Antidepresivos tricíclicos: efectos adversos y ventajas de la
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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Antidepresivos tricíclicos: efectos adversos y ventajas de la monitorización terapéutica 47.740 Carles Tolosa Vilellaa, Rosó Duñó Ambròsb y Santiago Escoté Llobetb a Servicio de Medicina Interna. Corporació Sanitària Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. Servicio de Psiquiatría. Corporació Sanitària Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. España. b Los antidepresivos tricíclicos (ADT) son fármacos de gran utilidad y de prescripción aún frecuente en diversas situaciones clínicas, a pesar de la aparición de otros grupos de antidepresivos, como son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y/o de noradrenalina. No obstante, los ADT deben administrarse con cautela debido a que poseen un estrecho margen terapéutico y es posible que mantengamos a un paciente en situación de infra o supradosificación de forma involuntaria. En la actualidad, aún existe controversia sobre la necesidad de efectuar una monitorización de las concentraciones plasmáticas de ADT de forma sistematizada. Las voces críticas consideran que no existe una relación evidente entre la respuesta clínica y la concentración plasmática del fármaco1, infravalorando la gran variabilidad farmacodinámica interindividual, capaz de producir un impacto significativo en la respuesta clínica2. Sin embargo, los resultados de las técnicas de laboratorio confirman que los ADT poseen una estrecha ventana terapéutica y ponen de manifiesto que existe una variabilidad interindividual en la concentración plasmática que depende de varios factores, como son la predisposición genética, la edad, la capacidad de biotransformación hepática, el aclaramiento renal, la presencia de cardiopatía o de otra comorbilidad médica y la interacción con otros fármacos o el alcohol3. A lo largo de estos años han ido apareciendo evidencias que apuntan a que la monitorización plasmática de estos fármacos debería ser más utilizada, puesto que incrementa el porcentaje de respuestas terapéuticas, ofreciendo una alternativa más racional a la práctica habitual de la «pruebaerror»2. Esta revisión pretende mostrar las ventajas adicionales que comporta la monitorización terapéutica de los ADT sobre el mero seguimiento clínico, con el objetivo de optimizar el manejo de los pacientes que siguen este tratamiento. Farmacocinética y farmacodinámica de los antidepresivos tricíclicos Los ADT son absorbidos con avidez por la mucosa intestinal, aunque sólo alcanza la circulación sistémica un 5060% de la dosis administrada debido al metabolismo de primer paso hepático4. Seguidamente se produce una biotransformación hepática a metabolitos más polares a través de tres vías: la desmetilación y la hidroxilación, que dependen, en gran medida, del citocromo P450 y del sistema monooxigenasa, seguidas por la glucoronoconjugación, que Correspondencia: Dra. R. Duñó Ambròs. Corporació Sanitària Parc Taulí. Parc Taulí, s/n. 08208 Sabadell. España. Correo electrónico:[email protected] Recibido el 17-4-2002; aceptado para su publicación el 6-6-2002. 620 Med Clin (Barc) 2002;119(16):620-6 depende del sistema UDP-glucoroniltransferasa. La biotransformación mediada por la isoenzima P4502D6, catalizadora de la hidroxilación de la mayoría de ADT, configura el paso más importante para la eliminación del fármaco. Su actividad viene determinada genéticamente, pero puede ser modificada por factores ambientales o por la interacción con otros fármacos, lo que hace que sea la mayor determinante de la concentración plasmática final5. A través de estas tres vías metabólicas, las aminas terciarias (clomipramina, imipramina, amitriptilina y doxepina) se convierten en aminas secundarias (desmetilclomipramina, desipramina, nortriptilina y desmetildoxepina), con actividad farmacológica incluso mayor que la molécula original6 y, seguidamente, en aminas más polares que, probablemente, también poseen actividad antidepresiva, aunque se desconoce su potencia7 y son más tóxicas que el compuesto original6. Las aminas primarias, producto final de la biotransformación hepática, son inactivas y se excretan por vía renal8,9 (tabla 1). Por consiguiente, la respuesta clínica a los ADT depende tanto de la concentración plasmática del compuesto original como de sus metabolitos activos. Las aminas terciarias alcanzan la concentración plasmática máxima (Cmáx) en 1-3 h y las aminas secundarias en unas 4-8 h, lo que puede contribuir a que estas últimas sean más seguras y mejor toleradas que las primeras, al minimizar algunos efectos de malestar, como son la sedación o la hipotensión ortostática3. Bien es cierto que la administración nocturna del fármaco puede convertir estos efectos secundarios en ventajosos al inducir el sueño nocturno y atenuar los síntomas de hipotensión arterial. Las aminas terciarias y sus metabolitos lipofílicos penetran con facilidad hacia el espacio intracelular y atraviesan la barrera hematoencefálica, mientras que los metabolitos más polares limitan su distribución al espacio extracelular, como son el plasma, la bilis, la orina y las heces. Puede detectarse alrededor de un 30% de la dosis ingerida en la secreción gástrica y biliar, pero la excreción fecal es insignificante debido a la reabsorción intestinal, fenómeno denominado recirculación enterohepática5. En caso de sobredosis, este mecanismo de recirculación tiende a perpetuar los valores plasmáticos excesivos de fármaco, agravando la toxicidad10. La gran lipofilia y afinidad por las proteínas de los ADT permite que se distribuyan ampliamente a través del organismo y, por tanto, que se produzca una importante acumulación tisular, que predomina en hígado y corazón, donde puede llegar a concentraciones 40 veces mayor que la plasmática. A partir del quinto día del inicio de un tratamiento continuado con ADT se produce una estabilización de la concentración plasmática, y existe una correlación positiva lineal importante con la concentración tisular que, a modo de ejemplo, para el tejido cardíaco llega a ser de 0,9710. Todos los ADT inhiben la recaptación central y periférica de serotonina, noradrenalina y/o dopamina incrementando su disponibilidad y también producen un bloqueo muscarínico Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. TOLOSA VILELLA C, ET AL. ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS: EFECTOS ADVERSOS Y VENTAJAS DE LA MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA TABLA 1 Farmacocinética de los antidepresivos tricíclicos Fármaco Clomipramina Imipramina Amitriptilina Nortriptilina Desipramina Doxepina Maprotilina Vida media (h) Estabilización de la concentración plasmática (días) Unión a proteínas plasmáticas (%) Intervalo de dosis (mg/día) Intervalo de la concentración plasmática (ng/ml) Concentración tóxica plasmática (ng/ml) 20-30 6-28 9-46 18-56 12-28 8-36 27-58 4-6 2-5 3-8 4-11 3-6 2-8 – > 90 80-90 > 90 > 90 > 90 > 80 > 80 100-250 150-300 150-300 50-150 150-300 150-300 150-200 160-400a,b 180-350b 120-250b 50-150 115-250 150-250b 50-350 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 – Tomada de Linder y Keck8 y Schatzberg et al9. El intervalo incluye fármaco original más el metabolito desmetilado; bel intervalo más elevado incluye tratamiento trastorno obsesivo-compulsivo. a colinérgico, histaminérgico y alfa-1-adrenérgico5 (tabla 2). Los distintos componentes de la familia de los ADT se diferencian entre sí por el variado grado de inhibición de los diversos mecanismos mencionados11-13; sin embargo, estas diferencias guardan más relación con los efectos indeseables que con la eficacia terapéutica. Cabe tener en cuenta también que, a distintas concentraciones plasmáticas, predominan unas u otras acciones5. Por tanto, adecuando la dosis de administración mediante la monitorización plasmática del fármaco podemos llegar a minimizar los efectos secundarios manteniendo una buena respuesta clínica. Factores que influyen en la variabilidad farmacocinética individual e interindividual Metabolismo de primer paso hepático. La capacidad metabolizadora del hígado es variable en función de la presencia de posibles enfermedades intercurrentes o por la interacción con otras sustancias3. Estos factores influyen en la concentración máxima del fármaco y en el tiempo que tardará en alcanzar la circulación sistémica. Genético. El mayor determinante de la variabilidad farmacocinética interindividual es la distinta capacidad de biotransformación hepática de los ADT debida a una mutación genética del citocromo P4502D6/debrisoquine hidroxilasa. Esta mutación afecta a un 12-17% de la población blanca y puede expresar un fenotipo metabolizador lento (5-10% de los casos) o un fenotipo metabolizador rápido (7%), que implica una tendencia a concentraciones supra o infraterapéuticas, respectivamente. Este grupo de pacientes es el que más se puede beneficiar de una individualización de la dosis diaria de ADT según el resultado bioquímico3. Edad. La edad avanzada comporta una disminución del flujo sanguíneo hepático, una menor capacidad metabólica del hígado, un menor aclaramiento renal y cambios en el volumen de distribución plasmática de los fármacos de distinta intensidad14, que tiende a aumentar la concentración plasmática de fármaco15. Enfermedades médicas. Los pacientes que padecen enfermedades que se acompañan de un cierto grado de insuficiencia hepática ven incrementada la concentración plasmática de ADT debido a una disminución de su metabolismo. La coexistencia de hipertensión portal aún puede elevar más el valor plasmático, dado que implica un mayor paso de fármaco a la circulación sistémica por derivación portocava16. Otra enfermedad que puede inducir un menor metabolismo hepático es la insuficiencia cardíaca congestiva, tanto por la estasis hepática que provoca como por la disminución del flujo arterial17. La insuficiencia renal tiene escaso efecto sobre las aminas terciarias y sobre los metabolitos desmetilados. Sin embargo, los hidroximetabolitos, TABLA 2 Acciones farmacológicas de los antidepresivos tricíclicos Bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos, alfa-1 y alfa-2-adrenérgicos, y H1 y H2 histaminérgicos Bloqueo de la recaptación de serotonina y noradrenalina Disminución de la densidad receptores betaadrenérgicos y 5-HT2 Actividad mixta sobre prostaglandinas Inhibición de sodio-potasio adenosintrifosfatasa Modificada de referencia Preskorn5. Aminas terciarias (ADT3a): clomipramina, imipramina, amitriptilina y doxepina; aminas secundarias (ADT2a): desmetilclomipramina, nortriptilina, desipramina y desmetildoxepina; acción predominante ADT3a, mayor que ADT2a: bloqueo H1/H2, acetilcolina y alfa-1-adrenérgico. Efecto semejante al de quinidina e inhibición de la recaptación de serotonina; acción predominante ADT2a, mayor que ADT3a: inhibición de la recaptación de noradrenalina. conjugados o no, pueden sufrir un aumento importante en el plasma. La posibilidad de intoxicación es mayor en pacientes con hepatopatía que en pacientes con insuficiencia renal17,18. Alcohol. El etanol induce una respuesta enzimática hepática variable que depende de si la ingestión es ocasional o continuada. Así, la toma de una cantidad significativa de etanol de forma aguda en un paciente sin enolismo crónico provoca una disminución de la actividad metabólica hepática de primer paso, con paso a la circulación sistémica del fármaco administrado dos o tres veces mayor que en el individuo abstemio19. Este hecho puede explicar la gravedad que comporta una sobredosis de ADT que se acompaña de una intoxicación aguda alcohólica. Cuando el consumo de alcohol es más continuado se produce un efecto inductor enzimático que reduce la biodisponibilidad del fármaco. Si el consumo es crónico y suficiente para desarrollar una cirrosis hepática, se producirán cambios metabólicos importantes con tendencia a la acumulación del fármaco, como se ha mencionado anteriormente19. Interacciones farmacológicas. La administración de algunos fármacos durante el tratamiento antidepresivo con ADT puede alterar la capacidad enzimática del citocromo CYP4502D6, mediante un efecto inductor o inhibidor de su actividad metabólica8 (tabla 3). Los anticomiciales, como la carbamazepina, pueden aumentar el metabolismo de los ADT llegando a alcanzar un aclaramiento de la sustancia hasta 10 veces mayor, a las 2-3 semanas de la estabilización del tratamiento anticomicial20,21. Un especial interés por el efecto inhibidor del citocromo CYP4502D6 tienen los neurolépticos y los inhibidores de la recaptación de serotonina, ya que pueden incrementar los valores plasmáticos de ADT hasta niveles tóxicos con suma facilidad. Así, la fluoxetina y la paroxetina, potentes inhibidores enzimáticos, pueden disminuir el aclaramiento de la desipramina hasta un 400% a dosis de 200 mg/día, causando un incremento plasmático clínicamente Med Clin (Barc) 2002;119(16):620-6 621 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. TOLOSA VILELLA C, ET AL. ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS: EFECTOS ADVERSOS Y VENTAJAS DE LA MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA TABLA 3 Interacciones farmacológicas de los antidepresivos tricíclicos Interacciones farmacocinéticas Inductores del metabolismo de ADT Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Rifampicina Tabaco Inhibidores del metabolismo de ADT ISRS: fluoxetina, paroxetina, sertralina Fenotiazinas Haloperidol Alprazolam Metilfenidato Cimetidina Bloqueadores beta Quinidina Ritonavir Interacciones farmacodinámicas Amitriptilina e imipramina Decrecen o revierten los efectos de la clonidina y guanetidina; incrementan los efectos depresivógenos del SNC; incrementan los efectos adrenérgicos y anticolinérgicos Inhibidores de la monoaminooxidasa Efectos sobre serotonina: fiebre, taquicardia, hipertensión, convulsiones y fallecimiento Tomada de Linder y Keck8. ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; ADT: antidepresivos tricíclicos; SNC: sistema nervioso central. significativo de este fármaco4. La magnitud y duración de este efecto inhibidor enzimático es bastante menor con el tratamiento con sertralina22. La fluvoxamina inhibe la desmetilación, pero no la hidroxilación, por lo que afecta a las aminas terciarias23. Otros fármacos, como la cimetidina y los bloqueadores beta, pueden reducir el aclaramiento de los ADT tanto por inhibición enzimática como por descenso del flujo arterial hepático24. En un paciente determinado pueden coincidir uno o varios factores que afecten la farmacocinética de los ADT, lo cual explica la gran variabilidad interindividual e, incluso, intraindividual dependiendo del contexto clínico. Efectos adversos y toxicidad de los antidepresivos tricíclicos La eficacia de los ADT está bien establecida desde hace más de 30 años. Sin embargo, su uso se acompaña con frecuencia de diversos efectos adversos menores y, en ocasiones, de efectos tóxicos más o menos graves por sobredosificación. Estos efectos indeseables son el resultado del bloqueo de los receptores sobre los que actúan5 (tabla 2). Así, síntomas y signos anticolinérgicos, como la sequedad de boca, visión borrosa, glaucoma, déficit cognitivo, enlentecimiento del tránsito gastrointestinal, constipación, retención urinaria, dilatación del tracto urinario, hipertermia y taquicardia sinusal son consecuencia del bloqueo de los receptores muscarínicos11. El bloqueo de los receptores alfa-1-adrenérgicos puede provocar hipotensión ortostática, y el bloqueo histaminérgico produce sedación y aumento de peso. Estos síntomas, que son muy frecuentes en pacientes ancianos y en los tratados con aminas terciarias, suelen aparecer aun antes de obtener el efecto antidepresivo deseado11,13,25 (tabla 4). A pesar de que habitualmente se produce un fenómeno de tolerancia a estos efectos colaterales menores para atenuarlos y conseguir un mejor cumplimiento terapéutico, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja y continuar con un aumento gradual de la posología. Otros efectos adversos, que afectan a distintos sistemas del organismo, se describen en la tabla 59. Las complicaciones tóxicas de mayor relevancia asociadas al tratamiento con ADT afectan al territorio cardiovascular y al sistema nervioso central y se detallan a continuación. Toxicidad cardiovascular Los ADT producen efectos deletéreos cardiovasculares a través del bloqueo anticolinérgico (taquicardia sinusal) y alfa-1-adrenérgico (hipotensión postural) desde el inicio del tratamiento con dosis bajas12,13. Conforme aumenta la concentración plasmática del fármaco se puede objetivar una acción directa sobre el tejido cardíaco mediante un mecanismo similar al observado con los antiarrítmicos de clase TABLA 4 Efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos Acciones farmacológicas Bloqueo muscarínico colinérgico Bloqueo alfa-1-adrenérgico Bloqueo histaminérgico H1 Estabililización de membrana PR similar a la quinidina Alteraciones del sistema nervioso central Efectos adversos Sequedad de mucosas, visión borrosa, taquicardia sinusal, glaucoma, constipación, retención urinaria, disfunción sexual, afectación de la capacidad cognitiva Somnolencia, hipotensión postural, disfunción sexual, taquicardia sinusal, afectación de la capacidad cognitiva Somnolencia, aumento de peso Enlentecimiento de la conducción, alargamiento de intervalos y QTc, bloqueos auriculoventriculares, arritmias supraventriculares y ventriculares, alteración de la repolarización, inotropismo negativo, asistolia Somnolencia, irritabilidad, insomnio, agitación, desorientación, confusión, delirio, ilusiones, alucinaciones, síntomas afectivos, dificultad de concentración, ataxia, temblor, asterixis, síntomas extrapiramidales, discinesia tardía, convulsiones, coma Tomada de Gelder25. TABLA 5 Otros efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos Sistema afectado Endocrino Hematológico Gastrointestinal Pulmonar Hepático Inmunoalérgico Efectos adversos Disfunción sexual, ginecomastia, galactorrea, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, síndrome de secreción inadecuada de ADH Eosinofilia, leucopenia o agranulocitosis, y plaquetopenia Anorexia, sabor metálico, náuseas, vómitos, disminución del tono del esfínter esofágico, enlentecimiento del tránsito gastrointestinal Edema pulmonar cardiogénico y no cardiogénico, broncoaspiración, hipoventilación central Citólisis y/o colestasis, sintomática o asintomática Urticaria, angioedema, eosinofilia, fiebre, fotosensibilidad, anticuerpos antinucleares, factor reumatoide Modificada de Schatzberg et al9. 622 Med Clin (Barc) 2002;119(16):620-6 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. TOLOSA VILELLA C, ET AL. ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS: EFECTOS ADVERSOS Y VENTAJAS DE LA MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA TABLA 6 Relación entre efectos cardíacos, concentración plasmática y tipo de antidepresivo tricíclico (ADT) Concentración Efecto cardíaco Tipo de ADT Alta Acción directa sobre la membrana Defecto del impulso de conducción: bloqueos, arritmias Inotropismo negativo Amitriptilina, doxepina > imipramina, clomipramina > nortriptilina > desipramina Media Bloqueo de la recaptación aminérgica Inotropismo positivo Desipramina > clomipramina, nortriptlina > imipramina > amitriptilina Baja Bloqueo de la acetilcolina Taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular Amitriptilina > imipramina, doxepina > clomipramina, nortriptilina Modificada de Preskorn e Irwin10. IA, como la quinidina10,26,27 (tabla 6), que inducen un enlentecimiento de la despolarización celular inicial y un retraso de la conducción del impulso generado a través del tejido de His-Purkinje y del miocardio. Esto se traduce en una prolongación de los intervalos PR, QRS y QTc, que puede generar bloqueos auriculoventriculares, arritmias ventriculares y supraventriculares, inotropismo negativo e hipotensión arterial26,28. Estos efectos tóxicos pueden verse agravados por la presencia de acidosis, hipertermia o hipotensión. El indicador más sensible de cardiotoxicidad es la prolongación del intervalo QRS por encima de 100 ms. Su presencia suele señalar aquellos pacientes que presentan un mayor riesgo de padecer complicaciones importantes, como arritmias, bloqueos auriculoventriculares, hipotensión arterial y convulsiones, sobre todo cuando se asocia a una concentración plasmática de ADT superior a 1.000 µg/l29. Los trastornos de conducción son más frecuentes en los pacientes con anomalías preexistentes del tejido de conducción, dependen de la concentración plasmática y son reversibles al cesar el tratamiento30. Aunque la detección de un bloqueo de primer grado o un bloqueo de rama del haz de His no es una contraindicación absoluta para el inicio de un tratamiento con ADT, es aconsejable una monitorización más estrecha del paciente o bien la prescripción de un tratamiento alternativo, ya que se han descrito alteraciones significativas de la conducción cardíaca en un 20% de pacientes32,33. En el caso de pacientes con cardiopatía isquémica subyacente debe valorarse seriamente la relación riesgo-beneficio de utilizar ADT, ya que cuanto más grave es la cardiopatía isquémica mayor es el riesgo de aparición de complicaciones cardiovasculares, principalmente arritmias32,33. En concordancia con algunos autores, creemos conveniente el uso de ADT en pacientes con depresión mayor y cardiopatía isquémica leve, siendo más segura la utilización de fármacos alternativos, como los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), para aquellos pacientes con cardiopatía isquémica grave y cuadros depresivos menores31-33. También es aconsejable usar un ISRS cuando se detecta al inicio del tratamiento un alargamiento de QTc superior a 440 ms, una enfermedad del nodo sinusal, un bloqueo bi o trifascicular, un bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grados o cuando existen crisis sugestivas de StokeAdams, ya que todas ellas son situaciones que predisponen a arritmias ventriculares graves30. Toxicidad neurológica La incidencia media de efectos tóxicos en el sistema nervioso central debido al tratamiento continuado con ADT en pacientes hospitalizados es del 6%34. Su diagnóstico puede llegar a ser difícil en estadios iniciales debido a su inespecificidad. Así, la aparición de debilidad, cambio de carácter, insomnio, episodios de desorientación, irritabilidad, agita- ción, deterioro de la memoria, dificultad de concentración y/o síntomas afectivos pueden simular un empeoramiento del cuadro depresivo que motivó iniciar el tratamiento con ADT o, en pacientes ancianos, simular el inicio de una demencia25 (tabla 4). En estos pacientes, la ausencia de síntomas anticolinérgicos no excluye en absoluto la toxicidad neurológica, ya que sólo están presentes en el 8% de los casos34. Sin embargo, es importante estar atento a la posibilidad de que aparezca temblor, especialmente en extremidades superiores, o discreta ataxia durante el tratamiento, puesto que son signos tempranos de intoxicación5,35. El poder epileptógeno de los ADT en pacientes en tratamiento continuado es bien conocido, con una incidencia estimada del 0,3-0,6%, y afecta predominantemente a individuos que poseen otros factores predisponentes. Las crisis comiciales suelen ocurrir a los pocos días del inicio del tratamiento o coincidiendo con un aumento de la dosis diaria36,37. El riesgo de toxicidad neurológica de los ADT también está relacionado con la concentración plasmática del fármaco, así como con el tipo de ADT administrado38, la edad y el sexo del paciente y la concomitancia de otros tratamientos3,34,39. De todos ellos, la concentración plasmática es el indicador que más se correlaciona con la aparición de neurotoxicidad. Así, el riesgo relativo de delirio en pacientes con una concentración plasmática que supera los 300 o 450 ng/ml es 13 o 37 veces mayor, respectivamente, que en los que presentan concentraciones inferiores3,39. Ventajas de la monitorización terapéutica de los antidepresivos tricíclicos Una vez comentadas la farmacología y la toxicidad de los ADT es el momento de formular una serie de preguntas acerca de la utilidad de la monitorización plasmática de los ADT en la práctica clínica. ¿La respuesta terapéutica depende de la concentración plasmática? La concentración tisular de ADT se correlaciona de forma lineal con su concentración plasmática, que es curvilínea para la nortriptilina y amitriptilina, rectiforme para la desipramina, y con datos poco concluyentes para el resto de aminas1,40,41. Por tanto, se podría inferir que la respuesta clínica que se obtiene en un determinado paciente es el resultado de la concentración plasmática alcanzada10. Sin embargo, demostrar esta relación no es simple por distintos motivos, como son las remisiones sintomáticas espontáneas, la heterogeneidad de la muestra en los distintos estudios, la elevada variabilidad interindividual en la concentración plasmática del fármaco, las distintas propiedades farmacocinéticas del principio activo y sus metabolitos y, finalmente, por los diferentes instrumentos de evaluación utilizados1,42. A Med Clin (Barc) 2002;119(16):620-6 623 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. TOLOSA VILELLA C, ET AL. ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS: EFECTOS ADVERSOS Y VENTAJAS DE LA MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA pesar de estos inconvenientes, existen evidencias de que los pacientes que están dentro del intervalo terapéutico tienen una mayor tasa de respuestas favorables, por lo que se han establecido unos intervalos terapéuticos para los distintos ADT en uso8,9,43 (tabla 1). ¿Qué papel desempeñan los metabolitos activos en la respuesta terapéutica? La respuesta terapéutica a un ADT varía de un paciente a otro con el mismo antidepresivo y la misma dosificación. Esto depende de los metabolitos activos que se forman y viene determinado por la capacidad de biotransformación hepática y de eliminación renal3. Por lo general, la respuesta terapéutica de un ADT se mide sumando la concentración plasmática de la amina terciaria más la secundaria, a pesar de que el perfil farmacológico de cada una y el período en que cada principio activo alcanza la concentración plasmática estable son distintos42. Es más, el efecto serotoninérgico o noradrenérgico final que predomine dependerá de la capacidad desmetiladora del paciente. Así, la acción serotoninérgica es mínima en pacientes que desmetilan con facilidad, y viceversa. En caso de querer esta acción predominante, se debe escoger un ISRS u otro fármaco con un perfil similar3. Además de los metabolitos desmetilados, también se generan metabolitos hidroxilados, que en su forma 2-hidroxi son psicoactivos. Aunque se desconoce su mecanismo de acción, se les reconoce un papel en la respuesta terapéutica. En situaciones especiales, como son los pacientes metabolizadores lentos, que pueden alcanzar valores extremadamente elevados del compuesto original e ínfimos de 2-hidroximetabolitos, la eficacia terapéutica del fármaco puede estar disminuida por déficit de estos últimos, más cuando puede coincidir con una reducción de la dosis en un intento de evitar la toxicidad1. ¿La monitorización plasmática mejora la eficacia del tratamiento farmacológico? Alrededor de un 40-50% de los pacientes con depresión mayor obtiene una respuesta clínica a las tres semanas del inicio del tratamiento cuando se ajusta la dosis del fármaco en función de la respuesta clínica. Sin embargo, se puede alcanzar hasta un 70-75% de respuestas clínicas cuando la dosis diaria se modifica de acuerdo con la monitorización plasmática del fármaco5, con un incremento de la tasa de respuesta clínica de 1,7 a 3 veces mayor40. En algunas ocasiones no se objetiva una mejoría de la sintomatología del paciente, lo que puede deberse a factores como la cronificación de una depresión, la comorbilidad con otras enfermedades psiquiátricas o, simplemente, porque no se trate de una depresión. En estos casos, la monitorización terapéutica será útil para descartar que la causa de la refractariedad del tratamiento farmacológico sea una posología inadecuada44. TABLA 7 Factores relacionados con un mal cumplimiento terapéutico Duración y complejidad del tratamiento Grado de confianza con el médico Falta de soporte en el mantenimiento Conciencia de trastorno Gravedad del trastorno Efectos secundarios de la medicación Percepción sobre la eficacia de la medicación Falta de soporte social Percepción sobre secuelas en relación con la enfermedad Nivel educativo del paciente Organicidad Abuso concomitante de drogas Tomada de Preskorn39. cepcionales, pueden detectarse valores que sobrepasan los 1.000 ng/ml10. Estos pacientes pueden beneficiarse de un cambio de posología antes de que aparezca toxicidad. ¿Cumple el paciente con el tratamiento? Alrededor de un 40-70% de los pacientes a los que se les prescribe un tratamiento antidepresivo son mal cumplidores de su régimen terapéutico por diversos motivos39 (tabla 7), lo que favorece el fracaso terapéutico45,46. Esta situación es más evidente en personas mayores de 65 años, ya que tienen una menor tolerancia a los efectos secundarios, y también en aquellos pacientes a los que se detecta un concentración plasmática supraterapéutica47. Por tanto, ante un paciente refractario al tratamiento antidepresivo en el que exista una duda razonable de cumplimiento de la posología prescrita, la monitorización del fármaco nos ayudará a discernir el problema43. ¿La monitorización minimiza costes económicos? Los estudios de efectividad realizados en pacientes que siguen tratamiento con ADT demuestran que se obtiene un ahorro económico cuando se monitoriza el fármaco, ya que mejora la eficacia y la seguridad, y esto sobrepasa el coste mismo de la técnica. Alrededor de un 50% de los pacientes en tratamiento antidepresivo se encuentra fuera del intervalo terapéutico, y no se llega a obtener una respuesta clínica adecuada en el 32% de ellos. Por tanto, aproximadamente un 20% de los pacientes tratados con ADT se puede beneficiar de una monitorización del fármaco, al disminuir los controles médicos y los costes personales y sociolaborales relacionados con un fracaso terapéutico. En pacientes hospitalizados se añade, además, el coste de una estancia más prolongada. Otro elemento que ayuda a minimizar gastos es la reducción de la tasa de toxicidad cardiovascular o del sistema nervioso central, ya que su presencia suele comportar la petición de exploraciones complementarias, así como la consiguiente determinación de concentraciones plasmáticas de ADT39. ¿Evita problemas medicolegales? ¿Se puede evitar la toxicidad al paciente? Algunos pacientes experimentan toxicidad tomando una dosis estandarizada de ADT, debido al estrecho intervalo terapéutico y a la elevada variabilidad interindividual en la concentración plasmática, que puede llegar a ser hasta 40 veces superior entre un paciente y otro, como ocurre entre metabolizadores rápidos y lentos8,9. Estudios en población anciana tratada con dosis convencionales de ADT demuestran que un 25% supera concentraciones plasmáticas de 200 ng/ml, un 5-10% alcanza los 400 ng/ml y, en casos ex- 624 Med Clin (Barc) 2002;119(16):620-6 En la actualidad estamos asistiendo a un incremento de las demandas judiciales por multitud de actos médicos39. La confirmación de que un paciente permanece dentro del intervalo terapéutico durante el tratamiento puede resultar útil para evitar este tipo de problemas. ¿Cuándo está indicado realizar la monitorización plasmática? La monitorización plasmática está indicada en diversas situaciones, y el fracaso terapéutico es una de las principales. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. TOLOSA VILELLA C, ET AL. ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS: EFECTOS ADVERSOS Y VENTAJAS DE LA MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA Así, antes de tomar la decisión de cambiar de fármaco o de modificar su posología es recomendable identificar si el paciente permanece dentro de un intervalo terapéutico adecuado43. Otras situaciones en las que la monitorización plasmática resulta de gran utilidad son la sospecha de toxicidad farmacológica o de mal cumplimiento terapéutico, o bien en grupos especiales de pacientes que precisan una concentración mínima efectiva, como son los niños y las mujeres embarazadas48 o en período de lactancia. Es igualmente relevante la monitorización en pacientes con hepatopatía, nefropatía, cardiopatía o enfermedades inflamatorias, así como en los pacientes ancianos o polimedicados. Es interesante subrayar que los pacientes pospuberales poseen variaciones farmacocinéticas que comportan un acortamiento de la vida media del antidepresivo y requieren una dosificación superior a las habituales1,43. Una vez que se decide determinar el valor plasmático de ADT a un paciente, se aconseja recoger la muestra de sangre pasados 5 días del inicio del tratamiento, momento en que la mayoría de los pacientes alcanza una concentración plasmática estable. La extracción debe realizarse a las 10-14 h de la ingesta del fármaco en caso de administración única diaria, o a las 4-6 h de la última toma en caso de posología fraccionada8. La sospecha de intoxicación grave por ADT hace aconsejable la determinación inmediata de confirmación. Finalmente, se debe tener en cuenta que una intoxicación enólica aguda o una hemólisis de la muestra puede incrementar el resultado bioquímico, y los procesos inflamatorios, agudos o crónicos, que modifican la alfa-ácido-glicoproteína, pueden disminuirlo5. Conclusiones Los ADT son fármacos eficaces para el tratamiento de diversas situaciones clínicas, aunque deben ser administrados con cautela, debido a que tienen una gran variabilidad farmacodinámica individual e interindividual, y un estrecho intervalo terapéutico. Estas dos características producen un impacto significativo, tanto en la probabilidad de obtener una respuesta clínica satisfactoria de los pacientes que siguen este tratamiento, como en la posibilidad de aparición de efectos adversos notables, sobre todo en aquellos individuos con mayor predisposición. En la práctica clínica diaria, suele indicarse la determinación de la concentración plasmática de ADT en casos de sospecha de toxicidad farmacológica o de mal cumplimiento terapéutico, principalmente. Sin embargo, el uso sistemático de la monitorización plasmática de ADT es una herramienta de laboratorio adecuada para realizar el control de un tratamiento con margen terapéutico estrecho y ofrece una alternativa más racional a la práctica habitual de la «prueba-error». En todo caso, esta técnica de laboratorio debe tener como función ayudar, nunca reemplazar, al juicio clínico. Así, la detección de una concentración terapéutica dentro del intervalo establecido no debe impedir la reducción de la dosis diaria de ADT a un paciente con síntomas o signos que indiquen una intoxicación farmacológica. Y viceversa, no debemos modificar la posología a un paciente que presenta una respuesta clínica deseada, a pesar de que la concentración plasmática de ADT sea inferior a la esperada43. En el resto de los casos, la monitorización plasmática puede ayudarnos en el manejo de la situación. Agradecimiento A la Dra. M. Carmen Frías, del Servicio de Farmacia del Consorci Sanitari Parc Taulí, por su amabilidad en la experta revisión sobre los antidepresivos tricíclicos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Glassman AH. Antidepressant plasma levels revisited. International Clinical Psychopharmacology 1994;9 (Suppl 2):25-30. 2. Burke MJ, Preskorn SH. Therapeutic drug monitoring of antidepressants. Cost implications and relevance to clinical practice. Clin Pharmacokinet 1999;37:147-65. 3. Preskorn SH. Pharmacokinetics of antidepressants: why and how they are relevant to treatment. J Clin Psychiatry 1993;54(9 Suppl):14-34. 4. Brosen K, Gram LF, Sindrup S, Skjelbo E, Nielsen KK. Pharmacogenetics of tricyclic and novel antidepressants: recent developments. Clin Neuropharmacol 1992;15(Suppl 1):80-1. 5. Preskorn SH. Tricyclic antidepressants: the whys and hows of therapeutic drug monitoring. J Clin Psychiatry 1989;50(Suppl 7):34-42. 6. Jandhyala BS, Steenberg ML, Perel JM, Manian AA, Buckley JP. 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