Resumen. Mecanismos neuroendocrinos de respuesta durante el estrés y la carga alostática

Karen Jocelyn Marin Hernández
Resumen. Mecanismos neuroendocrinos de respuesta durante el estrés y la carga
alostática
Estrés: respuesta de nuestro organismo a factores externos, internos o psicológicos que modifican el
equilibrio homeostático.
Síndrome General de Adaptación (GAS): aquel causado por una exposición crónica a distintos estresores
y caracterizado por la manifestación de cambios morfológicos y funcionales.
Según Hans Seyle, una exposición continua al estrés se desarrolla en tres etapas: reacción de alarma,
estado de resistencia y agotamiento.
Alostasis: término empleado para explicar el mantenimiento de estabilidad y adaptabilidad del organismo
frente a cambios producidos por estresores.
Los sistemas neuroendocrino, nervioso-simpático e inmune, actúan como mediadores de esta adaptación
a través de glucocorticoides, adrenalina y citoquinas, cuya composición posee moléculas (receptores)
encargadas de reconocerlos y fijarlos en órganos y tejidos, generando adaptación momentánea.
Carga alostática: sobreactivación o manejo ineficiente de mediadores de la respuesta alostática. Implica
el desarrollo de un proceso patológico.
Resiliencia: reacción favorable o escape a los estresores, que minimiza el daño al organismo.
Vulnerabilidad: fallo de la resiliencia.
Eje sistema nervioso-hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
Adrenocorticotrofina (ACTH): polipéptido sintetizado y secretado por el lóbulo anterior de la hipófisis que
estimula la síntesis y secreción de esteroides en corteza suprarrenal, (principalmente cortisol).
Posee receptores de la familia de las melanocortinas, ubicados en la zona media de la corteza suprarrenal.
La suprarrenal contiene la zona fascicular que sintetiza el cortisol y una capa externa (glomerulosa) que
sintetiza aldosterona (principal mineralocorticoide).
- Glucocorticoide: regula hidratos de carbono (glúcidos).
- Mineralocorticoide: regula el metabolismo de metales sodio y potasio.
La secreción de ACTH hipofisaria ocurre por la acción de dos factores liberadores localizados en
hipotálamo:
1) CRH (Hormona liberadora de ACTH): sintetizada en la región de células pequeñas del núcleo
paraventricular del hipotálamo.
2) Arginina vasopresina (AVP): sintetizada en la región de células grandes (magnocelular).
ACTH, CRH y AVP son reguladas por la concentración de cortisol en sangre.
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Ciclos del Eje HPA en cuanto al cortisol (permiten ingreso y egreso del esteroide en células donde actúa):
1) Ultradiano: secreción episódica de pulsos seguidos de valles.
2) Circadiano: acompaña a los cambios de luz y oscuridad debido al reloj biológico del núcleo
supraquiasmático del hipotálamo. Presenta un pico antes de despertar y declinación hacia la noche.
*Falta de ritmos = patología.
Características de receptores para MR y GR
Mineralocorticoides y glucocorticoides pertenecen a la familia de receptores cuya acción se ejerce en el
núcleo regulando la transcripción de genes a través de su interacción con regiones específicas (elementos
respondedores (ER)) de genes blancos.
MR se expresa en mayor medida por neuronas del hipocampo y en zonas reguladoras de presión arterial
e ingesta de sal. Tiene una localización más restringida. Se considera receptor promiscuo (une
mineralocorticoides y glucocorticoides).
El GR, en cambio, presenta una expresión más generalizada. Se encuentra en septum, hipotálamo,
hipocampo, amígdala y corteza cerebral. Tiene poca sensibilidad. Se une a glucocorticoides naturales y
sintéticos, pero no a mineralocorticoides.
Acciones coordinadas de MR y GR durante el ritmo circadiano y el estrés
La activación del eje HPA durante el estrés produce elevaciones rápidas del cortisol o corticosterona, que
se unen primero a los MR y progresivamente a los GR debido a la diferencia de sensibilidad.
Los MR de membrana comandan la respuesta inicial al estrés, después se incorporan MR que actúan sobre
el genoma del núcleo celular y en medio se integran los GR, produciendo un freno a la respuesta ante el
estresor.
Los niveles de expresión del GR en hipocampo se correlacionan con la sensibilidad a la retroalimentación
negativa y con la respuesta del eje HPA al estrés. A mayor sea la concentración de GR, mayor el freno,
disminuyendo la activación del eje HPA. Por el contrario, la falta de GR aumenta la sensibilidad al estrés y
se estimula el eje HPA.
El hipocampo es sensible al cortisol, por lo que en altos volúmenes y además crónicos lesiona sus
neuronas, atrofia sus dendritas y espinas, lo cual disminuye la efectividad de la retroalimentación negativa.
La disminución de espinas termina aplanando el ritmo circadiano.
Glucocorticoides en exceso no implican necesariamente muerte de las neuronas del hipocampo, se usa el
término de vulnerabilidad del hipocampo porque se puede revertir la atrofia de las dendritas.
Los mineralocorticoides son causantes de patologías como apetito exagerado por la sal, daño vascular,
estimulación de sistemas conducentes al desarrollo o agravamiento de la hipertensión arterial, aumento
del estrés oxidativo y la inflamación, mayor incidencia del accidente cerebrovascular y la aceleración del
envejecimiento cerebral.
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MR y GR aumentan la secreción de corticosterona y la respuesta al estrés. Actúan de forma coordinada en
distintas etapas temporales del estrés haciendo posible la retroalimentación negativa.
El MR puede sobre estimularse y convertirse en un receptor de muerte sin necesidad de presencia de
cortisol o aldosterona por el estrés oxidativo generado debido a neuropatologías, envejecimiento y
encefalopatía hipertensiva.
NEUROGÉNESIS
Estrés crónico modifica el nacimiento de nuevas neuronas en el giro dentado (una zona del hipocampo
donde se ha detectado se da neurogénesis en adultos). El proceso de neurogénesis se ve influenciado de
manera positiva por hormonas como los son los estrógenos y de forma negativa por estrés y exceso de
glucocorticoides.
¿Cómo opera la retroalimentación negativa de los corticoides?
Retroalimentación negativa: freno que ejerce el cortisol a nivel de la hipófisis, hipotálamo e hipocampo
para suprimir como vía final la síntesis y secreción de ACTH.
La inhibición ocurre a nivel hipofisario e hipotalámico luego del estrés o dosis elevadas de glucocorticoides,
al unirse el cortisol o corticosterona al GR. Ello inhibe la salida del ACTH a nivel hipofisario y de CRH y la
AVP a nivel hipotalámico.
La retroalimentación negativa desaparece en varias patologías que muestran en común altos niveles de
cortisol circulante. Por ejemplo: Alzheimer, depresión endógena, vejez, diabetes mellitus y estrés crónico.
Daño al hipocampo durante el estrés crónico y por diferentes neuropatologías
El hipocampo, por su enriquecimiento en MR y GR, está bajo la amenaza constante de algunos
aminoácidos que se comportan como neurotóxicos. El glutamato cuando se encuentra en exceso produce
toxicidad. El glutamato se libera por acción de los glucocorticoides, jugando ambos un papel importante
en la neurotoxicidad observada durante el estrés prolongado y patologías asociadas a la depresión, la
diabetes mellitus y la hipertensión arterial, las enfermedades neurodegenerativas, epilepsia
descontrolada, etc.
El exceso de glutamato aumenta el estrés oxidativo, dañando a las mitocondrias.
Se presume del potencial que tienen compuestos farmacológicos para impedir o atenuar el desarrollo de
disfunciones del hipocampo y otras estructuras centrales dependientes de GR, como la Mifepristona
(antagonista GR más estudiado), el antagonista GR CORT108297 o el Antiglucocorticoide 21-hidroxi-6, 19oxido progesterona.
Referencia: De Nicola, A. (2015) MECANISMOS NEUROENDOCRINOS DE RESPUESTA
DURANTE EL ESTRÉS Y LA CARGA ALOSTÁTICA. CONICET. 1, 17-24.