es el encargado de garantizar que la replicación del DNA comience en el momento
apropiado y no se produzca más de una vez por ciclo.
Como se comentó en el capítulo 6, la replicación del DNA comienza en los orígenes
de la replicación, secuencias de nucleótidos que están dispersas en distintos sitios a lo
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largo de cada cromosoma. Estas secuencias recluían proteínas específicas que controlan
el proceso de replicación del DNA Un complejo multiproteico, denominado complejo de
reconocimiento del origen de replicación (ORC), permanece unido a los orígenes de la
replicación durante la totalidad del ciclo celular y actúa como una suerte de "pista de
aterrizaje" para otras proteínas reguladoras que se unen antes del comienzo de la fase S.
Una de estas proteínas reguladoras se conoce como Cdc6, que está presente en
una concentración reducida durante la mayor parte del ciclo celular, pero que aumenta
transitoriamente en un estadio temprano de G1. Cuando Cdc6 se une a los ORC en G1
promueve la fijación de otras proteínas para formar un complejo prerreplicativo. Una vez
ensamblado este complejo, el origen de replicación se encuentra listo para activarse. La
activación ulterior de S-Cdk en un estadio avanzado de G: es el mecanismo que inicia la
replicación del DNA (fig. 18-14).
Fig, 18-13. Diferentes Cdk se asocian con cidinas distintas para desencadenar los diversos estadios del ciclo
celular. Para simplificar, solo se ¡lustran dos tipos de complejos ciclina-Cdk, uno que desencadena la fase S y otro que
desencadena la fase M. En ambos casos, la activación de la Cdk requiere la unión de una ciclina (además de la
fosforilación y la desfosforilación, como se observa en la fig. 18-11), y su inactivación depende de la degradación de la
ciclina.
Pregunta 18-4
Se inyecta una cantidad pequeña de citoplasma aislado de una célula en
mitosis en un ovocito de rana no fecundado, lo que determina que el
ovocito ingrese en la fase M, Luego se obtiene una muestra de
citoplasma del ovocito y se la inyecta en un segundo ovocito, que
también ingresa en la fase M. Este proceso se repite varias veces hasta
que virtualmente no quede nada de la muestra de proteína inicial; a
pesar de ello, la última muestra de citoplasma obtenida de la serie de
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ovocitos inyectados sigue siendo capaz de promover el ingreso en la fase M con la misma
eficiencia que las muestras previas. Explique esta sorprendente observación.
S-Cdk no solo desencadena la activación del origen de replicación, sino que además evita
la rerreplicación del DNA S-Cdk contribuye a la fosforilación de Cdc6, lo cual hace que
ésta y otras proteínas del complejo prerreplicativo se disocien del ORC después de que
se active el origen. Este desensamblado impide que la replicación se produzca
nuevamente en el mismo origen. Además, la fosforilación inducida por S-Cdk (y por MCdk, la cual se activa al comienzo de la fase M) marca a Cdc6 para su posterior
ubicuitinación y degradación (véase fig. 18-14); esto asegura que la replicación del DNA
no se reanude en una fase más avanzada del mismo ciclo celular.
Las Cdk son inactivas durante la mayor parte de la fase G1
Ya comentamos la forma en la que las Cdk activadas desencadenan las
transiciones entre un estado del ciclo celular y el siguiente, pero, ¿cómo se revierten estos
procesos de manera que las células hijas puedan repetir más adelante el ciclo?
Al final de la mitosis, la actividad de todas las Cdk en la célula es nula. Los
complejos S-Cdk son inactivados por la destrucción de la ciclina S al final de la fase S, los
M-Cdk, por la destrucción de la ciclina M al final de la mitosis (véase fig. 18-3). La
inactivación de M-Cdk conduce a todos los otros procesos que determinan la salida de la
célula de la fase de mitosis.
Las Cdk permanecen inhibidas durante la mayor parte de G1 Existen varios
mecanismos que impiden su reactivación durante G1, como la fijación de las proteínas
inhibidoras de Cdk (véase más adelante). Estos mecanismos retrasan la progresión a la
fase S y dejan tiempo para que la célula crezca. La salida de este estado de inhibición en
general es consecuencia de la acumulación de ciclinas G1 proceso que, como se verá
más adelante, en las células animales es estimulado por señales extracelulares que
promueven la proliferación celular.
El sistema de control del ciclo celular puede interrumpir
el ciclo en puntos específicos
Hemos visto que el sistema de control del ciclo celular desencadena los distintos
acontecimientos que jalonan el ciclo celular siguiendo un orden espacífico. Por ejemplo,
solo inicia la mitosis después de que se haya replicado la totalidad del DNA, y solo
permite la bipartición celular una vez que se haya completado la mitosis. Si uno de los
pasos se retrasa, el sistema de control demora la activación del paso siguiente a fin de
mantener la secuencia normal. Esta capacidad autorreguladora garantiza que, por
ejemplo, si la síntesis de DNA se demora por algún motivo durante la fase S, la célula no
progrese a la fase M con una replicación incompleta del DNA. Como se mencionó antes,
el sistema de control cumple esta función mediante la acción de frenos moleculares
capaces de detener el ciclo celular en puntos de control específicos, lo cual permite que la
célula revise su estado interno y las condiciones del medio antes de reanudar el ciclo
(véase fig. 18-4).
Los mecanismos moleculares responsables de interrumpir la progresión del ciclo
celular en los distintos puntos de control no se conocen con precisión. Sin embargo, se
sabe que en algunos casos entran en acción proteínas inhibidoras de las Cdk
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específicas que bloquean el ensamblado o la actividad de uno o más complejos ciclinaCdk. Uno de los mecanismos más conocidos consiste en la interrupción del ciclo celular
en G1 en presencia de un daño del DNA, lo cual asegura que la célula no replique el DNA
dañado. La lesión del DNA determina un incremento de la concentración y la actividad de
Fig. 18-14. S-Cdk desencadena la reputación del DNA y garantiza que ésta ocurra solo una vez por cada ciclo
celular. El ORC permanece asociado con el origen de replicación durante la totalidad del ciclo celular. En un estadio
temprano de G1 la proteína reguladora Cdc6 se asocia con el ORC. Mediante la ayuda de Cdc6, otras proteínas se
unen al DNA adyacente (no ilustrado en la figura) y ello conduce a la formación de un complejo prerreplicativo. El
complejo S-Cdk (con la intervención de otra proteincinasa no representada en la figura) desencadena el disparo del
origen mediante la inducción del ensamblado de la DNA polimerasa y la iniciación de la síntesis del DNA (véase cap. 6).
S-Cdk también contribuye a bloquear la repetición de la replicación participando de la fosforilación de Cdc6, la cual se
disocia del origen y se degrada. El complejo proteico que se ensambla en el origen de la replicación para catalizar la
replicación del DNA en el momento en que se dispara el origen no se muestra en la figura.
la proteína reguladora de genes denominada p53, la cual activa la transcripción de un gen
que codifica una proteína inhibidora de Cdk llamada p21. La proteína p21 se une a G1/SCdk y a S-Cdk e impide que promuevan la progresión de la célula a la fase S del ciclo
celular (fig. 18-15). La interrupción del ciclo celular en G1 permite ganar tiempo para
reparar el DNA dañado antes de su replicación. Si la proteína p53 está ausente o es
defectuosa, la replicación irrestricta del DNA dañado conduce a una incidencia elevada de
mutaciones y a la generación de células que tienden a malignizarse. En efecto, en la
mitad aproximadamente de todos los cánceres humanos es posible identificar mutaciones
del gen p53.
Otro punto de control importante del ciclo celular tiene lugar durante la mitosis. En
este punto, la célula se asegura de que todos sus cromosomas estén unidos en forma
apropiada al huso mitótico. Como se verá en el capítulo 19, este huso es una estructura
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citoesquelética que ejerce una fuerza de tracción sobre los cromosomas duplicados para
separarlos y distribuirlos en las dos células hijas. Si la célula comienza a separar sus
cromosomas antes de que todos se encuentren debidamente unidos al huso mitótico, una
Fig, 18-15. El daño del DNA interrumpe el ciclo celular en G1. La lesión del DNA determina que la proteína p53, que
normalmente es degradada con rapidez, se estabilice y se active. Esto se debe en parte a la fosforilación de p53 por
proteincinasas específicas que son activadas en respuesta a una lesión del DNA. La proteína p53 activada se acumula y
estimula la transcripción del gen que codifica a la proteína inhibidora de Cdk (p21). La proteína p21 se une a G1/S-Cdk y
a S-Cdk e inactiva a estos complejos deteniendo el ciclo celular en G1.
Pregunta 18-5
¿Por qué supone que las células pasaron a un estado G0 especial para
salir del ciclo celular en lugar de detenerse simplemente en un punto de
control de G1?
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de las células hijas recibirá un conjunto incompleto de cromosomas y la otra recibirá un
número excesivo. Ambas situaciones pueden ser letales para las células. Por lo tanto, la
célula en división debe asegurarse de que hasta el último de sus cromosomas se
encuentre debidamente unido al huso mitótico antes de completar la mitosis. Para ello
recurre a una señal negativa: los cromosomas que no están fijados al huso mitótico
envían una señal de detención al sistema de control del ciclo celular. Aunque se
desconoce su origen, esta señal bloquea el progreso ulterior a través de la fase de mitosis
mediante la inhibición de la activación del APC. En ausencia de un APC activo, los
cromosomas duplicados permanecen unidos entre sí y ninguno de ellos podrá ser
separado por tracción hasta que todos se encuentren correctamente ordenados sobre el
huso mitótico.
Las células pueden desmantelar su sistema de control
y abandonar el ciclo celular
La decisión más drástica que puede adoptar el sistema de control es que la célula
se retire completamente del ciclo y se interrumpa la división celular. Esta decisión no es lo
mismo que hacer una pausa en la mitad de un ciclo para adaptarse a un retraso
transitorio, y reviste especial importancia en los organismos pluricelulares. Por ejemplo,
en el cuerpo humano, las células nerviosas y las células musculares esqueléticas
permanecen sin dividirse durante toda la vida; estas células ingresan en G0, un estado G:
modificado en el cual el sistema de control del ciclo celular se encuentra en gran medida
desmantelado por la desaparición de muchas de las Cdk y las ciclinas. Algunos tipos celulares, como los hepatocitos, normalmente se dividen solo una vez por año o cada dos
años, mientras que ciertas células epiteliales del tracto gastrointestinal se dividen más de
dos veces por día para la renovación continua del revestimiento epitelial del intestino.
Muchas de las células humanas se encuentran a mitad de camino entre esas dos
tendencias: pueden dividirse si surge la necesidad, pero en condiciones normales lo
hacen con escasa frecuencia.
Como regla general, las células de los mamíferos solo se multiplican (proliferan) si
este proceso es estimulado por señales provenientes de otras células. En ausencia de
tales señales, el ciclo celular se interrumpe en un punto de control G1 y la célula ingresa
en la fase G0, en la cual puede permanecer durante días o semanas, o durante toda la
vida del organismo. En consecuencia, las diferencias entre la velocidad de división celular
en el cuerpo adulto dependen en gran medida del tiempo que las células permanecen en
G0 o G1; una vez superado el punto de control G1 (véase fig. 184), la célula en general
progresa a través del ciclo celular con rapidez, típicamente entre 12 y 24 horas en los
mamíferos. El punto de control G1 a veces se designa con el nombre de comienzo, ya que
si la célula lo supera significa que completará un ciclo de división pleno, aunque en
realidad sería más lógico denominarlo de detención (fig. 18-16). En la figura 18-17 se
indican algunos de los principales puntos de control del ciclo celular.
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Fig. 18-16. El punto de control de G, es comparable con una
encrucijada. La célula puede "decidir" el cumplimiento de un ciclo
celular completo, efectuar una pausa transitoria hasta que las
condiciones sean favorables o abandonar definitivamente el ciclo celular
e ingresar en G0.
Fig, 18-17. El sistema de control del ciclo celular puede interrumpirlo en varios puntos. Las barras rojas en forma
de T representan puntos del ciclo celular en los que el sistema de control puede accionar frenos moleculares para
detener la progresión en respuesta a un daño del DNA, a procesos celulares que no se han completado o a condiciones
adversas del medio extracelular. El punto de control señalado en la fase M garantiza que todos los cromosomas
encuentren debidamente unidos al huso mitótico antes de progresar hacia la anafase, momento en el que los
cromosomas de las células hijas se separan y se dirigen hacia polos opuestos del huso mitótico (véase cap. 19).
El comienzo y la detención de la proliferación celular son fundamentales para el
control de la cantidad de células y las proporciones corporales de un organismo
pluricelular. Sin embargo, el control de la división celular representa solo una parte del
problema. Como veremos a continuación, en el otro platillo de la balanza operan
mecanismos de control igualmente importantes que determinan si una célula sobrevive o
se suicida.
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