Proteína Tau y Alzheimer: Estructura y Patología

Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com
Hindawi Publishing Corporation Revista internacional
sobre la enfermedad de Alzheimer Volumen 2012, ID
del artículo 731526,13páginas
doi:10.1155/2012/731526
Artículo de revisión
Estructura y patología de la proteína Tau en la enfermedad de Alzheimer
Michala Kolarova,1, 2Francisco García-Sierra,3Ales Bartos,1, 4
Jan Ricny,1y Daniela Ripova1
1Laboratorio de Bioquímica y Fisiopatología Cerebral y Centro de Enfermedad de Alzheimer, Centro Psiquiátrico de Praga, Ústavnı́ 91,
181 03 Praga 8, República Checa
2Tercera Facultad de Medicina, Universidad Carolina de Praga, Ruská 87, 100 00 Praga 10, República Checa
Departamento de Biología Celular, Centro de Investigación y Estudios Avanzados, Instituto Politécnico Nacional,
3
Avenida Instituto Politécnico Nacional 2508, 07360 Ciudad de México, DF, México
Departamento de Neurología, Tercera Facultad de Medicina, Hospital Universitario Královské Vinohrady, Universidad Carolina de Praga,
4
Šrobárova 50, 100 34 Praga 10, República Checa
La correspondencia deberá dirigirse a Michala Kolarova,[email protected]
Recibido el 19 de enero de 2012; revisado el 28 de marzo de 2012; aceptado el 29 de marzo de 2012
Editor académico: David Blum
Copyright © 2012 Michala Kolarova et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la Licencia Creative Commons Attribution, que
permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite correctamente el trabajo original.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo más común de demencia. En relación con la tendencia mundial de prolongar la vida humana y el creciente
número de ancianos en la población, la EA se convierte en uno de los problemas socioeconómicos y de salud más graves de la actualidad. La proteína
tau promueve el ensamblaje y estabiliza los microtúbulos, lo que contribuye al funcionamiento adecuado de la neurona. Las alteraciones en la cantidad
o la estructura de la proteína tau pueden afectar su papel como estabilizador de los microtúbulos, así como algunos de los procesos en los que está
implicada. Los mecanismos moleculares que rigen la agregación de tau están representados principalmente por varias modificaciones
postraduccionales que alteran su estructura y estado conformacional. Por lo tanto, la fosforilación anormal y el truncamiento de la proteína tau han
ganado atención como mecanismos clave que convierten a la proteína tau en una entidad patológica. Se han documentado evidencias sobre la
importancia clinicopatológica de la tau fosforilada y truncada durante la progresión de la EA, así como su capacidad para ejercer citotoxicidad cuando
se expresa en modelos celulares y animales. Este artículo describe la estructura y función normales de la proteína tau y sus principales alteraciones
durante su agregación patológica en la EA.
1. Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo más común de demencia
que se caracteriza por el deterioro de la memoria y la alteración de
diversas capacidades cognitivas. En asociación con la tendencia
global de prolongar la vida humana y el creciente número de
ancianos en la población humana, la EA se convierte en uno de los
problemas socioeconómicos y de salud más importantes de la
actualidad. La EA y las tauopatías relacionadas se caracterizan
histopatológicamente por una neurodegeneración lenta y
progresiva, que se asocia principalmente con la acumulación
ensamblaje de la tubulina en microtúbulos, uno de los
principales componentes del citoesqueleto neuronal que define
la morfología normal y proporciona soporte estructural a las
neuronas [2]. La unión de la tubulina a la tau está regulada por
su estado de fosforilación, que normalmente está regulado por
la acción coordinada de las quinasas y fosfatasas sobre la
molécula de tau [3,4]. En condiciones patológicas, como el caso
de la EA, no solo la fosforilación anormal de la proteína tau
disminuye su capacidad de unión a la tubulina, lo que conduce a
la desorganización de los microtúbulos, sino que también esta
proteína se autopolimeriza y se agrega en forma de NFT [5,6].
intracelular de proteína tau que conduce a los llamados ovillos
neurofibrilares (NFT) y otras inclusiones que contienen tau
modificada [1]. La proteína tau se descubrió a mediados de la
2. El gen Tau
década de 1970 del siglo XX al estudiar los factores necesarios para
El gen tau humano se encuentra a más de 100 kb en el brazo largo
la formación de microtúbulos. La proteína tau promueve
del cromosoma 17 en la posición de banda 17q21 y contiene 16
Revista internacional sobre la enfermedad de Alzheimer
exones. El exón 1 es parte del promotor y se transcribe pero no se
50
N-terminal
traduce. Los exones 1, 4, 5, 7, 9, 11, 12 y 13 son exones constitutivos.
N1
Los exones 2, 3 y 10 se empalman alternativamente y se manifiestan
100
N2
en el cerebro adulto. El exón 2 puede aparecer solo, pero el exón 3
150
nunca aparece independientemente del exón 2 [7]. En el sistema
nervioso central, el empalme alternativo de los exones 2, 3 y 10 da
].
R1
La proteína Tau pertenece a un grupo de proteínas denominadas
250
P2
expresan de manera diferencial durante el desarrollo del cerebro [7
3. Estructura y función de la proteína Tau
200
P1
como resultado la aparición de seis isoformas de tau que se
306VQIVYK 311
275VQIIN K280
R2
R3
350
400
R4
Proteínas Asociadas a Microtúbulos (MAP), que en común son resistentes
300
C-terminal
al calor y se ven limitadamente afectadas por el tratamiento ácido sin
perder su función [8]. Esta propiedad observada en la proteína tau se
debe a un contenido muy bajo de estructura secundaria. De hecho,
varios estudios biofísicos revelaron que la proteína tau es una proteína
prototípica “desplegada de forma nativa” [9–11]. Dado que las proteínas
desordenadas tienden a ser muy flexibles y tienen conformaciones
variables, hasta ahora no han sido susceptibles de análisis estructural
mediante cristalografía. Por lo tanto, la espectroscopia de resonancia
magnética nuclear es el único método plausible que permite una
descripción de sus conformaciones y dinámicas con alta resolución [12].
Ahora es posible obtener la asignación completa de la estructura
principal de la proteína tau de 441 residuos (la isoforma de tau más larga
X = AA básica (+)
X = AA polar sin carga (hidrofílico) X
= AA no polar (hidrofóbico) X = AA
ácido (−)
Cifra1: secuencia de aminoácidos de la isoforma tau más larga (441
aminoácidos). N1 y N2: secuencias polipeptídicas codificadas por los
exones 2 y 3; P1 y P2: regiones ricas en prolina; R1–R4: dominios de
unión a microtúbulos codificados por los exones 9–12;275VQIINK280y
306VQIVYK311: secuencias conβ-estructura (modificada por [13]).
encontrada en el sistema nervioso central humano;Figura 1). Esto
permite investigar la estructura y la dinámica de la proteína soluble de
longitud completa y determinar los residuos involucrados en la
se expresan de forma diferencial durante el desarrollo del cerebro.
interacción entre tau y microtúbulos con una resolución de residuo único
Por ejemplo, solo una isoforma de tau, caracterizada por 3R y sin
[13].
insertos N-terminales, está presente durante las etapas fetales,
Seis isoformas de la proteína tau difieren según el contenido de
tres (3R) o cuatro (4R) dominios de unión a tubulina (repeticiones, R)
de 31 o 32 aminoácidos en la parte C-terminal de la proteína tau y
mientras que las isoformas con uno o dos insertos N-terminales y 3o 4R se expresan durante la edad adulta [7].
La proteína tau está presente en mayor medida en los axones de las
una (1N), dos (2N) o ninguna inserción de 29 aminoácidos cada una
neuronas, pero también se encuentra en los oligodendrocitos. Otra
en la porción N-terminal de la molécula. Estas isoformas, que varían
proteína de unión a microtúbulos, denominada MAP2, se encuentra en el
en tamaño de 352 a 441 residuos de aminoácidos, están
compartimento somatodendrítico de las neuronas, mientras que la MAP4
relacionadas con la presencia o ausencia de secuencias codificadas
es mucho más ubicua [17].
por los exones 2, 3 o 10. La inclusión de la región de repetición
imperfecta que codifica el exón 10 conduce a la expresión de tau
que contiene cuatro repeticiones de unión a microtúbulos (MTBR)
(tau 4R: 0N4R, 1N4R, 2N4R), mientras que la exclusión del exón 10
da como resultado productos de empalme que expresan tau con
tres MTBR (tau 3R: 0N3R, 1N3R, 2N3R) [7,14].Estas seis isoformas
también se denominanτ3 litros, τ3S,τ3,τ4 litros,τ4S, yτ4 [15]. El
análisis de la secuencia primaria demuestra que la proteína tau
consiste en una porción ácida de la mitad del extremo N-terminal
seguida de una región rica en prolina y la cola C-terminal, que es la
parte básica de la proteína. Las secuencias polipeptídicas codificadas
por los exones 2 y 3 añaden acidez a la proteína tau, mientras que el
exón 10 codifica una secuencia cargada positivamente que
contribuye al carácter básico de la proteína tau. Por otro lado, la
región N-terminal tiene un punto isoeléctrico (pI) de 3,8 seguida del
dominio rico en prolina, que tiene un pI de 11,4. La región Cterminal también está cargada positivamente con un pI de 10,8. En
otras palabras, la proteína tau es más bien un dipolo con dos
dominios de carga opuesta, que pueden ser modulados por
modificaciones postraduccionales [16]. Debido a que cada una de
estas isoformas tiene funciones fisiológicas específicas,
3.1. El dominio de proyección y su interacción con otras moléculas.
Las dos secuencias de 29 aminoácidos codificadas por los exones 2 y
3 dan longitudes diferentes a la parte N-terminal de la proteína tau.
La parte N-terminal se conoce como dominio de proyección, ya que
se proyecta desde la superficie de los microtúbulos donde puede
interactuar con otros elementos del citoesqueleto y la membrana
plasmática neuronal. De hecho, los dominios de proyección de la
proteína tau determinan el espaciamiento entre los microtúbulos en
el axón y pueden aumentar el diámetro axonal [7,18]. Las neuronas
periféricas suelen proyectar un axón muy largo y de gran diámetro.
Este tipo de neuronas contiene una secuencia tau N-terminal
adicional codificada por el exón 4A y, por lo tanto, genera una
isoforma tau específica llamada “tau grande” [7,18–20]. En cuanto a
las interacciones con otros componentes del citoesqueleto, la
proteína tau se une a los filamentos de espectrina y actina, lo que
puede permitir que los microtúbulos estabilizados por tau se
interconecten con neurofilamentos que restringen la flexibilidad de
las redes de microtúbulos. Otra molécula que interactúa con la
proteína tau es una isomerasa cis/trans de peptidil-prolil Pin 1.
Isomeriza solo motivos de fosfoserina/treonina-prolina y se une a
9730, 2012, 1, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2012/731526 por Cochrane Perú, Wiley Online Library el [17/02/2025]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; los artículos de acceso abierto se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable.
2
Fosfotau
La proteína tau después de su fosforilación en Thr231residuo. La
isomerización induce cambios conformacionales que hacen que la
Vesícula
proteína tau sea accesible para la fosfatasa proteica (PP) 2A, lo que a
su vez conduce a la desfosforilación de la proteína tau. La proteína
Pin 1 regula las funciones de la proteína tau y la APP y es importante
Kinesina
para la protección contra la degeneración que ocurre durante el
proceso de envejecimiento. La actividad de Pin 1 disminuye por
−
oxidación en la enfermedad de Alzheimer [21]. Además, la proteína
tau a través de su dominio de proyección N-terminal puede
interactuar con elementos membranosos intracelulares como las
Tauro
proteína
Microtúbulo
mitocondrias [22] y la membrana plasmática neuronal [23]. En el
citosol de las neuronas, los depósitos de proteína tau en forma
+
fosforilada o desfosforilada se mantienen en equilibrio mediante
acciones coordinadas de quinasas y fosfatasas, respectivamente.
Varios estudios en líneas celulares revelaron que la proteína tau
unida a la membrana plasmática se desfosforila [24,25]. La proteína
tau se une a través de su región rica en prolina a los dominios de
homología Src 3 (SH3) de varias proteínas, incluida Fyn, una tirosina
Cifra2: Función normal de la proteína tau. La proteína tau estabiliza los
microtúbulos a través de cuatro dominios de unión a la tubulina (recuadros
azules) en el caso de la isoforma más larga. La unión de la proteína tau a los
microtúbulos se mantiene en equilibrio mediante acciones coordinadas de
quinasas y fosfatasas. La fosforilación de tau (bolas rosas) regula su actividad
quinasa de la familia Src. La asociación de tau y Fyn depende del
para unirse a los microtúbulos y puede afectar el transporte axonal. La
estado de fosforilación de tau, porque la PHFtau insoluble aislada
proteína tau puede inhibir el transporte dirigido por el extremo positivo de las
del cerebro con enfermedad de Alzheimer no se une al dominio SH3
vesículas a lo largo de los microtúbulos por la quinesina.
de Fyn [26]. Recientemente se ha demostrado que Fyn desempeña
un papel en el tráfico de proteínas [27]. Por ejemplo, Fyn puede
aumentar la expresión superficial de la proteína precursora amiloide
La proteína aumenta la tasa de polimerización de los microtúbulos y
(APP) a través de la fosforilación de tirosina [28]. El tráfico de la
al mismo tiempo inhibe su tasa de despolimerización [37]. Las
proteína tau a la membrana plasmática es un proceso bidireccional,
repeticiones de 18 aminoácidos se unen a los microtúbulos a través
ya que el aumento de la fosforilación de tau inducido por la
de una matriz flexible de sitios débiles distribuidos. La forma adulta
inhibición de PP2A reduce significativamente la proporción de tau
de tau promueve el ensamblaje de microtúbulos de manera más
asociada a la membrana. La relocalización activa de tau en
activa que las formas fetales [14,38]. Curiosamente, la parte más
respuesta a cambios en la fosforilación sugiere un posible papel de
potente que induce la polimerización de los microtúbulos es la
esta proteína en las vías de señalización intracelular [29,30].
interregión entre las repeticiones 1 y 2 (interregión R1-R2) y, más
Recientemente se ha demostrado que la tau se une a la Fyn en las
específicamente, el péptido275KVQIINKK280dentro de esta secuencia
espinas dendríticas, y esta interacción regula la señalización del
[7,39]. Esta interregión R1-R2 es exclusiva de la proteína tau 4R,
receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) [31]. La tau patológica
específica de adultos y responsable de la diferencia en las afinidades
puede participar en la localización de la quinasa Fyn en el
de unión entre la proteína tau 3R y la proteína tau 4R [7,35].
compartimento postsináptico, donde fosforila las subunidades
Evidencias recientes apoyan un papel del MTBR en la modulación del
NMDAR, lo que provoca un aumento de la entrada de Ca2+
estado de fosforilación de la proteína tau. Se ha demostrado una
conductancia y conduce a excitotoxicidad [32].En vivoSe ha
unión directa y competitiva entre esta región (residuos 224-236
demostrado que la tau interactúa directamente con los receptores
según la numeración de la isoforma más larga) y el microtúbulo por
ionotrópicos de glutamato [33]. En los oligodendrocitos, la
un lado y la misma región con la PP2A por otro lado [40].Como
asociación de tau con Fyn regula el crecimiento del proceso
consecuencia, los microtúbulos podrían inhibir la actividad de PP2A
citoplasmático [34]. La interacción alterada de la quinasa Fyn y la
al competir por la unión a tau en el MTBR.
proteína tau hiperfosforilada conduce a la hipomielinización y la
desmielinización evolutiva de los axones [34]. Todas estas evidencias
Los microtúbulos contribuyen a diversos procesos celulares
indican que el estado fosforilado de la proteína tau no sólo afecta la
como la morfogénesis celular, la división celular y el tráfico
estabilidad de los microtúbulos sino que también produce
intracelular [41,42]. En las células, los microtúbulos pueden cambiar
alteraciones en la plasticidad neuronal.
su longitud a través de la inestabilidad dinámica [43]. Pueden servir
como pistas para el transporte de orgánulos mediado por proteínas
3.2. El dominio asociado a los microtúbulos.La proteína Tau se une a
los microtúbulos a través de algunos dominios repetidos (R1–R4)
(codificados por los exones 9–12) ubicados en el extremo C de la
molécula (Figura 2) [35]. Cada repetición consta de tramos de 18
residuos altamente conservados que se repiten de forma imperfecta
tres veces en la proteína tau fetal y cuatro veces en la forma
específica del adulto [35]. Las repeticiones están separadas entre sí
por regiones espaciadoras de 13 o 14 residuos. La función principal
de tau, antes mencionada como promotor de la polimerización de la
tubulina, depende principalmente del MTBR [35,36]. Se ha
informado quein vitrotau
motoras dependientes de microtúbulos, como la kinesina motora
dirigida al extremo positivo y sus parientes, o la dineína motora
dirigida al extremo negativo [44,45]. Estos motores pueden
transportar sus cargas, por ejemplo, mitocondrias [46,47], lisosomas
[48], peroxisomas [49], y vesículas endocíticas o exocitóticas [50]
hacia la periferia celular o de regreso hacia el centro organizador de
microtúbulos (MTOC), respectivamente. Se ha demostrado que la
proteína tau afecta el transporte axonal [17,51,52]. La proteína tau
altera el tráfico intracelular debido a su fuerte unión a los
microtúbulos y probablemente separa las cargas de la kinesina. Sin
embargo, la proteína tau no tiene influencia en la velocidad
9730, 2012, 1, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2012/731526 por Cochrane Perú, Wiley Online Library el [17/02/2025]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; los artículos de acceso abierto se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable.
3
Revista internacional sobre la enfermedad de Alzheimer
Revista internacional sobre la enfermedad de Alzheimer
de kinesina con cargas [52]. Esto implica que la fosforilación de
tau debería jugar un papel importante porque esta modificación
regula la afinidad de tau por los microtúbulos.
hace que la proteína tau pierda su actividad biológica. En cuanto a la
posible propensión de la proteína tau a ser fosforilada, se informó
que la variante más larga de la proteína tau (441 aminoácidos)
contiene alrededor de 80 sitios potenciales de fosforilación de serina
4. Patología de Tau
En la enfermedad de Alzheimer, el papel normal de la proteína tau es
o treonina [7]. La mayoría de estos sitios potenciales se encuentran
en las proximidades del MTBR en la región rica en prolina y en el
extremo C-terminal de la molécula de proteína tau [16,74] con
ineficaz para mantener el citoesqueleto bien organizado en el proceso
excepción de Ser262, Ser293, Ser324, y Ser356
axonal porque esta proteína pierde su capacidad de unirse a los
(motivo KXGS) en los dominios R1, R2, R3 y R4 [75,76]. En la
enfermedad, la fosforilación anormal de tau podría ser, aunque
no mutuamente excluyentes, el resultado de la regulación
positiva de la(s) quinasa(s) tau o de la regulación negativa de
la(s) fosfatasa(s) tau [62,74]. Se han evaluado varias de estas
enzimas y las quinasas que se cree que desempeñan el papel
más importante en la fosforilación de tau en el cerebro incluyen
GSK-3β, quinasa dependiente de ciclina 5 (cdk5), proteína
quinasa dependiente de AMPc (PKA) y quinasa II dependiente
de calcio/calmodulina (CaMK-II) [77] GSK-3βPuede desempeñar
un papel importante en la regulación de la fosforilación de tau
tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. GSK-3β
¿Puede fosforilar tau en Ser?199, El231, Ser396, Ser400, Ser404, y Ser
413en vivoy in vitro(numerados según la isoforma tau más larga),
residuos que en su mayoría están fosforilados en PHF-tau [78].
La fosforilación antes mencionada en Thr231provoca un cambio
conformacional local que permite el acceso de GSK-3βu otras
quinasas para fosforilar aún más la proteína tau. Por otro lado,
un efecto complementario y opuesto es el de PP1, PP2A, PP2B y
PP2C, que pueden desfosforilar la proteína tau.in vitro[79Se ha
descubierto que la actividad de PP2A está reducida en áreas
seleccionadas del cerebro de pacientes con EA [4]. En general, la
fosfoproteína tau está al menos tres a cuatro veces más
hiperfosforilada en el cerebro de pacientes con EA que en el
cerebro de individuos mayores sin demencia [80].
microtúbulos. Este comportamiento anormal es promovido por cambios
conformacionales y plegamientos incorrectos en la estructura normal de
tau [53–55] que conduce a su agregación aberrante en estructuras
fibrilares dentro de las neuronas de individuos dementes [56–58]. Por lo
tanto, la mayoría de los grupos alterados de proteína tau en la
enfermedad se redistribuyen y se agregan tanto en el compartimento
somatodendrítico como en los procesos aislados de las neuronas
afectadas. Las alteraciones en la cantidad o la estructura de la proteína
tau pueden afectar la estabilización de los microtúbulos y otros procesos
relacionados con esta proteína [59,60].
Por ejemplo, la sobreexpresión o la mala localización que aumentan
la concentración intracelular de tau pueden inhibir el transporte dirigido
al extremo positivo de las vesículas a lo largo de los microtúbulos por la
kinesina, de modo que el transporte dirigido al extremo negativo por la
dineína se vuelve más dominante [17]. La inhibición del transporte al
extremo positivo del microtúbulo ralentiza la exocitosis y afecta la
distribución de las mitocondrias, que se agrupan cerca del MTOC. La
ausencia de mitocondrias y retículo endoplásmico en las regiones
periféricas de los axones podría producir una disminución del
metabolismo de la glucosa y los lípidos y de la síntesis de ATP y una
pérdida de Ca2+homeostasis [61] que conduce a un proceso de
degeneración distal conocido como “muerte retrógrada” de los axones [
62]. Además, la proteína tau fosforilada tiene afinidad por la kinesina y,
por lo tanto, se transporta a los sitios distales del neuropilo. Esto puede
explicar la observación de que la patología de los ovillos en la
A nivel celular, la fosforilación anormal de tau introduce
enfermedad de Alzheimer parece iniciarse distalmente y luego se
alteraciones en varios procesos que están regulados directamente
propaga de manera retrógrada al pericarion. Este proceso puede ser un
por la organización adecuada de la red de microtúbulos. En una
mecanismo para proteger la estabilidad de los microtúbulos al
neurona madura normal, la tubulina está presente en un exceso de
transportar la tau hiperfosforilada más rápidamente a otras ubicaciones
más de diez veces la de tau, y por lo tanto, prácticamente toda la
celulares donde la tau puede formar agregados [51].
proteína tau está limitada a microtúbulos en la célula [81,82]. En las
neuronas afectadas por la EA, la tau citosólica anormalmente
Los mecanismos por los cuales la proteína tau se convierte en una entidad
fosforilada (P-tau de la EA) no se une a la tubulina ni promueve el
no funcional son motivo de debate. Se propone que las modificaciones
ensamblaje de microtúbulos [83–85]. En cambio, esta proteína
postraduccionales anormales son la causa principal de este fracaso.63,64]. En
inhibe el ensamblaje y altera la organización de los microtúbulos.83]
. Además, se informó que la proteína tau anormalmente fosforilada
separa la tau normal de los microtúbulos hacia la fase citosólica [83],
hasta el 40% de la tau hiperfosforilada anormalmente en el cerebro
de pacientes con EA está presente en el citosol y no está
polimerizada en filamentos helicoidales apareados (PHF) ni
formando NFT [80]. La AD P-tau también elimina las otras dos MAP
neuronales principales, MAP1 y MAP2, de la red de microtúbulos [86
]. Esta característica tóxica de la AD P-tau parece deberse
únicamente a su estado de fosforilación anormal porque la
desfosforilación de la AD Ptau rescata a esta proteína para que
realice sus tareas normales [84].
Mediante el uso de anticuerpos monoclonales dependientes de
la fosforilación contra tau y espectrometría de masas, se informó
que al menos 39 sitios fosforilados en la molécula de tau están
asociados con PHF nativo aislado del cerebro de pacientes con EA [
87].
este sentido, la fosforilación anormal (hiperfosforilación), la acetilación, la
glicación, la ubiquitinación, la nitración, la escisión proteolítica (truncamiento),
los cambios conformacionales y algunas otras modificaciones [53, 65–73Se ha
propuesto que la fosforilación, acetilación y truncamiento anormales de la
proteína tau causan la pérdida de la función normal y la aparición de
características patológicas de la proteína tau. En las próximas secciones,
centraremos nuestro interés en describir la evidencia que respalda la
fosforilación, acetilación y truncamiento anormales de la proteína tau como
cambios importantes durante el procesamiento patológico de la proteína tau
en la enfermedad de Alzheimer.
4.1. La hiperfosforilación de la proteína Tau.La fosforilación
de tau regula su actividad para unirse a los microtúbulos y
estimular su ensamblaje como se describió anteriormente.
Se requiere un nivel normal de fosforilación para la función
óptima de tau, mientras que el estado hiperfosforilado
9730, 2012, 1, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2012/731526 por Cochrane Perú, Wiley Online Library el [17/02/2025]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; los artículos de acceso abierto se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable.
4
En cuanto a laen el lugarAgregación de tau hiperfosforilada,
se ha generado una gran cantidad de evidencia a lo largo de los
años para identificar la tau fosforilada anormalmente como el
componente principal de las características neuropatológicas
distintivas que definen la EA [6,15,65,88–90]. Se ha observado
que la tau hiperfosforilada es el componente principal de los
PHF y filamentos rectos (SF), NFT, hilos de neuropilo (NT) y
neuritas distróficas asociadas a placa en el cerebro de casos de
EA [81,91]. La densidad de NFT distribuida a lo largo del
hipocampo, la corteza entorinal y el neocórtex se ha
correlacionado con el grado de demencia en este trastorno [92].
Además, la acumulación más temprana de tau en el hipocampo
de pacientes con EA, antes de la formación de NFT, se ha
considerado como un material granular difuso inmunorreactivo
a los anticuerpos tau dependientes de la fosforilación [93–95].
Sin embargo, en la formación anormal de PHF, las moléculas de
tau pueden seguir diferentes alteraciones a partir de las cuales
la fosforilación anormal (aunque esto puede no ser esencial)
provoca un plegamiento incorrecto y cambios conformacionales
que fortalecen su agregación anormal [79,96].
Estudios recientes demostraron que la hiperfosforilación de tau
La hiperfosforilación puede hacer que este residuo esté disponible
para una acetilación posterior, lo que perjudicaría aún más la unión
a los microtúbulos y/o promovería la agregación de tau, además de
impulsar alteraciones patológicas de tau. Aunque la acetilación de
proteínas se ha estudiado ampliamente en el contexto de las
histonas y la transcripción genética, los enfoques proteómicos han
identificado proteínas acetiladas en el citoplasma y otros orgánulos [
103]. Un estudio reciente sugiere que la acetilación de Lys280puede
ser un paso intermedio en la formación de enredos [102]. Lis
acetilada280se asoció principalmente con ovillos neurofibrilares
intracelulares en comparación con preovillos o ovillos fantasmas
extracelulares en todas las etapas de Braak [73,102]. Lis acetilada280
También se colocaliza con epítopos antitau específicos de los
extremos N y C. Esto indica que está presente en los ovillos
neurofibrilares antes del truncamiento posterior de la proteína tau [
102].
Las enzimas que añaden un grupo acetilo a la proteína se
denominan histona acetiltransferasa (HAT) o lisina acetiltransferasa. De
las cuatro clases principales de HAT, p300/CBP (proteína de 300 kDa y
proteína de unión a CREB) y pCAF (factor asociado a p300 y CBP) están
presentes exclusivamente en los metazoos [104]. Las enzimas que
ocurre antes de su escisión [97,98] y que la escisión de tau tiene
eliminan un grupo acetilo de la proteína se denominan histona
lugar antes de la formación de NFT [99]. En unin vitroModelo de
desacetilasa (HDAC) o lisina desacetilasa. Existen tres clases de HDAC. Las
apoptosis neuronal inducida por etanol, la hiperfosforilación de tau
actividades de las HDAC de las clases I y II (HADC1–11) dependen del zinc
ocurre antes de la escisión de tau [98,100]. En conjunto, estos
como cofactor; las actividades de las HDAC de clase III (sirtuinas)
resultados pueden indicar que la fosforilación anormal es un evento
dependen de los niveles relativos de NAD+ y NADH [105,106]. De los siete
clave que desencadena la agregación patológica de tau en la EA.
miembros de las sirtuinas de mamíferos (SIRT1–7), SIRT1 es la más
estudiada y está fuertemente implicada en enfermedades relacionadas
con el envejecimiento, incluida la EA [107]. Los niveles de SIRT1 se
4.2. La acetilación de la proteína Tau.El mecanismo que lleva a la proteína
reducen en los cerebros con EA y la reducción se correlaciona con la
tau soluble normal a hiperfosforilarse y desprenderse de los
acumulación de agregados de tau hiperfosforilados [108]. Se descubrió
microtúbulos para formar inclusiones de tau sigue siendo desconocido y
que SIRT1 reduce AβGeneración mediante la activación de la
las modificaciones postraduccionales distintas de la fosforilación podrían
transcripción de un gen que codificaalfa-secretasa [109]. La deficiencia de
regular la función y la agregación de la proteína tau. Cabe destacar que
SIRT1 también podría exacerbar la acumulación de Aβ, lo que podría
la acetilación reversible de la lisina ha surgido como una posible
aumentar aún más la acetilación y la fosforilación de tau. Dado que una
modificación reguladora implicada en la EA y otros trastornos
disminución de la actividad de SIRT1 puede tener efectos claramente
neurodegenerativos. Estudios recientes demuestran que la acetilación de
nocivos para la salud neuronal, las estrategias terapéuticas destinadas a
la proteína tau es una modificación postraduccional que puede regular la
aumentar la actividad de las sirtuinas en el cerebro con enfermedad de
función normal de la proteína tau [73,101,102]. Dado que la acetilación
Alzheimer justifican una mayor investigación.
neutraliza las cargas en el dominio de unión a los microtúbulos, la
acetilación aberrante podría interferir con la unión de tau a los
microtúbulos, lo que lleva a una disfunción de tau, y sugiere un papel en
la agregación patológica de tau en la EA y tauopatías relacionadas [73].
Aumento de la acetilación de tau en Lys280Podría perjudicar las
interacciones de tau con los microtúbulos y proporcionar mayores
reservas de tau citosólica disponible para la agregación patológica de
PHF [39,101]. En consonancia con esto, Lys280, ubicada en la región
interrepeticiones (275VQIINKK280), se identificó previamente como uno de
los tres residuos de lisina más críticos para modular las interacciones taumicrotúbulos [39]. La acetilación de agregados de tau se asoció con
inclusiones de tau hiperfosforiladas y ThS-positivas tanto en modelos de
ratones Tg como en tauopatías humanas [101]. Esto implica que la
regulación negativa de la función de tau podría ocurrir a través de
eventos de fosforilación y acetilación solos o en combinación. La
molécula de proteína tau contiene muchos sitios de fosforilación, como
se mencionó anteriormente, y la mayoría de ellos se encuentran en
4.3. La agregación de la proteína Tau in vitro.La molécula de tau
tiene largas extensiones de regiones cargadas positiva y
negativamente que no son propicias para la asociación
hidrofóbica intermolecular [81,110]. Elβ-La estructura en tau
monomérica se concentra solo en R2 (exón 10) y R3 (exón 11),
que pueden autoensamblarse por sí solos en filamentos [111] y
se combina con heparina como inductor artificial [112].
Evidenciain vitroHa revelado que la autoagregación de tau en
filamentos se ve inhibida por la presencia de extremos N y C
intactos, que se encuentran sobre el MTBR y evitan la
interacción entre estos dominios pegajosos [15]. La fosforilación
anormal de las regiones flanqueantes N-terminal y C-terminal
puede inducir una conformación estructural relajada en la
molécula de tau que desenganche ambos extremos de la región
MTBR. Esta situación permite la autointeracción entre estos
dominios pegajosos en la formación de PHF/SF (Figura 3) [15].
regiones que flanquean la repetición de unión a microtúbulos [74], en el
que Lys280se encuentra. Por lo tanto, tau
Otras modificaciones, como la desamidación, podrían facilitar la
polimerización de la proteína tau. Curiosamente, varias
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5
Revista internacional sobre la enfermedad de Alzheimer
Revista internacional sobre la enfermedad de Alzheimer
N2
P1
N1
N-terminal
PPPPPP
N1 N2
275VQIINK280
P2
R1
R2
306VQIVYK311
N-terminal
R3
P1
P2
R1R2R3
R4
306VQIVYK311
R4
∼10 P
C-terminal
275VQIINK280
PAG
PAG
PAG
C-terminal
GSK-3β
CDK5
PAG
PAG
PAG
acampar
PPPPPPP
Formación de filamentos
Cifra3: Fosforilación de la proteína tau. La proteína tau se autoensambla principalmente a través de los dominios de unión a microtúbulos/repetición R3 en las
proteínas tau 3R y a través de R3 y R2 en las proteínas tau 4R (R2 (275VQIINK280) y R3 (306VQIVYK311) tenerβ-estructura). Las regiones N-terminal y C-terminal de las
repeticiones son inhibidoras. La hiperfosforilación de tau neutraliza estos dominios inhibidores básicos, lo que permite la interacción tau-tau (sitios de fosforilación
indicados por Ps violeta) (modificado por [15]).
Años más tarde, se demostró que la desamidación ocurre en tau
obtenida de PHF [113]. Debido a que se necesita una alta concentración
de proteína tau para polimerizar [114], algunos sugieren que otros
compuestos, que actúan como cofactores, podrían ser necesarios para
facilitar el autoensamblaje de la proteína tau [115–117].
Agregados fibrilares solubles y de alto orden como los NFT [124
–126]. En ratones transgénicos que sobreexpresan tau, la
mayoría de las alteraciones cognitivas observadas surgieron en
etapas de aparición profunda de agregados multiméricos de tau
y antes de la formación de NFT [126].
Independientemente del estado de fosforilación de la proteína tau, se
encontró que los sulfoglicosaminoglicanos (sGAG), una clase de
moléculas polianiónicas, facilitan la polimerización de la proteína tau.in
vitro[115,116]. Además, estos sGAG se encontraron junto con tau en NFT,
cuando se analizó la patología tau-neurofibrilar en el cerebro de casos de
EA [115,116].In vitroLos paradigmas de polimerización de tau también
han utilizado ácido araquidónico como inductor polianiónico [118], lo que
da como resultado tasas de formación de filamentos más altas. Otros
polianiones nativos, como la región rica en ácido glutámico presente en
la región C-terminal de la tubulina, también pueden facilitar la
agregación de la proteína tau. Esta agregación requiere la presencia del
tercer motivo de unión a la tubulina de la molécula de tau [115]. La
oxidación es otro proceso que facilita la agregación de la proteína tau.
Debido a que las moléculas de tau 3R contienen solo una cisteína, la
oxidación de la cisteína produce enlaces disulfuro y, por lo tanto, el
autoensamblaje de la proteína tau [119]. No se presenta en moléculas de
tau 4R con dos cisteínas, que pueden formar enlaces disulfuro
intramoleculares [119].
A pesar dein vitroSe ha demostrado que los polímeros tau formados
se forman mediante espectroscopia, dispersión láser y microscopía
electrónica [120–123], hallazgos recientes demuestran que se pueden
formar oligómeros de tau prefibrilaresin vitropor reticulación inducida
por luz de tau con benzofenona-4-maleimida (B4M) [123]. También se
observaron estos oligómeros de tau.en el lugarEn las primeras etapas de
la EA, cuando se evaluó un anticuerpo monoclonal y específico contra
estas entidades oligoméricas de tau en el cerebro de los casos de EA [123
Se informa que las especies oligoméricas de proteína tau tienen una
mayor toxicidad a lo largo del tiempo.
4.4. El truncamiento de la proteína Tau.La escisión proteolítica de la
proteína tau, como un mecanismo alternativo que interviene en la
agregación anormal de tau, fue propuesta tempranamente por el
grupo de Whischik en la Universidad de Cambridge después de un
extenso análisis bioquímico de la estructura mínima de los PHF [69,
127,128]. El componente mínimo de los PHF, denominado núcleo
PHF, estaba compuesto principalmente por un fragmento de tau
que solo contenía la región MTBR y terminaba en la posición Glu.391
Hasta el día de hoy, la identificación de la enzima que produce esta
escisión proteolítica es incierta. Sin embargo, se ha demostrado la
presencia de este truncamiento asociado a la patología neurofibrilar
en el cerebro de pacientes con EA [129,130]. Además, desdein vitro
paradigmas de polimerización, las construcciones tau que carecen
de la cola carboxi se ensamblan mucho más rápido y en mayor
medida que las tau de longitud completa [131]. A pesar de estas
evidencias tempranas, durante un tiempo no se prestó atención a la
proteólisis de tau, y su contribución a la enfermedad fue incierta.
Nuevos hallazgos muestran una proteólisis aberrante en el cerebro
de los casos de EA asociada con la muerte celular programada [132,
133]. Se dedicaron estudios posteriores a investigar la contribución
de la apoptosis y las caspasas asociadas al proceso
neurodegenerativo subyacente a la EA. En este sentido, se observó
que las células apoptóticas proliferaban en áreas del cerebro
afectadas por la acumulación fibrilar de proteína tau y amiloide.β
depósitos [134–136]. Al mismo tiempo, se informó de un aumento
de la expresión de varias enzimas de la familia de las caspasas en el
cerebro de los casos de EA [99,137,138].
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Las caspasas son proteasas de cisteína que escinden el residuo
de ácido aspártico en la secuencia de consenso canónica DXXD en el
lado carboxilo de la molécula. Estas enzimas participan en una
cascada proteolítica que conduce a la muerte celular por apoptosis.
encontrado en casos con una mayor densidad de NFT compuestos
por las dos variantes de tau truncada [163].
En el hipocampo de pacientes con EA, se ha descrito que la
maduración de los NFT no está sincronizada. Por lo tanto, estas
La principal caspasa asesina en las neuronas es la caspasa 3 [139].
estructuras tienen diferentes etapas de procesamiento de la
Los miembros de la familia de las caspasas desempeñan un papel
proteína tau [163]. Se informó que diferentes poblaciones de NFT en
fundamental en Aβ- apoptosis neuronal inducida [140] y se activan
la misma área del hipocampo eran mutuamente excluyentes cuando
en neuronas apoptóticas en la EA [141]. Se sabía que la proteína tau
estaban compuestas por Asp421- o Glu391-tau truncada sin
contiene varios sitios canónicos para la escisión de la caspasa [142,
colocalización en ningún punto durante la maduración de los NFT [
143], del cual se obtiene un residuo susceptible en Asp421Se informó
163]. Durante la progresión de la enfermedad, Asp421-El
que se había escindidoin vitropor caspasa 3 [72]. La escisión en Asp
truncamiento es un evento temprano que precede al segundo
421liberó un péptido discreto (Ser422-Leu441) que es capaz de formar
truncamiento del extremo C en el Glu391, siendo estas últimas las
un anfipáticoalfa-hélice [144]. Proteína Tau truncada en Asp421se
que se producen en etapas intermedias y avanzadas de la evolución
ensambla más fácilmente que la molécula de longitud completa [72,
de los NFT [163]. Un informe reciente indica que la proteína tau en
144]. Cuando un péptido sintético que comprendía el fragmento
los NFT puede estar doblemente sujeta a proteólisis apoptótica y
después de la escisión de la caspasa se añadió nuevamente a la
proteosomal, ya que se encontró una fuerte ubiquitinación en Asp.
molécula de tau en un paradigma de polimerización, se inhibió el
421- tau truncada asociada a la patología neurofibrilar en la EA [165].
ensamblaje de esta proteína.
En la enfermedad, se produce el truncamiento de la proteína
Se ha propuesto que, mediante la combinación de anticuerpos
tau en Asp.421Se corroboró en asociación con la patología
que mapean diferentes regiones de la molécula de tau, se produce
neurofibrilar mediante el uso del anticuerpo monoclonal Tau-C3,
una vía continua y específica de cambios conformacionales y
que reconoce específicamente este sitio de escisión generado por la
truncamiento de la proteína tau durante la maduración de los NFT.
actividad de la caspasa 3 [72,145]. Curiosamente, la fosforilación de
Estos anticuerpos son, concretamente, dependientes de la
la proteína tau en el residuo Ser422Parecía prevenir la escisión
conformación y la fosforilación y reconocen sitios de truncamiento [
proteolítica de tau en Asp421[146]. Después del truncamiento en Asp
66,67,145].
421Se ha informado que se produce otra escisión de la proteína tau
Estos estudios propusieron que no solo el número de NFT sino
en Glu391Este estado es reconocido por el anticuerpo MN423, que
también el estado de proteólisis del extremo C que está asociado
indica las transiciones a ovillos “tardíos” [56,67,145Se ha informado
con cambios conformacionales (modificación estructural a lo largo
que se produce otro truncamiento en el extremo N de la proteína
de la molécula de tau) define la progresión de la EA [166]. Todos
tau en el residuo Asp13, que en este caso es producida por la
estos hallazgos en conjunto pueden respaldar la relevancia del
actividad de la caspasa 6 [147]. A pesar de lain vitroSi bien se ha
truncamiento de la proteína tau como un evento patogénico y un
demostrado que este truncamiento en el extremo N es importante
marcador confiable tanto para el diagnóstico como para la
para favorecer la agregación de tau, su significado patológico y su
orientación terapéutica en la EA.
aparición en el cerebro de pacientes con EA aún están lejos de
demostrarse.
Se ha evaluado el efecto patológico de la proteína tau truncada
en el extremo C sobre el funcionamiento normal de las células en
5. Conclusión
cultivos celulares y modelos animales transgénicos. Utilizando
Se acepta en gran medida que la manifestación clínica de la
células neuronales y no neuronales, la sobreexpresión de la proteína
demencia en la EA se debe a la pérdida neuronal que se produce en
tau truncada produce varias alteraciones en la organización y
las áreas del cerebro asociadas con las funciones cognitivas de los
funcionamiento de orgánulos membranosos, como las mitocondrias
pacientes. Se informa que las inclusiones fibrilares son responsables
y el retículo endoplasmático. Incluso se han descrito algunos
de la muerte celular. Sin embargo, han surgido discrepancias en los
ejemplos de muerte celular por mecanismos apoptóticos [148–156].
estudios que demuestran que el deterioro cognitivo en modelos
En animales transgénicos, los roedores portadores de tau truncada
animales ocurre antes de la formación inicial de estructuras
han desarrollado alteraciones en el rendimiento cognitivo asociadas
fibrilares. La extrapolación de estos resultados al inicio real de la
con la muerte neuronal y la agregación anormal de tau escindida [
enfermedad en humanos todavía se considera inexacta para
100,157–162].
algunos investigadores. En este sentido, una serie de informes que
Finalmente, el papel anormal del truncamiento de la
proteína tau y su significado patológico en la EA ha sido
demostrado por estudios clinicopatológicos donde se
analizó la aparición de tau truncada asociada a estructuras
fibrilares durante el desarrollo de la demencia [130, 145,163
]. Estos estudios corroboran la importancia de la proteína
tau truncada en ambos sitios Asp421y Glu391. H. Braak y E.
Braak describieron una correlación positiva de estos eventos
con la progresión neuropatológica de la enfermedad [164] y
se demostró una relación con la gravedad clínica de la
demencia [130,163]. Además, la presencia de la
apolipoproteína-E (mi4) La variante alélica fue
analizan el cerebro de pacientes con EA coinciden en que la
agregación fibrilar de tau es el mejor correlacionador con el inicio y
la progresión de la demencia. Se acepta mayoritariamente que las
modificaciones postraduccionales anormales, es decir, la
hiperfosforilación, la acetilación, la glicación, la nitración, el
truncamiento y otras, son responsables de la estructura alterada de
tau en la EA. Algunos de estos eventos se han organizado
secuencialmente durante la formación de NFT y la evolución de la
enfermedad. Se ha demostrado la validación a niveles
clinicopatológicos con la carga de tau anormalmente fosforilada y
truncada en poblaciones de casos de EA. En particular, la
fosforilación, acetilación y truncamiento anormales son
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7
Revista internacional sobre la enfermedad de Alzheimer
Revista internacional sobre la enfermedad de Alzheimer
Además, se respaldan como eventos patológicosin vitroExperimentos
que demuestran que estas modificaciones aumentan la fibrilación de tau
e inducen toxicidad celular.in vitroLos animales transgénicos que portan
estas formas alteradas de la proteína tau también desarrollan
alteraciones cognitivas. Creemos que resolver la génesis de los cambios
conformacionales de la proteína tau promovidos por estas
modificaciones postraduccionales y su papel en la fibrilación en la
enfermedad son logros importantes para evaluar el potencial de las
terapias dirigidas a la proteína tau. Además, la determinación precisa de
la proteína tau alterada en el líquido cefalorraquídeo y otros fluidos
corporales puede proporcionar una mejor expectativa para predecir la
aparición y evolución de la demencia.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue financiado por el Proyecto de Excelencia en
Investigación Básica (No. P 304/12/G069) de la Agencia de
Subvenciones de la República Checa. G.-S. Francisco recibió apoyo
de la subvención CONACyT-México CB-152535.
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