05 Boletín de Terapéutica. Octubre 2008

Servicio Cántabro de Salud
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Servicio de Farmacología Clínica
Avda. de Valdecilla s/n, 39008 Santander
Tfno: 942 – 20 33 70
BOLETÍN DE TERAPÉUTICA
Boletín 42: Octubre 2008 (2)
Vol. 5– N º 5
SUMARIO
1. Tratamiento a largo plazo con inhibidores de la bomba de protones. Indicaciones y complicaciones.
TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON INHIBIDORES DE LA
BOMBA DE PROTONES (IBPs).
INDICACIONES Y COMPLICACIONES
Los inhibidores de la bomba de protones (IBPs) han
revolucionado el manejo del reflujo gastroesofágico y de
la úlcera péptica en las últimas dos décadas. Se
encuentran entre los fármacos más prescritos
mundialmente y su perfil de seguridad es casi
incuestionable [1].
Aunque el uso de los IBPs se realiza en cursos
de tratamiento cortos en pacientes con enfermedad
ulcerosa, estos fármacos se utilizan cada vez más en
cursos largos de tratamiento, con frecuencia de por vida,
en pacientes con síntomas típicos y atípicos de reflujo
gastroesofágico, y en usuarios de AINEs con riesgo de
gastrotoxicidad o con complicaciones relacionadas,
como sangrado, perforación, etc. [1,2].
No obstante, en los últimos años se ha empezado
a relacionar los tratamiento largos o con altas dosis con
la posibilidad de reacciones adversas [2].
Estas reacciones adversas podrían reducirse si se
limitara el uso prolongado innecesario y se
administraran las mínimas dosis eficaces. Por ejemplo,
en un estudio reciente en pacientes que recibían IBPs
para la profilaxis de úlceras de estrés en unidades de
cuidados intensivos quirúrgicas, se encontró que el 87%
de los pacientes continuaron con este tratamiento tras
abandonar la UCI, y el 24% tras abandonar el hospital.
De ellos, sólo el 7,4% de los pacientes que abandonaron
la UCI y sólo el 5% de los que recibieron el alta
hospitalaria tenían algún factor de riesgo que justificara
el mantenimiento de los IBPs [3]. Se produce de esta
forma un uso prolongado innecesario.
I.
INDICACIONES DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON
IBPs
Hay indicaciones que requieren un tratamiento
con IBPs a largo plazo, pero este tratamiento prolongado
debería revisarse periódicamente [1,2].
a) Enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD)
El reflujo gastroesofágico es probablemente la
indicación en la que con más frecuencia se presriben los
IBPs. Sin embargo, incluye situaciones muy diferentes,
desde la enfermedad no investigada en la que un ensayo
con IBPs logra controlar los síntomas, hasta una
enfermedad por reflujo con esofagitis erosiva asociada
[1,4].
La utilidad del tratamiento de mantenimiento en
pacientes con GERD, depende de sus manifestaciones,
con su máximo exponente en la esofagitis erosiva.
Varios ensayos clínicos controlados y aleatorizados han
demostrado que la recurrencia de la esofagitis erosiva
disminuye dramáticamente con el tratamiento a largo
plazo con IBPs. Sin embargo, la utilidad de la terapia de
mantenimiento diaria de la GERD sin esofagitis es más
discutible [4].
Los pacientes con GERD sin esofagitis que
inicialmente responden a terapia con IBPs parece que
tienen menos tendencia a las recidivas cuando se
aleatorizan a recibir tratamiento de mantenimiento con
IBPs que cuando reciben anti-H2 o placebo. Pero
también se ha investigado la posibilidad de realizar
tratamientos intermitentes “a demanda” en lugar de
tratamiento continuado, encontrándose que en los
pacientes con GERD no investigada o GERD no
asociada a esofagitis, ambas opciones tiene una eficacia
similar [1,4].
En definitiva, el tratamiento “a demanda“ parece
una opción razonable en pacientes con GERD sin
esofagitis en los que el objetivo primario es el control de
síntomas. Por el contrario, en los pacientes con GERD
con esofagitis, la terapia a demanda se asocia a altos
índices de recurrencia, por lo que no puede ser
recomendada en este tipo de pacientes [4].
Sin embargo, no hay datos de calidad para decir
que la terapia antisecretora continua altere el curso
natural de la enfermedad por reflujo, salvo por la
reducción de la incidencia (ya de por si pequeña) de
estenosis esofágica. Tampoco hay datos de que los
efectos de la sintomatología residual o de erosiones
esofágicas intermitentes sean dañinos. El principal
riesgo asociado a la retirada del tratamiento con IBPs es
el empeoramiento de los síntomas. Por tanto, la decisión
de hacer tratamiento de mantenimiento se deriva del
impacto de esos síntomas residuales sobre la calidad de
vida del paciente [4].
Así pues, más allá de la recurrencia de los
síntomas y/o de la enfermedad erosiva, los riesgos
asociados al cese del tratamiento con IBPs, incluyendo
la posibilidad de desarrollar un esófago de Barrett,
parecen mínimos [4].
Por otra parte, el Instituto de la Asociación
Americana de Gastroenterología, recomienda que
cuando sea necesario el tratamiento de mantenimiento
con IBPs, éstos deberían titularse hasta la mínima dosis
efectiva basada en el control de síntomas [4].
b) Esófago de Barrett
El tratamiento a largo plazo con IBPs se
recomienda actualmente en todos los pacientes con
esófago de Barrett, ya que ha demostrado que reduce el
riesgo de adenocarcinoma [1,2].
c) Ulcus y otras complicaciones asociadas al uso de
AINEs
La prevención primaria de la enfermedad
ulcerosa en pacientes en tratamiento a largo plazo con
AINEs y/o terapia antiagregante dependerá de las
circunstancias clínicas. La prevención secundaria parece
más clara [1,2].
Hasta el 50% de los pacientes en tratamiento con
AINEs pueden experimentar dispepsia y hasta el 20%
úlcera péptica. Este riesgo se ve incrementado según el
tipo de AINE y su dosis, la concurrencia de
anticoagulantes orales, antiagregantes, o corticoides, la
edad y la historia previa de enfermedad ulcerosa [1].
Los IBPs reducen significativamente el riesgo de
dispepsia. En los pacientes con úlceras activas que se
ven obligados a tomar AINEs, los IBPs curan la úlcera,
y el tratamiento a largo plazo prolonga el tiempo de
curación y prolonga el tiempo sin recurrencias [1].
d) Otras indicaciones
Debido a su potente y duradera inhibición de la
secreción ácida, los IBPs están indicados en el
tratamiento a largo plazo de las condiciones patológicas
hipersecretoras (por ej., el síndrome de Zollinger-Ellison
(SZE), la mastocitosis sistémica, los adenomas
endocrinos multiples, etc.) para mejorar el dolor
epigástrico, la diarrea, etc. [1,2]. Si el gastrinoma no
puede ser extirpado quirúrgicamente en pacientes con
SZE, los pacientes pueden necesitar doble dosis de la
habitual buscando como objetivo una aclorhidria
relativa, pero se puede reevaluar la dosis necesaria al
año de tratamiento [1].
II.
COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON
IBPs
En general los IBPs son bien tolerados y la
mayoría de sus efectos adversos son poco severos y
transitorios. Sin embargo, los tratamientos prolongados
con IBPs han hecho saltar algunas alarmas sobre
posibles reacciones adversas, algunas de ellas pendientes
de confirmar en estudios de calidad.
a) Riesgo de fractura ósea
En 2005 se describió que la supresión de la
secreción ácida gástrica podía disminuir la absorción de
calcio, y se sugirió que podría incrementar el riesgo de
fracturas óseas [5].
Como consecuencia, se puso en marcha un
estudio observacional utilizando la base de datos
británica, UK General Practice Research Database, para
evaluar el riesgo de fractura de cadera en pacientes
tratados con IBPs [6]. Se incluyeron 13.556 casos con
fractura de cadera y 135.386 controles, con una edad
media de 77 ± 9 años. La incidencia de fractura de
cadera fue mayor en los que utilizaron IBPs a largo
plazo (4,0 por 1000 individuos/año) que en los que no
utilizaron IBPs (1,8 por 1000 individuos/año). Cuando
se tuvieron en cuenta potenciales factores de confusión
como factores de riesgo para caídas, comorbilidad,
exposición a otros medicamentos y demográficos, el
riesgo de fractura de cadera fue mayor en los pacientes
tratados con IBPs durante más de un año (OR de 1,4,
IC95% de 1,3 a 1,6, P < 0,001). Además, el riesgo de
fractura de cadera aumentó con la duración del
tratamiento [6].
Los autores concluyeron que el tratamiento a
largo plazo con IBPs se asociaba a un riesgo
incrementado de fractura de cadera [6].
Sin embargo son muchos los factores que
pueden aumentar el riesgo de fracturas. Si tales factores
se asocian al uso de IBPs, existe la posibilidad de que el
riesgo atribuido a los IBPs se deba a esos factores. Por
ello, se hizo un nuevo estudio de casos y controles
utilizando la misma base de datos que el estudio anterior
pero restringiendo la población de estudio a pacientes
que no tuvieran factores mayores que aumentaran el
riesgo de fractura de cadera. Este estudio no confirmó
que los IBPs aumentaran el riesgo de fractura de
cadera en pacientes sin otros factores de riesgo [7].
en los 7 días previos y de 3,2 (IC95% de 2,5 a 4,2)
cuando fue en los 14 días previos [11].
Para los autores de este estudio, este patrón de
asociación no tiene una explicación biológica obvia, y
consideran que la naturaleza observacional de su estudio
no es adecuada para establecer una relación causal [11].
En 2008 se ha publicado también un estudio de
casos y controles en población canadiense. En este
estudio se incluyeron 15.792 casos con fracturas
relacionadas con osteoporosis (cadera, vertebral o de
muñeca) y 47.289 controles, para analizar la posible
relación entre la exposición a IBPs y el riesgo de
fracturas [8].
Los autores no encontraron una asociación
significativa entre el riesgo global de fractura por
osteoporosis y la exposición a IBPs durante 6 años o
menos. Sin embargo cuando la exposición superó los 7
años, si se encontró una asociación significativa con el
riesgo global de fractura (OR ajustada de 1,9, IC95% de
1,2 a 3,2, P =0,011) [8].
Cuando se estratificó por tipo de fractura, la
asociación entre el riesgo de fractura de cadera y la
exposición durante más de 5 años a IBPs también fue
significativa (OR ajustada de 1,6, IC95% de 1,0 a 2,6, P
= 0,04), con un riesgo incluso mayor tras 7 ó más años
de exposición (OR ajustada de 4,6, IC95% de 1,7 a 12,3
P=0,002) [8].
Más recientemente se ha asociado la terapia de
supresión ácida con las infecciones entéricas. El ácido
gástrico es importante para eliminar del tracto digestivo
las bacterias ingeridas. Por tanto, es biológicamente
plausible que el incremento del pH aumente la carga de
bacterias patógenas en el intestino.
La conclusión de estos estudios es que el
tratamiento de mantenimiento prolongado con IBPs
podría asociarse a un riesgo incrementado de fracturas
si el paciente presenta factores que aumentan este
riesgo, como por ejemplo la osteoporosis.
b) Riesgo de neumonía adquirida en la comunidad
Al menos dos estudios han sugerido que el uso
de IBPs puede incrementar el riesgo de neumonía
adquirida en la comunidad [9,10]. Un mecanismo
propuesto es el de la mayor colonización bacteriana en el
tracto gastrointestinal alto debido a la supresión ácida.
Sin embargo, en estos estudios la asociación fue más
débil en aquellos que recibieron los IBPs durante largos
periodos de tiempo, lo que va en contra de lo esperado
de este mecanismo [9,10].
Un tercer estudio de casos y controles en el
Reino Unido, con 80.066 casos y 799.881 controles, se
encontró una asociación del riesgo de neumonía
adquirida en la comunidad con el tratamiento con IBPs
en los 30 días previos pero no con el tratamiento a largo
plazo [11]. Sin embargo, en los tratamientos cortos, el
riesgo pareció aumentar con el tiempo de tratamiento ya
que la OR ajustada fue de 6,5 (IC95% de 4,0 a 10,8)
cuando el inicio de tratamiento fue en los dos días
previos, de 3,8 (IC95% de 2,7 a 5,4) cuando el inicio fue
c) Riesgo de infecciones entéricas
Una revisión sistemática reciente ha intentado
esclarecer si tal asociación es real. Basándose en el
hecho de que el Clostridium difficile es un
microorganismo bastante estable en medio ácido en
comparación con otros patógenos que producen
infecciones entéricas, los autores establecen la hipótesis
de que cualquier asociación entre el tratamiento
antisecretor y las infecciones entéricas debería ser menos
marcada para el C. difficile que para otras infecciones.
Su hipótesis también establece que esta asociación
debería ser más marcada con los IBPs que con los antiH2, debido a que los primeros son inhibidores más
potentes que los segundos [12].
La revisión incluyó un total de 19 estudios con
18.468 pacientes con infecciones por Clostridium
difficile, tratados con cualquier tipo de terapia
antisecretora y encontró una asociación clara entre el uso
de ésta y el riesgo de infección por Clostridium difficile,
(OR de 2,0, IC95% de 1,5 a 2,6). Cuando el análisis se
hizo por separado, la asociación con los IBPs fue mayor
(OR de 2,1, IC95% de 1,5 a 2,9) que con los anti-H2
(OR de 1,5, IC95% de 1,1 a 2,1) [12].
El estudio incluyó también 6 estudios con
11.280 pacientes que tenían infecciones por Salmonella,
Campilobacter y otros microorganismos, tratados con
cualquier tipo de terapia antisecretora en los que también
se confirmó la asociación (OR de 2,6, IC95% de 1,5 a
4,3), y también fue más importante para los IBPs que
para los anti-H2 aunque, en ambos casos, la significación
estadística de la diferencia entre IBPs y anti-H2 fue
marginal [12].
Debido a las limitaciones en el diseño de los
estudios incluidos en la revisión, no fue posible extraer
conclusiones referentes a la causalidad, por lo que no se
descarta que la asociación observada sea debida a
factores de confusión.
Así pues, los autores concluyeron que existe
una asociación entre uso de antisecretores e
infecciones entéricas, pero que se necesitan más
estudios para determinar si la asociación es causal
[12].
d) Riesgo de hipergastrinemia y riesgos derivados
como cáncer de colon o carcinomas gástricos
Un punto importante en relación con la
seguridad de los IBPs y su supresión de la secreción
ácida a largo plazo es si existe una relación entre la
hipergastrinemia inducida por los IBPs y los cánceres
gastrointestinales [13].
La gastrina se produce por las células G en el
antro gástrico, y su secreción se ve incrementada en
respuesta a la hipoclorhidria producida por los IBPs (en
los pacientes con tratamientos a largo plazo se ha
observado un incremento de los niveles séricos de
gastrina de 2 a 6 veces). Además, se sabe que la gastrina
promueve el crecimiento de un número de células
localizadas en el páncreas y en la mucosa gástrica y
colónica [13]. Por tanto, es biológicamente plausible que
estos efectos tróficos de la gastrina tengan finalmente
una progresión hasta procesos neoplásicos.
En 2007 se publicaron dos estudios de casos y
controles que analizaron la asociación del uso
prolongado de IBPs con el riesgo de cáncer colorrectal
[14,15].
En el primero con 4.432 pacientes con cáncer de
colon y 44.292 controles no se observó que la
exposición durante 5 ó más años a los IBPs aumentara
significativamente el riesgo de cáncer (OR ajustada de
1,1, IC95% de 0,7 a 1,9). Los autores concluyeron que el
tratamiento a largo plazo con IBPs a las dosis habituales
no se asocia con un incremento significativo del riesgo
de cáncer colorrectal [14].
En el segundo estudio se identificaron 5.589
casos de cáncer colorrectal que se compararon con
55.890 controles [15]. No se observó que los usuarios de
IBPs a largo plazo presentaran mayor riesgo de cáncer
colorrectal que los usuarios esporádicos de IBPs o no
usuarios (OR ajustada 1,1, IC95% de 1,0 a 1,3). Los
autores concluyeron que aunque la gastrina y sus
precursores pueden ser un punto importante en la
patogénesis de algunos cánceres colorrectales, esto no
se traduce en un riesgo clínico significativo para la
mayoría de los pacientes en tratamiento a largo plazo
con IBPs [15].
III.
administración de IBPs a largo plazo no está exenta de
riesgos, por lo que debe evitarse el uso prolongado
innecesario, es recomendable utilizar las menores dosis
eficaces y es recomendable reevaluar periódicamente
la indicación que motivó la prescripción a largo plazo.
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CONCLUSIONES
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Aunque el beneficio del uso a largo plazo de los
IBPs en algunas indicaciones es incuestionable, la
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