Etanol y Receptores NMDA y GABAA

Etanol y Receptores NMDA y GABAA
Etanol y receptores NMDA ( N-metil-D-Aspartato)
Es dependiente de Glutamato que es el principal neurotransmisor facilitador en el
Sistema nervioso central. El receptor NMDA es ionotrópico. Cuando se abre el receptor
NMDA permite la entrada de iones Ca2+ y Na+. Causando despoarización. El Ca2+ sirve
de segundo mensajero uniendo y activando a varias enzimas celulares.
Tiene diversos lugares de unión al receptor de glutamato,
a glicina, poliaminas que van a modular su apertura a su
funciones. Se ha visto que éstos canales están implicados
en el aprendizaje, memoria…(muy alterado en
alcohólicos).
Se ha visto que tanto las altas, como las bajas
concentraciones de etanol inhiben a éstos canales. Sobre
todo en hipocampo y cerebelo. Con experimentos “in
vivo” a partir de inyecciones intraperitoneal, se vio que
bloqueaba la liberación de neurotransmisores dependiente de la estimulación de los
receptores NMDA.
Pero ésta inhibición no
es homogénea en todo el
cerebro, la respuesta
mas marcada se da en
hipocampo, en colículo
inferior y en cerebelo,
mientras que en otraz
zonas apenas se detectan
este efecto ( septum
lateral).
El
receptor
es
una
proteína
heterodimérica de varias subunidades
que poseen diferentes variantes. La
subunidad NR1 tiene ocho isoformas
distintas y forman un complejo
pentamérico con la subunidad NR2 con
cuatro isiformas (A, B, C y D). Las
distintas isoformas varían dependiendo
de las zonas cerebrales donde nos
encontremos. La mayor o menor
susceptibilidad al etanol de los
receptores NMDA estaría mediada por
variaciones en la composición de las
subunidades de su estructura. Hay
evidencias que inducen que la subunidad
NR1 con la variante NR2B es muy
susceptible al efecto inhibitorio del
alcohol.
Los receptores NMDA son susceptibles al etanol y se ven sus efectos tanto en altas
dosis (INTOXICACIÓN AGUDA), como en bajas dosis continuadas
(INTOXICACIÓN CRÓNICA). Se ha demostrado que la potenciación a largo plazo
queda inhibido por el etanol en neuronas del Hipocampo. Los episodios de pérdida de
memoria transitorias que hay en la intoxicación aguda podrían estar relacionadas con la
inhibición de NMDA del hipocampo. Agentes que son agonistas de NMDA podían ser
buenos tratamientos para éstas situaciones.
Otros receptores como los de Cainato también se inhiben por etanol y la actividad de la
Proteinkinasa C podría modular el efecto del etanol.
2.2.- Etanol y receptores GABAA
El Ácido γ-aminobutírico o GABA es el principal neurotrasmisor inhibitorio del
Sistema Nervioso Central y hay dos tipos de receptores: GABAA y GABAB.
GABAA es un oligomérico formado por diferentes
subunidades y conforma un canal transmembrana
permeable al ión Cl-. El canal tiene distintos sitios
de unión y diferentes ligandos (GABA,
Benzodiacepinas,
Barbitúricos
y
diversos
Neurotrasmisores).
Al activar el receptor GABAA se aumenta la entrada
de Cl- en la neurona, causando una
hiperpolarización de la membrana.
Las primeras hipótesis defendían que las
benzodiacepinas, el etanol y barbitúricos se unían al
receptor GABAA en mismo sitio de unión, ya que
sus efectos son similares. Con pequeñas cantidades de etanol, administradas en ratas, se
ha observado que potencia la acción de GABA. Pero se ha visto cierta variabilidad al
efecto positivo del etanol sobre estos receptores, dependiendo de la región cerebral
donde nos encontremos. Se piensa que al igual que en los receptores NMDA, éste
receptor, depende de las determinadas isoformas de subunidades que conforman
GABAA.
El receptor GABAA está formado por un pentámero (2α, 2β y 1γ). Constituidos por
cuatro hélices transmembrana cada subunidad. Los agonistas alostéricos como
benzodiazepinas se unen a la subunidad γ, los barbitúricos y etanol a β en distinta zona.
La unión del etanol aumenta el tiempo de apertura del canal GABAA.
Cada subunidad contiene varias isoformas y se combina de diversas formas en distintas
zonas cerebrales. Se ha observado que el etanol se une con muy alta afinidad, al
receptor GABAA constituido por α6 localizado en el cerebelo, en células granulares.
Éste hecho hace pensar que este receptor y su modificación son los responsables de de
las alteraciones motoras que se derivan del consumo de alcohol.
Estudios recientes indican una menor sensibilidad a los efectos del alcohol, en ratones
que tienen mutada la proteinkinasas C y también en la función de receptores GABAA.
También se ha visto que neuronas con receptores GABAB modulan interacciones entre
etanol y los receptores GABAA.