EL BENEFICIO-RIESGO EN MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

Jornadas de Enfermedades Raras y Medicamentos Huérfanos
Mesa: EVALUACIÓN Y SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS
EL BENEFICIO-RIESGO EN MEDICAMENTOS HUÉRFANOS
José María Amate Blanco
Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Instituto de Salud Carlos III
El análisis y gestión de riesgos surge del sector militar y se expande después al sector
industrial, siendo pionera en este campo la industria química. Pero rápidamente se extiende su
aplicación a operaciones organizativas, empresariales, etc.
En el campo sanitario y en concreto en el ámbito farmacéutico no hay demasiadas
aproximaciones al análisis del balance beneficio/riesgo, pudiendo ver uno de los pocos
ejemplos en el diagrama de flujo sobre el procedimiento de análisis de riesgo de productos
sanitarios existente en la norma UNE-EN 1441:1998 y en la vigente actualmente (la UNE-ENISO 14971:2012).
1. Índices de riesgo
Para llevar a cabo el análisis de riesgo se utilizan diferentes herramientas de cálculo (hay
múltiples aplicaciones informáticas) con las cuales se dimensiona la probabilidad de los riesgos
obteniéndose el índice de riesgo que es una función de la gravedad del fenómeno y de la
probabilidad de que se produzca dicho fenómeno. De esta forma, un fenómeno que sea muy
frecuente con consecuencias muy graves hace lógicamente que el riesgo sea inaceptable. Y por
el contrario una probabilidad muy remota aunque la gravedad sea muy elevada permite que el
riesgo sea aceptable.
Esta es la base del análisis de riesgos pero, como se comentaba previamente, no ha tenido
demasiada repercusión en el ámbito farmacéutico.
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2. Tipos de enfoque del análisis de riesgo
Se han planteado enfoques tanto cualitativos como cuantitativos a la hora de materializar este
tema. Varios programas están en experimentación o ya en activo con un enfoque cualitativo
como son PrOACT, PhRMA BRAT (Benefit-RiskActionTeam), CMR CASS study, FDA BRF. Estos se
dedican a conferir transparencia y legitimidad a las decisiones de la autoridad sanitaria.
Los enfoques cuantitativos son principios de cálculo para la evaluación de riesgos de una forma
numérica basándose en diferentes modelizaciones.
3. Ciclo de gestión de riesgos
En cualquier caso, se ha instaurado la necesidad de articular el ciclo de gestión de riesgos.
El proceso empieza por la recolección de datos pre y post-comercialización. Tras esto se
procede al análisis de riesgos. El siguiente paso una vez identificado el riesgo es la
elaboracióndel Plan de Gestión que es una novedad introducida por la Directiva 2010/84/UE
sobre Farmacovigilancia. Se trata de una imposición de la EMA a la industria y se basa en que
una vez que se conoce que hay un riesgo debe establecerse un programa de prevención o si
esto no es posible al menos minimizar sus consecuencias y por otra parte la industria tiene que
informar sobre la seguridad del producto. Se continúa el ciclo con la implantación del Plan de
Gestión y evaluación de las posibles mejoras que la misma haya podido suponer.
Posteriormente se toman acciones, en caso de ser necesario, como puede serrestringir el uso
del medicamento a determinadas condiciones o pacientes. El ciclo sigue con una nueva
recogida de datos y así comenzaría de nuevo el proceso descrito.
4. Evaluación del balance beneficio/riesgo
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Para ejecutar el balance beneficio/riesgo se evaluarán por un lado los beneficios y por otro los
riesgos.
La evaluación de beneficios viene determinada por:
• Características de la condición: prevalencia, gravedad, historia natural, etc.
• Objetivo del tratamiento: prevención, curación, mantenimiento, etc.
• Eficacia y efectividad: basadas en las variables de resultado y en medidas
características de la epidemiologia (reducción relativa del riesgo (RRR), reducción
absoluta del riesgo(RRA), odds ratio (OR), número necesario a tratar(NNT)…)
Respecto a la evaluación de riesgos, habrá que considerar:
•
•
•
•
Gravedad y probabilidad de que ocurra el efecto no deseado.
Grupos vulnerables.
Seguridad de las alternativas.
Riesgos “paralelos” que no tienen por qué ser intrínsecos del medicamento, como
pueden ser los de una prueba diagnóstica necesaria para la administración de un
fármaco.
• Impacto económico e intangibles, como puede ser el coste del descrédito de una
empresa debido a la aparición de una alerta por efectos adversos de un medicamento.
En este caso puede que la empresa ante el temor de las pérdidas por este aspecto o
por temor a reclamaciones jurídicas decida voluntariamente dejar de comercializar un
medicamento.
Tras la evaluación de cada una de las partes, se procederá a la evaluación del balance en sí.
Esta evaluación se hará sobre condiciones de uso real, comparando con cualquier alternativa
de tratamiento existente. Surge la duda de si esta evaluación debe hacerse desde una
perspectiva individual (como pensará el clínico) o desde una perspectiva social (opción
defendida por los decisores de las autoridades sanitarias). La valoración es cualitativa, no hay
un ratio umbral que determine lo que es aceptable en cuanto al riesgo, pero a pesar de esto y
de ser una decisión altamente subjetiva, está dotada del“sentido común” en el que ha de
inspirarse.
Esta evaluación lleva a calificar un medicamento de la siguiente forma en base a su riesgo:
•
•
•
Riesgo aceptable en las condiciones de uso autorizadas: será suficiente con incluir
advertencias en la ficha técnica y en el prospecto.
Riesgo aceptable en ciertas condiciones: habrá que definir las restricciones y controlar
la prescripción y la dispensación.
Riesgo inaceptable: se procederá a la retirada del mercado.
En cuanto a las limitaciones metodológicas de este tipo de análisis pueden destacarse las
diferencias en la forma de estudiar los beneficios y los riesgos lo que lleva a unsesgo en la
obtención de resultados. Por otra parte, sobre todo la evaluación de la eficacia se realiza en
estudios de grupo y habría que plantearse cómo se distribuyen los resultados favorables en
esos grupos, cuando no son aplicables análisis de subgrupos o modelos de análisis de varianza.
Otra limitación a tener en cuenta son las diferencias en las variables de resultado como por
ejemplo un resultado de eficacia que puede ser la morbi-mortalidad frente a un resultado de
seguridad como la aparición deefectos adversos.Todo esto hace que sean difícilmente
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aplicables las aproximaciones cuantitativas que anteriormente se planteaban, siendo la
solución más práctica emplear una aproximación de tipo cualitativo pero con sentido clínico.
5. Expansión de los medicamentos huérfanos (MH)
Para concretar lo que ocurre con la evaluación beneficio/riesgo de los MH se deben analizar
una serie de datos que ponen de manifiesto la importancia adquirida por este tipo de
medicamentos en los últimos años.
En 1983, la FDA aprueba la Ley de MH (OrphanDrugAct, 04/01/1983). Desde ese momento
hasta el 2012 la FDA recibió 3.660 solicitudes de designación como MH, otorgó la designación
a 2.550 fármacos y de ellos se comercializaron 395 (lo que supone un tercio del total de
moléculas comercializadas en ese periodo de tiempo).
A nivel europeo, desde el año 2000 hasta el 2012, la EMA ha otorgado la designación de MH a
aproximadamente 900 moléculas y se han comercializado aproximadamente 70 MH y 80
indicaciones de MH (no coincide con el número de fármacos autorizados ya que un mismo
fármaco puede tener varias indicaciones de MH).
Los criterios de designación de MH, cómo se ha visto en capítulos previos, son:
-
Prevalencia de la enfermedad ≤ 5 cada 10.000 habitantes.
Condición: amenaza grave o crónica.
Costes no retornables.
Métodos de diagnóstico, prevención y tratamiento.
Beneficio significativo frente a las opciones existentes.
Esta serie de características hace que los MH no se enmarquen dentro de los sistemas
tradicionales de evaluación de medicamentos. Por ejemplo, la baja prevalencia dificulta o
imposibilita que se realicen ensayos clínicos aleatorizados y en caso de llevarse a cabo, el MH
no tendría un comparador ya que otro requisito de este tipo de medicamentos es que no haya
alternativas terapéuticas satisfactorias. Por otra parte, los programas de uso compasivo están
ampliamente extendidos para cubrir las necesidades de este tipo de patologías. Todas estas
razones son las que hacen que en el cociente beneficio/riesgo de los MH el denominador esté
aumentado y para paliarlo se proceda a la monitorización estricta, aspecto que no debería ser
en principio algo inviable por afectar a un número bajo de pacientes y por las ventajas que
aporta.
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