ENFERMEDADES RARAS Y MEDICAMENTOS
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ENFERMEDADES RARAS Y MEDICAMENTOS HUÉRFANOS Todavía hoy, no existe un acuerdo unánime acerca de los que es una enfermedad rara. Según las leyes americanas, una enfermedad es rara cuando afecta a menos de 200.000 personas en Estados Unidos, lo que supone un caso por cada 1.200 personas. Otros países e instituciones han adoptado definiciones más limitativas, en la Unión Europea (5:10.000) y en Japón (4:10.000). En general, para tal consideración, debe tratarse de una afección que ponga en peligro la vida o conlleve una incapacidad crónica o grave. La Organización Mundial de la Salud reconoce la existencia de más de 5000 enfermedades raras, de las cuales el 80 % son de origen genético. Aunque no se conoce el número total de afectados, pero se calcula que en la Unión Europea representan entre el 8 y 10 % de la población (28-35 millones). Por su parte, en Estados Unidos se estima entre 10 y 20 millones los afectados, con el agravante de que el 33% de los afectados requirieron entre 1 y 5 años para llegar a un diagnóstico correcto y un 15 % estuvo sin diagnosticar durante seis o más años. Muchas enfermedades son raras en un área geográfica o en una población, pero no en otras, como consecuencia de factores genéticos, de condiciones ambientales, de la difusión de agentes patógenos o del estilo de vida. En la mayoría de las enfermedades raras se desconocen datos precisos sobre su frecuencia real, debido a la práctica inexistencia de sistemas de notificación de casos, tanto a niveles nacionales como internacionales. Todo esto supone, sin ninguna duda, un obstáculo para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades raras. Por ello, el único modo posible de mejorar el conocimiento en este campo es que se incentive la investigación básica y clínica. Otro de los grandes problemas de las enfermedades raras es la dificultad de encontrar un tratamiento adecuado y fármacos eficaces para la mayoría de estas enfermedades. El coste de desarrollo de un medicamento en estos momentos se sitúa entre los 250 y los 500 millones de dólares, y el período medio de desarrollo de un medicamento se estima entre 10 y 14 años. Cuando por el fin el medicamento ve la luz en el mercado farmacéutico, el laboratorio fabricante aspira legítimamente a recuperar la inversión y a obtener beneficios; en pocas palabras, tiene que vender mucho y durante mucho tiempo. Es obvio que esto choca con el propio concepto de un medicamento útil para curar una enfermedad rara. Por ello, se acuñó el término de medicamento huérfano, como aquel destinado a la preve nción, diagnóstico o tratamiento de enfermedades raras o de enfermedades graves más comunes, pero que difícilmente sería comercializado por falta de perspectivas de venta una vez en el mercado. Obviamente, más del 90 % de los medicamentos comercializados provienen de la industria farmacéutica, la cual antes de invertir en la investigación y desarrollo (I+D) de una nueva terapia, debe calcular si podrán recuperar mediante ventas dicha inversión que puede llegar a ser del orden de unos 200 millones de euros. Si además se tiene en cuenta que muchos medicamentos denominados huérfanos en los países desarrollados son utilizados en patologías no tan infrecuentes en países en vías de desarrollo, se añade un punto adicional de falta de atractivo económico en los medicamentos huérfanos: Huérfanos para patologías huérfanas y para poblaciones con muy bajo nivel adquisitivo. En 1983, gracias al esfuerzo de muchos grupos, incluyendo representantes de pacie ntes, el Congreso de los Estados Unidos aprobó el Orphan Drug Act (Acta de Medicamentos Huérfanos), una ley que tiene como objetivo fundamental incentivar de diversas maneras la investigación y el desarrollo de medicamentos para prevenir, diagnosticar o curar las enfermedades raras. Para ello se aplica el criterio de exclusividad de mercado, una especie de patente de indicación huérfana. Actualmente, la comercialización de medicamentos huérfanos no ha dejado de subir y se han beneficiado más de 8 millones de americanos, de los cuales 1 millón son niños. Por lo que respecta a la Unión Europea, la aprobación del Reglamento Europeo sobre Medicamentos Huérfanos el 15 de diciembre de 1999, creó una esperanza considerable a los afectados por estas enfermedades en Europa. Como ocurriera anteriormente en Estados Unidos, el verdadero motor para que la UE se movilizara fueron las asociaciones de afectados. En el caso europeo, los incentivos para la industria farmacéutica con el objetivo de despertar el interés en el I+D en medicamentos huérfanos consisten en el mantenimiento de un monopolio durante 10 años del tratamiento para esa enfermedad rara, y sólo se aprobará otro medicamento huérfano para la misma indicación si aporta un beneficio considerable a quienes padecen la enfermedad. Para poder comenzar a beneficiarse de las ventajas del sistema, todo candidato a medicamento huérfano tiene que ser “designado” por la Agencia Reguladora correspondiente. En el caso de la Unión Europea, la designación de medicamentos huérfanos se realiza de forma centralizada en la Agenc ia Europea de Medicamentos (EMEA). Básicamente, la designación de un medicamento como huérfano establece la justificación para el desarrollo del medicamento y/o la indicación terapéutica huérfana, aunque no garantiza su uso en la condición designada y no implica necesariamente que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad necesarios para la concesión de la autorización de comercialización. Como para cualquier otro medicamento, estos criterios sólo pueden ser evaluados una vez que la solicitud de autorización de comercialización haya sido presentada. Existe un grupo específico de trabajo dentro de la EMEA, el Comité de Medicamentos Hué rfanos (COMP, Committee for Orphan Medicinal Products), que es el responsable de revisar las aplicaciones que solicitan la designación de medicamento huérfano. También asesora a la Comisión Europea sobre el establecimiento y desarrollo de una política europea sobre medicamentos huérfanos. Este comité ha estado presidido desde abril 2000 por Josep Torrent, primer director de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Tabla 1. Comparativa de designaciones y autorizaciones de medicamentos huérfanos en la Unión Europea (UE) y Estados Unidos (USA) Año 2006 (oct.) Solicitudes Designaciones Autorizaciones Designaciones Autorizaciones UE UE UE USA USA 85 59 2 108 10 2005 2004 2003 2002 2001 2000 118 108 87 80 83 72 88 72 55 49 64 14 5 8 5 4 3 - 122 131 95 64 76 69 14 12 13 12 6 11 2000-2006 633 401 (63%) 27 (6,7%) 665 78 (11,7%) Como se aprecia en la Tabla 1, desde la puesta en marcha de la normativa europea sobre medicamentos huérfanos (2000), se habían realizado 633 solicitudes de designación ante la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), hasta noviembre de 2006, habiendo alcanzado ese status un total de 401, lo que significa el 63% de las solicitudes. En total, en el periodo indicado, se han obtenido 27 autorizaciones de comercialización para medicamentos huérfanos, lo que representa un 6,7% del número de designaciones. De ellos, 21 también están en Estados Unidos. En ese mismo periodo, el número de designaciones de por la Food & Drug Administration (FDA) de Estados Unidos fue de 665, habiendo recibido la autorización de comercialización 78 medicamentos/indicaciones huérfanas. Esto supone un 11,7% del número de designaciones, un porcentaje superior al registrado por la EMEA, fruto fundamentalmente de la mayor tradición del sistema de registro estadounidense de indicaciones huérfanas y la aplicación de criterios diferentes en la consideración de indicaciones terapéuticas huérfanas. Tabla 2. Medicamentos huérfanos registrados en la Unión Europea Medicamento Imatinib Bosentán Miglustat Pegvisomant Busulfán Marca Fabrazyme Replagal Glivec Tracleer Zavesca Somavert Busilvex Laboratorio Genzyme TKT UK Novartis Actelion Actelion Pfizer Pierre Gabre Año 2001 2001 2001 2002 2002 2002 2003 Carglúmico, ácido Celecoxib Iloprost Laronidasa Acetato de zinc Anagrelida Bortezomib Cinacalcet Cladribina Ibuprofeno Mitotano Porfimero Nitisinona Oxibato sodico Pemetrexed Sildenafilo Trióxido de arsénico Ziconotida Alfaglucosidasa alfa Galsulfasa Carbaglu Onsenal Vantavis Aldurazyme Wilzin Xagrid Velcade Mimpara Litak Pedea Lysodren PhotoBarr Orfadin Wyrem Alimta Revatio Trisenox Prialt Myozyme Naglazyme Orphan Europe Pharmacia Pfizer Schering AG Genzyme Orphan Europe Shire Janssen Cilag Amgen Lipomed Orphan Europe HRA Pharma Axcan Swedich Orphan UCB Lilly Pfizer Caphalon Elan Genzyme BioMarin Europe 2003 2003 2003 2003 2004 2004 2004 2004 2004 2004 2004 2004 2005 2005 2005 2005 2005 2005 2006 2006 Galactosidasa A Indicación huérfana Enfermedad de Fabry Enfermedad de Fabry Leucemia mieloide crónica Hipertensión pulmonar Enfermedad de Gaucher tipo 1 Acromegalia Tratamiento acondicionador para trasplante de células hematopoyéticas Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) Poliposis adenomatosa fam. Hipertensión pulmonar Mucopolisacaridosis tipo 1 Enfermedad de Wilson Trombocitemia esencial Mieloma múltiple Hiperparatiroidismo secundario Linfoma no-Hodgkin Ductus arterioso patente Carcinoma adrenocortical Esófago de Barret Tirosinemia tipo 1 Narcolepsia (cataplejía) Mesotelioma pleural Hipertensión pulmonar Leucemia promielocítica aguda Dolor crónico (anestesia intraespinal) Enfermedad de Pompe Mucopolisacaridosis tipo 4 En la Tabla 3 se analizan por grupos terapéuticos las autorizaciones de medicamentos huérfanos en la Unión Europea y Estados Unidos. Para el caso de la Unión Europea, los grupos con mayor número de medicamentos correspondieron a aquellos para el aparato digestivo y metabolismo (11), antineoplásicos o inmunomoduladores (7) y aparato cardiovascular (4). Por su parte, en Estados Unidos, de los 78 medicamentos huérfanos autorizados desde el año 2000, 21 son anticancerosos e inmunomoduladores (L), 12 del grupo de varios (V, incluyendo 5 desintoxicantes de elementos radiactivos) y 11 para el aparato digestivo y metabolismo (A). Tabla 3. Autorizaciones de medicamentos huérfanos en la UE y USA Grupo Terapéutico A. Aparato digestivo y metabolismo B. Sangre y órganos hematopoyéticos C. Aparato cardiovascular G. Aparato genitourinario H. Hormonas no sexuales J. Antiinfecciosos sistémicos UE (EMEA) USA (FDA) 11 1 4 2 - 11 2 6 2 7 3 L. Antineoplásicos e inmunomo duladores M. Aparato locomotor N. Sistema Nervioso P. Antiparasitarios S. Órganos de los sentidos V. Otros medicamentos 7 2 - 21 4 4 3 1 12 En el periodo analizado, se autorizaron 24 medicamentos con indicaciones huérfanas en Estados Unidos (FDA) que no lo han sido en la Unión Europea (EMEA) hasta el momento. Mayoritariamente, consisten en indicaciones antineoplásicas y para cuadros de intoxicación. Otros han sido designados por la EMEA, pero aún no tienen la autorización de comercialización. Tabla 4. Medicamentos huérfanos autorizados en Estados Unidos que no lo están en la Unión Europea Composición Azacitidina Azul de Prusia Biocarbonato DTPA Fomepizol Fracción innmune crotálidos Gentuzumab Glutamina (L) Hexacianoferrato Infliximab Inmunoglobulina anti -botulismo Lenalidomida Mecasermina Nelarabina Nitazoxamida Pentetato Ca/Na Pentetato Zn/Na Polifeproan/Carmustina Quinina Secretina Somatropina Talidomida Treprostinil Tusitumomab Marca Vidaza Radiogasdasa Normocarab Hameln Antizol CroFab Mylotarg NutreStore Radiagardase Remicade BabyBIG Revlimid Increlex Arranon Alinia Pentetato Ca/Na Pentetato Zn/Na Giadel Zorbtire Thalomid Remodulin Bexxar Año 2004 2003 2006 2004 2000 2000 2000 2004 2003 2006 2003 2005 2005 2005 2002 2004 2004 2003 2005 2002 2003 2006 2002 2003 Indicación autorizada Síndrome mielodisplásico Intoxicación por elementos radiactivos Terapia de restauración renal continua Intoxicación por elementos radiactivos Intoxicación etilenglicol Mordedura serpientes crótalos Leucemia mieloide aguda CD33+ Síndrome de intestino corto Intoxicación por elementos radiactivos Enfermedad de Crohn pediátrica Botulismo infantil Síndrome mielodisplásico Deficiencia de Somatropina (GH) Leucemia y linfoma linfoblástico de células T Giardiasis/Criptosporidiosis Intoxicación por elementos radiactivos Intoxicación por elementos radiactivos Glioma maligno Paludismo Diagnóstico funcional Síndrome de intestino corto Mieloma múltiple Hipertensión pulmonar Linfoma de células B Enferme dades raras y genética La inmensa mayoría de las enfermedades raras tienen un origen genético; es decir, están ligadas a la herencia del daño de uno o varios genes contenidos en el ADN. Se estima que cada uno de los seres humanos es portador de al menos media docena de genes defectuosos. Y sin embargo, sólo una de cada diez personas tendrá una alteración genéticamente determinada y una proporción sustancialmente menor padecerá sus consecuencias en algún momento de su vida. El motivo de que la mayor parte de las personas no experimenten los efectos nocivos de los genes defectuosos que portan es que llevan dos copias de la mayoría de sus genes, una procedente de su madre y otra de su padre. Existen multitud de condiciones específicas cuyo origen está en defectos (mutaciones) de uno solo de sus genes. Son las enfermedades monogénicas. Hay también un amplio abanico de enfermedades que aparecen como consecuencia de la anomalía combinada de varios genes. Se trata de las enfermedades poligénicas. En la mayoría de los casos, un gen normal es suficiente para evitar todos los síntomas de la enfermedad. Si el gen potencialmente peligroso tiene el carácter de recesivo, entonces su pareja normal asumirá todas las funciones biológicas asignadas a la pareja de genes. Sólo cuando las dos copias son defectuosas se desarrollará la enfermedad. Si el gen tiene un carácter dominante, basta conque una de las copias sea anómala para que la enfermedad aparezca. Obviamente, sólo el hijo de un progenitor portador de tal gen podrá ser afectado, y entonces la mitad (estadística) de sus hijos se verán afectados. Es el caso de la corea de Huntington. También hay enfermedades genéticas ligadas al cromosoma sexual X. Como los ho mbres sólo tienen una copia de los genes de este cromosoma, no existen otras copias de genes que puedan contrarrestar la función defectuosa del gen anómalo situado en este cromosoma. Este es el caso de la distrofia muscular de Duchenne y de las hemofilias. No todos los efectos asociados a los genes defectuosos son necesariamente perniciosos para el paciente portador. Es el caso de la anemia falciforme y la malaria. Sólo los individuos con dos copias del gen de la anemia falciforme sufren la enfermedad (carácter recesivo). Los que sólo tienen uno de los genes alterados no sólo no padecerán la enfermedad, sino que además serán capaces de resistir la infestación por los protozoos causantes de la malaria (Plasmodium). Esto explica por qué este gen es común en poblaciones donde la malaria es endémica. Salvo raras excepciones, los pacientes con alteraciones del metabolismo – metabolopatías – de carácter hereditario permanecen sin ser diagnosticados hasta que el proceso patológico alcanza un nivel avanzado de evolución. Desgraciadamente, cuando los primeros síntomas clínicos comienzan a manifestarse, ya es demasiado tarde en la mayoría de los casos para corregir buena parte de los efectos negativos producidos en el organismo e, incluso, para evitar un eventual desarrollo fatal de la enfermedad. Por otro lado, cuando se manifiestan clínicamente la mayoría de estas patologías, sus síntomas más marcados recuerdan a los de otras patologías mucho más comunes y provocan frecuentemente diagnósticos equivocados y tratamientos inadecuados. Esto pone de relieve un hecho: tan importante como una terapia eficaz lo es el desarrollo de pruebas diagnósticas precisas y asequibles, que permitan una rápida y eficiente detección de este tipo de patologías. La incidencia acumulada de las metabolopatías congénitas varía notablemente entre razas, países y continentes. Según el tipo de metabolopatía, la incidencia puede alcanzar niveles de gran importancia. Con mucho, son las dislipemias las metabolopatías congénitas más comunes. Así, la hipertrigliceridemia familiar presenta una prevalencia del 0,2-0,3% de la población general y la hiperlipemia familiar combinada tiene una incidencia del 0,5-1%, por lo que es una de las enfermedades genéticas monogénicas más frecuentes. Se estima que las enfermedades genéticas monogénicas son responsables del 5% de todas las hospitalizaciones que se producen en los hospitales infantiles. Estos valores pueden ser aun mayores en el caso de ciertas patologías poligénicas, como la hipercolesterolemia familiar poligénica, que afecta a un 5% de la población general (o incluso más en ciertas poblaciones muy homogéneas). Actualmente, se manejan diversas opciones terapéuticas en metabolopatías congénitas. La primera consiste en la restauración enzimática; es decir, administrar exógenamente el enzima deficitario. Esto permite detener o al menos frenar el deterioro metabólico asociada a la deficiencia. Desgraciadamente, no siempre está identificado el enzima deficiente, o no ha conseguido obtenerse ni por extracción ni por ingeniería genética. Una opción relativamente generalizada consiste en reducir el catabolismo, ya que cualquier incremento en el catabolismo, como consecuencia de la existencia de fiebre, infecciones, cirugía, etc., puede potenciar las vías metabólicas anómalas y sobrepasar ampliamente los me- canismos compensatorios, provocando una alteración clínica. La administración de dietas hipercalóricas es un buen sistema para tratar las manifestaciones agudas de muchas metabolopatías, ya que consiguen frenar el catabolismo. Por otro lado, existe la opción de limitar la ingestión de la sustancia nociva, mediante la elaboración de dietas especiales en las que se reduce al máximo el contenido de los precursores o de las sustancias potencialmente nocivas a causa de la metabolopatía. Asimismo, se puede incrementar la excreción de metabolitos tóxicos, para lo cual se potencian vías metabólicas alternativas o se emplean sustancias capaces de captar selectivamente los metabolitos tóxicos, facilitando su eliminación con la orina, las heces, etc. Otra opción consiste en potenciar la actividad enzimática residual. En muchas metabolopatías congénitas existe un déficit enzimático sólo relativo. Esto implica que se sigue conserva ndo cierta capacidad enzimática (actividad residual). Esta actividad puede ser potenciada en algunos casos por la administración de dosis elevadas de sus correspondientes cofactores; es decir, vitaminas (especialmente, del grupo B). Por último, la transferencia o terapia génica. Obviamente, se trata del futuro terapéutico a medio plazo de la mayor parte de las metabolopatías congénitas, ya que la inserción de genes normales que sustituyan a los anómalos, permitirá el correcto funcionamiento metabólico. No obstante, la eficacia real de estos tratamientos dependerá de la rapidez con que se haga el diagnóstico de la metabolopatía correspondiente, ya que muchas de éstas producen un daño irreversible antes de su detección y no dan ninguna oportunidad para usar tales tratamientos.
