Inhibidores de Her-2: Qué hacer más allá de 2ª línea: ¿Nuevas
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Inhibidores de Her-2: Qué hacer más allá de 2ª línea: ¿Nuevas Oportunidades? Jose Ponce Lorenzo Oncología Médica Hospital General Universitario de Alicante 1ª LÍNEA 2ª LÍNEA 1ª y 2ª LÍNEA HER2 • Por lo tanto, tenemos 1ª y 2ª líneas establecidas • ¿Qué haremos a partir de la 3ª línea en pacientes ya expuestas a Pertuzumab y T-DM1? • No tenemos ensayos Fase III en dicho contexto • Debemos de utilizar datos de ensayos que se realizaron previamente o datos de estudios retrospectivos A PARTIR DE 3ª LÍNEA • Si la paciente no ha sido expuesta previamente a T-DM1: – Ensayo Fase III THERESA – Ensayo Fase III EMILIA: análisis de subgrupos TH3RESA EMILIA A PARTIR DE 3ª LÍNEA • ¿Y si la paciente no ha sido expuesta previamente a Pertuzumab? – Dado el beneficio que aporta en 1ª línea ¿Por qué no podrían beneficiarse las pacientes en líneas posteriores? – Ensayo Fase II: Pertuzumab-Trastuzumab tras progresión a terapia previa basada en Trastuzumab 50% PHEREXA ¿Y si el estudio PHEREXA fuese positivo….????? should A PARTIR DE 3ª LÍNEA • ¿Y si la paciente ya ha recibido previamente Pertuzumab y T-DM1? – Debemos de trasladar la evidencia que teníamos previamente a partir de la 2ª línea – Estudios randomizados previos a partir de 2ª línea: • EGF100151: Capecitabina-Lapatinib versus Capecitabina • GBG26: Capecitabina-Trastuzumab versus Capecitabina • CEREBEL: Capecitabina-Lapatinib vs. TrastuzumabCapecitabina • EGF104900: Trastuzumab-Lapatinib versus Lapatinib EGF100151: Capecitabina-Lapatinib versus Capecitabina EGF100151: Capecitabina-Lapatinib versus Capecitabina GBG26: Capecitabina-Trastuzumab versus Capecitabina GBG26: Capecitabina-Trastuzumab versus Capecitabina CEREBEL: Capecitabina-Lapatinib vs. Trastuzumab-Capecitabina CEREBEL: Capecitabina-Lapatinib vs. Trastuzumab-Capecitabina 2ª línea o posteriores EGF104900: Trastuzumab-Lapatinib versus Lapatinib EGF104900: Trastuzumab-Lapatinib versus Lapatinib NALA Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in Patients With HER2+ Metastatic Breast Cancer Who Have Received Two or More Prior HER2 Regimens in the Metastatic Setting (NALA) Neratinib 240 mg orally, once daily, continuously in 21 day cycles + Capecitabine 1500 mg/m^2 daily on days 1 to 14 of each 21 day cycle. VERSUS Lapatinib 1250 mg orally, once daily, continuously in 21 day cycles + Capecitabine 2000 mg/m^2 daily on days 1 to 14 of each 21 day cycle. Primary Outcome – Progression Free Survival – Overall Survival ¿Y si el estudio NALA fuese positivo….????? ¿ ? NERATINIB-CAPECITABINA tendría mayor nivel de evidencia… A PARTIR DE 4ª LÍNEA • ¿Tiene sentido seguir inhibiendo la vía Her-2? – Ensayo Clínico THERESA demuestra eficacia incluso en pacientes con más de 3 líneas previas – Por lo que la inhibición de Her-2 es un concepto a tener en cuenta en líneas posteriores – Estudios retrospectivos, a pesar del sesgo de selección, evidencian el beneficio de seguir inhibiendo la vía Her2 tras varias progresiones – Existen datos preclínicos que sugieren mayor respuesta a tratamientos con Trastuzumab tras la exposición a Lapatinib (hipótesis de Scaltriti) TH3RESA ¿Pero hasta cuántas líneas debemos de tratar con anti-her2? Hipótesis de Scaltriti Hipótesis de Scaltriti • Lapatinib, a Dual HER1/HER2Tyrosine Kinase Inhibitor,Augments Basal Cleavage of HER2 Extracellular Domain (ECD) to Inhibit HER2-Driven CancerCell Growth Vázquez-Martín et al ,J. Cell. Physiol. Jan 2011, vol 226, issue 1, p. 52-57 • Differential action of small molecule HER kinase inhibitors on receptor heterodimerization: therapeutic implications Sánchez-Martín et al, International Journal of Cancer, Aug 2011 • Lapatinib enhances Herceptin-mediated Antibody-dependent Cellular Cytotoxicity by Up-regulation of Cell Surface HER2 Expression Maruyama et al, Anticancer Res. 2011 Sep;31(9):2999-3005 RC: 2% RP: 29% EE > 6 meses: 14% ESTUDIO TRASTYVERE • Estudio Post-autorización, Retrospectivo, Multicéntrico y Observacional. - Aprobado por los comités éticos de todos los centros participantes y por la AEMPS. - Datos Monitorizados externamente • Tamaño Muestral: 111 pacientes – – – Tasa de Eficacia Mínima Requerida: 25% Tasa Máxima de Rechazo: 15% Poder estadístico del 80% y error α de 5% ESTUDIO TRASTYVERE • Evaluar el Beneficio Clínico de la combinación de Lapatinib + Trastuzumab en pacientes con CM Metastásico HER2 positivo • El Beneficio Clínico definido como: – Respuesta Objetiva (Parcial o Completa) o – Enfermedad Estable ≥ 24 semanas ESTUDIO TRASTYVERE • Cáncer de Mama Metastásico HER2[+] o localmente avanzado. • ECOG status 0 – 2. • Haber progresado al menos a una línea previa con trastuzumab en enfermedad avanzada. • Se permite: – – – – Haber empezado el tratamiento con L+T antes de Diciembre de 2012. Haber recibido terapia hormonal concomitante si CMM HER2+/RH+ Pacientes con metástasis cerebrales. Haber recibido tratamiento previo con lapatinib. • No se permiten combinaciones de quimioterapia con L+T. ESTUDIO TRASTYVERE L+T (Trastyvere) (n=114) L+T (Blackwell) (n=148) Edad Media (Rango) 59 (39-84) 51 (29-78) ECOG performance status 0/1/2, % 26/34/8 47/49/4 42.1 51 Líneas Previas de Trastuzumab 3 3 Tratamiento Previo con Lapatinib, % 64 0 Enfermedad Visceral, % MTS SNC, % 77.2 32.5 74 20 RE Negativo, % ESTUDIO TRASTYVERE • Tasa de respuestas Globales (RC+RP)= 22%. • Análisis por Subgrupos Parámetros Tasa de RG, (%) RR 95%CI, p-valor Lapatinib Previo Sí No 19.2 26.8 1,4 [0,7 a 2.8], p = 0,343 RE status Positivo Negativo 13.6 33.3 0,4 [0,2 a 0,8], p = 0,012 ESTUDIO TRASTYVERE ESTUDIO TRASTYVERE ESTUDIO TRASTYVERE ¿ALGÚN PAPEL PARA LA HORMONOTERAPIA? • ¿Qué nos puede aportar la hormonoterapia en las sucesivas líneas de tratamiento anti Her-2 para enfermedad avanzada? – Fases III en 1ª línea: Inhibir la vía Her2 aumenta la SLP en las pacientes tratadas con IA (estudios con HT +/- anti-Her2) – Pero no disponemos Fases III que comparen tratamiento anti-Her2 +/HT, ni en 1ª línea ni en posteriores. – Datos preclínicos sugieren fenómenos de “cross-talk” y mecanismos de resistencia a la terapia anti-Her2 a través de la vía del receptor estrogénico – Estudios en neoadyuvancia sugieren mayores tasas de respuesta cuando se asocian IA al doble bloqueo anti-Her2 (sin quimioterapia) – Por lo que la hormonoterapia asociada al tratamiento anti-Her2 en los periodos sin QT parece una opción razonable 3ª línea o posteriores ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores 1ª línea: Trastuzumab + (Taxano o Vinorelbina) GBG26 2ª línea: Capecitabina + Trastuzumab 2ª línea: Capecitabina + Lapatinib THERESA EMILIA 3ª línea: T-DM1 Slamon HERNATA EGF100151 ¿Qué podría cambiar…? ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores 1ª línea: Trastuzumab + (Taxano o Vinorelbina) PHEREXA 2ª línea: Capecitabina + Trastuzumab + Pertuzumab 3ª línea: T-DM1 Si PHEREXA fuese +… Slamon HERNATA ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores 1ª línea: Pertuzumab + Trastuzumab + Taxano 2ª línea: T-DM1 GBG26 CLEOPATRA EMILIA Si gran beneficio en las 2 líneas previas Si poco beneficio en las 2 líneas previas o progresión cerebral Capecitabina + Trastuzumab EGF100151 Landscape Capecitabina + Lapatinib EGF104900 - Blackwell TRASTYVERE Lapatinib + Trastuzumab ( + IA si RE+) Evidencia retrospectiva de cont. Trastuzumab Hipótesis de Scaltriti Hernata 1ª línea Vinorelbina + Trastuzumab Mientras exista beneficio con los tratamientos previos anti-Her2 Otras QT + Trastuzumab * Si RE+ se podría valorar añadir HT de mantenimiento al tto anti-Her2 en los intervalos libres de QT Si no beneficio clínico a tratamientos antiHer2 previos y buen PS Otras QT sin tto anti-Her2 ¿Qué podría cambiar…? ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores 1ª línea: Pertuzumab + Trastuzumab + Taxano 2ª línea: T-DM1 GBG26 CLEOPATRA EMILIA Si gran beneficio en las 2 líneas previas Si poco beneficio en las 2 líneas previas o progresión cerebral Capecitabina + Trastuzumab Si NALA fuese + Capecitabina +Neratinib EGF104900 - Blackwell TRASTYVERE Lapatinib + Trastuzumab ( + IA si RE+) Evidencia retrospectiva de cont. Trastuzumab Hipótesis de Scaltriti Hernata 1ª línea Vinorelbina + Trastuzumab Mientras exista beneficio con los tratamientos previos anti-Her2 Otras QT + Trastuzumab * Si RE+ se podría valorar añadir HT de mantenimiento al tto anti-Her2 en los intervalos libres de QT Si no beneficio clínico a tratamientos antiHer2 previos y buen PS Otras QT sin tto anti-Her2 ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores 1ª línea: Pertuzumab + Trastuzumab + Taxano 2ª línea: T-DM1 GBG26 CLEOPATRA EMILIA Si gran beneficio en las 2 líneas previas Si poco beneficio en las 2 líneas previas o progresión cerebral Capecitabina + Trastuzumab EGF100151 Landscape Capecitabina + Lapatinib EGF104900 - Blackwell TRASTYVERE Lapatinib + Trastuzumab ( + IA si RE+) Evidencia retrospectiva de cont. Trastuzumab Hipótesis de Scaltriti Hernata 1ª línea Vinorelbina + Trastuzumab Mientras exista beneficio con los tratamientos previos anti-Her2 Otras QT + Trastuzumab * Si RE+ se podría valorar añadir HT de mantenimiento al tto anti-Her2 en los intervalos libres de QT Si no beneficio clínico a tratamientos antiHer2 previos y buen PS Otras QT sin tto anti-Her2
