Que Navelbine es un pilar fundamental en el manejo de cáncer de

Dr. Santiago Olmos
Hospital Provincial de Castellón.
Que vinorelbina es un pilar fundamental en el manejo de cáncer de mama metastásico, no es ninguna
novedad.
Principalmente reforzado con las impresiones de G Hortobagyi presentadas en las sesiones
educacionales del 2003 (Multidrug Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: Simultaneous or
Sequential?, 2003 asco Educational Book). Y desgraciadamente no ha vuelto a haber una
presentación sobre mama metastásica en los 10 siguientes años… (aunque sí se ha hablado de
moléculas particulares en mama metastásica, demostrando el interés que los profesionales de la
oncología muestran en este escenario, tan relevante para el devenir de los pacientes).
Es cierto que cada día conocemos más y mejor la enfermedad. Es cierto que los estudios
farmacológicos se han trasladado desde la enfermedad metastásica a la neoadyuvancia (es más
rápido y económico), es cierto que las dianas moleculares y los biomarcadores han sustituido
parámetros más tradicionales. Pero no es menos cierto que aún, un porcentaje no despreciable de la
población enferma de cáncer de mama, debuta como incurable o recaerá en su evolución.
Significativo.
Navelbine, no obstante, entre en la clase médica no ha tenido el posicionamiento que merecía y que
los datos han avalado durante estos últimos años. Ha mostrado eficacia en monoterapia con
respuestas que oscilaban entre 40%–60% con excelente tolerancia, evitando principalmente la
alopecia, problemas cardíacos, digestivos o neurológicos. (Gregory RK, Smith IE. Vinorelbine - a
clinical review. Br J Cancer2000;82:1907-1913).
Sin embargo, desde el advenimiento de las nuevas terapias dirigidas a diana (porque, aunque las
hallamos bautizado así recientemente, las llevamos usando decenios, ¿o acaso la hormonoterapia
para el cáncer de mama y próstata, no son terapias dirigidas a diana?) han hecho que trastuzumab
sea parte del tratamiento óptimo y estándar, hoy por hoy, del cáncer de mama her2+. Y mejor si es
asociado a una terapia sistémica concomitante, bien hormonal, bien citostática.
Aproximadamente entre el 20% a 25% de los cánceres de mama humanos presentan sobreexpresión
del gen c- erbB2, lo que se considera un factor independiente de pronóstico adverso.
Uno de los principales avances en el tratamiento del cáncer de mama ha sido el desarrollo de
anticuerpos monoclonales dirigidos contra receptores para factores de crecimiento. En general, las
drogas utilizadas tradicionalmente no son selectivas, por lo que muestran elevada toxicidad; en
consecuencia, es una de las metas principales el desarrollo de nuevos agentes dirigidos contra
objetivos específicos. Entre estos, se encuentra la familia de receptores HER/erbB, que tienen
capacidad de unirse al dominio extracelular del factor de crecimiento epidérmico humano, presentan
actividad tirosinquinasa y son expresados por múltiples tumores, entre ellos, el cáncer de mama.
Trastuzumab fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado para estos fines, y sirvió como prueba de
los beneficios clínicos de las terapias dirigidas específicamente contra los receptores de los factores de
crecimiento. Se trata de un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, capaz de ligarse al
dominio extracelular del receptor y, así, bloquear el proceso de señalización intracelular.
Los estudios preclínicos mostraron adición o sinergia con ciertos citostáticos, fundamentalmente con
antraciclinas, taxanos, sales de platino y vinorelbina.
Hasta hoy desconocemos la combinación óptima de uso de trastuzumab en cáncer de mama
metastásico. Los estudios iniciales con antraciclinas se descartaron por un desarrollo de daño cardiaco
inaceptable, lo que conllevó a su proscripción y se desarrollaron principalmente con taxanos y sales de
platino.
Trastuzumab asociado a diferentes citostáticos ha mostrado beneficio en parámetros de supervivencia
tanto en enfermedad extendida como en adyuvancia. (Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S. et al. Use
of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that
overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-792., Pegram MD, Konecny GE, O'Callaghan C, et
al. Rational combinations of trastuzumab with chemotherapeutic drugs used in the treatment of breast
cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:739-749). Marty en 2005 informaba de mejorías, añadiendo
trastuzumab a docetaxel, en mujeres con cáncer de mama metastásico her2+, en primera línea,
doblando el número de respuestas globales (61% versus 34%; P= 0.0002), tiempo a la progresión
(11,7 vs. 6,1 meses; p= .0001) y supervivencia global (31,2 versus 22,7 meses; P= .0325), y estos
resultados, habiendo cruzado >50% de los pacientes sin trastuzumab (57%), tras docetaxel en
monoterapia. De los que no quisieron cruzar, los resultados fueron aun más escandalosos (OS 30,3
vs. 16,6 meses para los que recibieron en algún momento de su evolución terapia antiher2).
Pero trastuzumab no sólo se ha combinado con taxanos. Desde los modelos preclínicos, sabemos que
Navelbine ha demostrado gran eficacia asociado a trastuzumab, y no sólo con carácter aditivo, sino
también sinérgico, alcanzando la mayor inhibición en líneas celulares.
Sin embargo, prácticamente no disponemos de estudios que analicen esquemas frente a frente, sino
que se infiere por comparaciones indirectas, siendo esto una aberración estadística de primer orden.
El estudio TRAVIOTA compara, sobre un grupo de pacientes metastásicas para carcinoma de mama,
en un estudio randomizado y multicéntrico, dos regímenes de tratamiento asociando trastuzumab a un
taxano ambos en pauta semanal (paclitaxel 80 o docetaxel 35mg/m2) con vinorelbina semanal, con
reconocida eficacia en los ensayos fase II previos y con tasas de cardiotoxicidad muy limitadas y cuyo
objetivo era eficacia (Objetivo primario= índice de respuestas) y tolerabilidad.
Ambas ramas de tratamiento se mostraron como tolerables, con perfiles de toxicidad coincidentes con
los ya conocidos y esperados previamente (mayor índice de anemia y neutropenia G 3-4 en la rama
vinorelbina; mayor astenia, mialgias, astenia y toxicidad dermatológica en la rama de taxanos) y los
resultados de eficacia fueron discretamente mejores para la combinación vinorelbina-trastuzumab
(ORR 51% vs. 40%) pero sin alcanzar criterios de significación estadística (tests de Fisher, p= .037),
probablemente por el pobre reclutamiento alcanzado (que, por otro lado, motivó el cierre del estudio, n
prevista 250, n final = 81 pacientes).
El tiempo mediano a la progresión de 87,5 vs. 6 meses (p= 0.09).
Por lo tanto y a falta de valor estadístico, se deben considerar los resultados con carácter informativo,
pero definiendo la alternativa trastuzumab/vinorelbina como una opción posible y útil en este
escenario.
Aunque el estudio está, lógicamente, limitado por la falta de potencia estadística y por el manejo de
docetaxel en una pauta semanal subóptima, no hay que perder de vista que los resultados son
congruentes con resultados alcanzados en estudios Fase II/III previos, tanto en enfermedad avanzada
como neoadyuvante.
A pesar de que el Ensayo TRAVIOTA utiliza vinorelbina en su forma galénica soluble, en 2010
Heinemann desarrolla un estudio fase II analizando la eficacia en primera línea para cáncer de mama,
de trastuzumab asociado a vinorelbina endovenosa (día 1)+oral (días 8 y 15/21 días) con trastuzumab
cada 3 semanas. Se alcanzó un índice de respuestas del 70,3%, de las cuales 18,9% fueron
completas; el TTP de 9,3 meses y la supervivencia global de 35,6 meses, siendo datos incluso
superiores a los reportados hasta la fecha para el tratamiento exclusivamente endovenoso. La
toxicidad continuó siendo la esperada, con principal representación para la leucopenia, neutropenia
(aunque con escasa incidencia de neutropenia febril), siendo el resto de toxicidades leves (inferiores a
grado 2), incluyendo la escasa toxicidad cardíaca que fue excepcional y muy leve.
Estos dos estudios vienen a confirmar el reporte observacional austríaco de BARTSCH, de 2006, que
aplicaba trastuzumab trisemanal a vinorelbina oral días 1 y 8, como primera línea para cáncer de
mama avanzado, con un índice de respuesta del 68% (18% completas) y tan sólo progresión en el
11% de los casos, con un TTP de 9m, sin alcanzarse la mediana de supervivencia tras un follow up de
20 meses.
Y no sólo muestra eficacia en primera línea, sino al fallo de una primera línea de combinación
taxano+trastuzumab, como muestra la comunicación a ASCO, de un grupo cooperativo español,
administrando trastuzumab trisemanal y vinorelbina oral días 1 y 8 cada 21, analizándose 18 pacientes
y alcanzando respuestas del 61% (completas 28%).
Ensayo Fase III HERNATA
El estudio HERNATA, publicado en JCO en 2010, evaluaba la combinación de trastuzumab con
docetaxel o vinorelbina en un ensayo fase III, como terapia de primera línea del metastásico o
localmente avanzado. En esta ocasión la pauta de docetaxel sí fue optima (docetaxel 100 mg/m2 el día
1 (n = 143) frente a vinorelbina endovenosa 30 a 35 mg/m2 en los días 1 y 8 (n = 141), ambos en
combinación con trastuzumab (8 mg/kg dosis de carga y 6 mg/kg dosis de mantenimiento) el día 1
cada 3 semanas. El endpoint primario fue el tiempo hasta la progresión.
El estudio, promovido por Roche y Sanofi-Aventis, fue diseñado, paradójicamente, esperando una
superioridad manifiesta de docetaxel-trastuzumab frente a vinorelbina-trastuzumab, que por aquella
época, empieza a tener importante difusión, dada la excelente tolerabilidad del esquema. De hecho,
los parámetros estadísticos definidos para el estudio partían de la base que la combinación con el
taxano aportaría, al menos, una reducción de riesgo de recaída del 23%. Sin embargo, Hernata salió
por la culata... presentando resultados paradójicos con tendencia a mostrar beneficio a favor de la
combinación del anticuerpo monoclonal con vinorelbina.
Se estudiaron 287 pacientes, entre 2004 y 2008, en 27 instituciones escandinavas (Suecia, Dinamarca
y Noruega), encontrándose ambos grupos adecuadamente balanceados. De estos, aproximadamente
la mitad, en ambos grupos, habían recibido quimioterapia adyuvante, y ninguno había recibido ni
taxanos ni trastuzumab (salvo 1 único paciente¿?). Tras un seguimiento de 34 meses se alcanzaron
los eventos necesarios para completar el estudio.
• La mediana de TTP para el docetaxel y vinorelbina, respectivamente, fue de 12,4 meses versus 15,3
meses (hazard ratio [HR]= 0,94; IC95%: 0,71 a 1,25; P= 0.67),
• La supervivencia global mediana fue de 35,7 meses versus 38,8 meses (HR= 1,01; IC95%: 0,71 a
1,42; P= 0.98)
• La tasa de supervivencia a 1 año fue del 88% en ambos grupos.
• De los pacientes con enfermedad medible (241), la tasa de respuestas globales fue del 59,3% en
ambos brazos.
• Se produjeron más discontinuaciones del tratamiento en la rama de docetaxel + trastuzumab, a
causa de toxicidad (p <0.001), y las tasas de toxicidad severas y desafiantes (grados 3-4) fueron
significativamente mayores en esta misma rama (neutropenia febril G3-4 de 36,0% vs. 10,1%
respectivamente, leucopenia 40,3% vs. 21,0%, infección del 25,1% vs. 13,0%, fiebre del 4,3% vs. 0%,
neuropatía del 30,9% vs. 3,6%, cambios en las uñas del 7,9% vs. 0,7% y edema del 6,5% vs. 0%.
Los investigadores concluyeron que, aunque el estudio no alcanzó a demostrar superioridad de un
fármaco en términos de eficacia, la combinación de vinorelbina tuvo menos efectos adversos y se debe
considerar como una alternativa en primera línea.
¿Cuál es la mejor quimioterapia a emplear en combinación con trastuzumab en mujeres con HER2positivo cáncer de mama metastásico y localmente avanzado?
La respuesta no se encuentra en los datos de eficacia, sino que se encuentra en los resultados de
toxicidad. Y de acuerdo con los autores escandinavos, Navelbine es una alternativa para pacientes con
cáncer de mama metastasico her2+, no sólo aceptable, e incluso la opción preferida, con una
opción de riesgo favorable / balance beneficio.