Tema 4: Mezclado Prof. Odry Vivas A-2019 Contenido 1. Definición de mezclado. 2. Características físicas de los sólidos a mezclar: estructura, forma, granulometría, friabilidad y dureza, volumen aparente y real, comportamiento reológico, electricidad estática, humedad. 3. Características físicas y químicas de los líquidos a mezclar: miscibilidad, lipofilia-hidrofilia, viscosidad, compatibilidad química, capacidad de oxidación. 4. Influencia de estos parámetros en el resultado de la mezcla. Mezclado Es una operación unitaria que consiste en integrar, reunir, incorporar, juntar, combinar dos o más sustancias con el fin de obtener un producto o subproducto. El objetivo es tratar a dos o más componentes de forma que cada unidad (partícula, molécula) de uno de los componentes contacte lo más posible con las de los demás. Mezclado y homogeneización Operación galénica que tiende a conseguir que cualquier toma o porción de una mezcla de materiales tenga idéntica composición que otra toma o porción y que el total de la mezcla. Generalmente son necesarios varios ingredientes para que la forma farmacéutica funcione de manera adecuada, son muy pocos los productos formados por un solo componente. Ejemplos de productos en los que se utiliza un proceso de mezclado: - Comprimidos, capsulas, sobres, inhaladores en polvo seco - Jarabes: mezcla de líquidos miscibles - Emulsiones y cremas: mezclas de líquidos no miscibles - Pastas y suspensiones: dispersiones de partículas sólidas Que tipo de materiales se mezclan para elaborar formas farmacéuticas? 2 o más Sólido Sólido Líquido Líquido Cuales son los factores que debemos conocer de los materiales a mezclar? Características físicas de sólidos Características físicas y químicas de los líquidos Interacción y resultado de la mezcla Parámetros a considerar en la homogeneización de una mezcla de dos o más sólidos Características físicas de los sólidos a mezclar Dispersión granulométrica de la muestra Factores que pueden afectar la estabilidad de la mezcla Proporcionalidad de los componentes de la mezcla Parámetros a considerar en la homogeneización de sólidos Características físicas de los sólidos a mezclar: Estructura del sólido: mientras la estructura sea más amorfa más difícil de mezclar. Forma cristalina (acicular, cúbica, angular, flocular, etc.): un polvo flocular será mas difícil de mezclar que uno cristalino cúbico. Granulometría: el tamaño de partícula del sólido condiciona el dispositivo de mezcla y homogeneización a utilizar. Dentro del mismo producto sólido, interesa tener la máxima homogeneidad granulométrica, es decir, una baja dispersión en cuanto al tamaño de partícula. Parámetros a considerar en la homogeneización de sólidos Características físicas de los sólidos a mezclar : Friabilidad y dureza: mientras más erosionable, se requiere menor tiempo de mezcla (provocará la disminución del tamaño de partícula). Electricidad estática: cargas eléctricas que aparecen en un producto muy seco como consecuencia de la fricción (saltan e– de capas incompletas de uno de los productos, siendo recogidos por el otro). Humedad: exceso de humedad en los sólidos produce adhesiones. Parámetros a considerar en la homogeneización de sólidos Características físicas de los sólidos a mezclar : Volumen aparente y volumen real: debe tenerse en cuenta que, para obtener una buena homogeneización, los bombos mezcladores no pueden llenarse completamente, ya que deben disponer de un espacio libre importante para que el producto pueda mezclarse. Tanto el volumen aparente como el volumen real se encuentran muy ligados a los conceptos de densidad aparente y densidad real: conociendo unos, pueden calcularse los otros. Parámetros a considerar en la homogeneización de sólidos Características físicas de los sólidos a mezclar : Comportamiento reológico: da idea de mayor o menor fluidez del producto, es decir, la mayor o menor facilidad de deslizamiento que posee. Es importante conseguir unas buenas características reológicas del producto, ya que si fluye bien requerirá menos tiempo para su buena mezcla y homogeneización. Mezclado de sólidos Prácticamente la totalidad de las formas de dosificación sólida están constituidas por dos o más componentes, que deben mezclarse adecuadamente. Mezclado de sólidos IMPORTANCIA: - La uniformidad del contenido en principio activo de numerosas formas de dosificación depende, directamente del proceso de mezcla de sus componentes. - Resistencia mecánica de los comprimidos se puede ver afectada por la duración del proceso de mezcla del agente lubricante con los restantes componentes de la formulación - Las diferencias en la biodisponibilidad de algunos principios activos cuando se administran en comprimidos puede afectarse por procesos de mezclado Parámetros a considerar en la homogeneización de líquidos Características físicas y químicas de los líquidos a mezclar: Miscibilidad: es importante conocer si los líquidos son o no miscibles entre sí. Esto determinará la homogeneidad de la mezcla. Lipofilia-hidrofilia: condiciona el grado de miscibilidad. Según sean más polares, será más fácil o no obtener la mezcla. Viscosidad: a mayor viscosidad se dificulta la obtención de una mezcla homogénea. Parámetros a considerar en la homogeneización de líquidos Características físicas y químicas de los líquidos a mezclar: Compatibilidad química: es importante comprobar que los líquidos son compatibles entre sí, es decir, que no reaccionen químicamente entre si. Capacidad de oxidación: debe comprobarse la estabilidad de las sustancias frente al oxígeno (realizar en atmosfera controlada). Estabilidad de la mezcla: No puede ser alterada a lo largo del proceso • Comportamiento del producto frente a la humedad: conocer si la humedad puede afectarle (higroscópico?) • Comportamiento del producto frente a otro : • modificación en temperatura de fusión • capacidad de oxidación • capacidad de hidrólisis • capacidad de reacción química entre sólidos (acido acetilsalicílico, bicarbonato reaccionan en presencia de agua) Estabilidad de la mezcla: Factores que pueden afectar la estabilidad de la mezcla: Tamaño de partículas: A menor tamaño de partículas, son mayores las fuerzas de cohesión, lo que dificulta la obtención de una mezcla homogénea. Sin embargo, una vez obtenida la mezcla, estas presentan gran estabilidad. Importante también: el tamaño de las partículas debe ser lo más parecido posible (homogéneo). Forma y rugosidad: Condicionan la capacidad de transmitir la energía cinética recibida de las partes del mezclador o de otras partículas Estabilidad de la mezcla: Factores que pueden afectar la estabilidad de la mezcla: Densidad de las sustancias: La diferencia de la densidad de los componentes disminuye la estabilidad de la mezcla. Por acción de la gravedad se producirá una movilidad diferencial de las partículas. Segregación=separación de la mezcla. Proporción de los componentes de la mezcla: La homogeneidad es más difícil de conseguir cuanto más diferentes son las cantidades de cada componente. Estabilidad de la mezcla: Factores que pueden afectar la estabilidad de la mezcla: Formación de cargas eléctricas: Dificulta la homogenización de la mezcla por la tendencia de las partículas de agruparse. Esto puede evitarse aumentando la humedad en la mezcla o usando tensoactivos que facilitan la anulación de cargas. Tiempo de mezcla: La homogeneidad no aumenta indefinidamente con el mezclado, por el contrario, existe un tiempo optimo el cual debe determinarse. Durante el proceso de mezcla compiten mecanismos de mezclado y desmezclado o segregación de componentes. Proporcionalidad de los componentes de la mezcla La mezcla completa es aquella en la que todas las muestras contienen los componentes en las mismas proporciones que en la mezcla total. Para mezclas en las que se tenga una desproporción porcentual en los componentes, caso de ingredientes muy activos (0,1% sólido A y 99,9% sólido B), se deben seguir técnicas particulares para seguir su homogeneización. La mezcla de polvos es un proceso de probabilidad USP Mecanismos de mezclado de sólidos Mezclado convectivo Mezclado por difusión Mezclado de cizallamiento Mecanismos de mezclado de sólidos Mezclado convectivo Movimiento convectivo implica un movimiento de masas relativamente grande de polvo. Implica la transferencia de grupos de partículas de un componente a regiones ocupadas por otro. Este movimiento puede consistir en la inversión del lecho de polvo completo, en caso de mezcladores de volteo, o bien puede producirse por arrastre mediante una hélice, un tornillo sin fin, etc. Mezcladores fijos Mecanismos de mezclado de sólidos Mezclado por difusión Se debe al movimiento aleatorio individual de las partículas. Esto implica la transferencia de partículas individuales de un componente a regiones ocupadas por otro. Mezcladores móviles Mecanismos de mezclado de sólidos Mezclado de cizallamiento Planos de deslizamiento de las partículas, la tendencia general es considerarlo como una variante de la mezcla convectiva. Mezcladores móviles Proceso típico de segregación en materiales en polvo Finos Grueso Mecanismos de mezclado de sólidos Es muy probable que en una operación de mezcla ocurran los tres tipos de mecanismo. El predominio de uno de ellos y la magnitud del mismo dependerá del tipo de mezclador, de las condiciones de proceso de mezcla (carga del mezclador, velocidad, etc.) y de las propiedades de flujo de los componentes de los polvos. Mecanismos de segregación El mezclado y desmezclado tienen lugar paralelamente, debido al movimiento de las partículas. Los factores que influyen en mayor magnitud en procesos de segregación son: • El tamaño • La forma • La densidad de las partículas • Cargas electrostáticas Mecanismos de segregación Principal problema que plantean las mezclas de materiales poco cohesivos Puede tener lugar por la simple acción de la gravedad Fenómeno importante cuando existen grandes diferencias de tamaño de partícula y/o de densidad de los componentes de la mezcla Partículas mas pequeñas se deslizaran través de los espacios interparticulares ¿Efecto de fuerzas externas (vibración, golpeteo)? Lo favorece Vila (1997) Mecanismos de segregación Segregación por percolación: es común en procesos unitarios granulares donde existe diferencia de tamaño de partículas. Las partículas de mayor tamaño abren campo para que las más pequeñas se muevan al fondo del envase. Segregación por trayectoria: está basada en la distancia recorrida de una partícula antes de detenerse va a ser función del diámetro, la densidad, la velocidad y la viscosidad del medio. Segregación por densidades: un material granular presenta diferentes tamaños, el movimiento o vibración provoca la migración de partículas más grandes hacia la superficie. Que procedimientos podrían ayudar a controlar la segregación: -La selección de tamaños de partículas a fin de conseguir fármacos y excipientes en un intervalo homogéneo de tamaño de partícula. Un tamaño inferior a unas 30 µm, tamaño en el que la segregación no suele presentar problemas graves. - La cristalización controlada durante la producción de los fármacos y excipientes de manera de obtener componentes de forma cristalina o en un intervalo de tamaño determinados. - La selección de excipientes con una densidad similar a la del componente activo. Que procedimientos podrían ayudar a controlar la segregación: - La granulación de la mezcla de polvos. - La reducción de la vibración que debe soportar la masa de polvos una vez mezclados. - La producción de una mezcla ordenada. - El uso de tolvas de llenado diseñadas de manera que el tiempo de residencia del polvo sea mínimo. -El uso de equipos en los que puedan efectuarse varias operaciones sin necesidad de transferir la mezcla (ej secador de lecho fluidizado). Importante recordar… Factores que afectan la reología de los materiales a mezclar 1. Fuerzas que promueven el flujo: fuerzas de aceleración producidas por movimientos de rotación y traslación, inducidos por los equipos de mezclado, gravedad, etc. 2. Fuerzas que impiden el flujo: fuerzas de cohesión del material, el cual depende de fuerzas de Van der Waals, fuerzas electrostáticas, fuerzas capilares, fuerzas de fricción. Dispositivos mezcladores de sólidos Propósito: Si dos ó mas grupos de partículas sólidas diferentes contenidas en un mismo recipiente son movidas al azar, se producirá la mezcla de ellas y en determinado tiempo se habrán distribuido uniformemente entre las otras. Cúbicos Mezcladores de cuerpo móvil Cilíndricos Troncocónicos o bicónicos En forma de “v” Mezclador de proyección Mezcladores de cuerpo fijo Mezclador de tornillo helicoidal Mezcladores de cuerpo móvil • Movimiento de rotación de los recipientes que contienen los componentes de la mezcla. • Operan sobre todo por difusión. • Facilidad para carga y descarga de componentes, para la limpieza y son de bajo mantenimiento. • Pueden ser simples y complejos. Estos últimos incorporan algún dispositivo agitador (palas o aspas). Mezcladores de cuerpo móvil Mezcladores en forma de V/ volteo/ pantalón El volumen de llenado debe ser 65% para garantizar un buen mezclado Apto para mezclar productos sólidos con características físicas muy distintas entre sí y en proporciones muy distintas (10% de A y 90%B) Mezcladores de cuerpo móvil Mezclador bicónico Mezcladores de cuerpo móvil Mezcladora de movimiento multi-direccional Este tipo de mezcladora es muy usado en las industrias farmacéutica, de productos alimenticios, química y en industrias ligeras para mezclar polvos secos y granulados. El diseño especial del barril, con materiales pulidos en el interior y exterior hace que la carga baje por su propio peso. Como no tiene ángulos agudos, no quedan materiales residuales. Es fácil de lavar la mezcla dentro del barril, sin contaminar el medio circundante. http://www.adendorf.net/mezcladora-de-movimiento-multi-direccional-p-274.html Mezcladores de cuerpo móvil Mezcladora de movimiento 3D Mezcladores de cuerpo fijo con agitación interna: Constituidos por recipientes fijos que contienen en su interior los elementos necesarios para impulsar los movimientos del material a mezclar (horizontal y vertical). Una de las cintas mueve el material lentamente en un sentido, la otra rápidamente en sentido contrario. El volumen de llenado no debe ser mayor del 65% de la capacidad del contenedor. Mezcladores de cuerpo fijo con agitación interna: Mezclador de cintas o de bandas Los mezcladores horizontales son equipos ideales para la mezcla íntima de sólidos secos, pulverulentos o granulados. Mezcladores de cuerpo fijo con agitación interna: Mezcladores con tornillo sin fin Mezcladores de cuerpo fijo con agitación interna: Efecto amasado, reduce al mínimo las zonas muertas (no mezcladas) Movimiento de rotación y traslación Amasadoras: Se emplea cuando no se necesita una precisión de mezcla muy rigurosa. Mezcladores de cuerpo fijo con agitación interna: Mezcladora planetaria http://www.interempresas.net/Laboratorios/FeriaVirtual/Producto-Mezcladora-planetaria-Plamixer-PL-66692.html Dispositivo mezclador de líquidos Dispositivo mezclador de líquidos Reactor: Dispositivo farmacéutico de mezcla y homogeneización de líquidos. De tapa aboveda y de acero Inoxidable para poder resistir altas presiones y vacío. Se emplea en la preparación de disoluciones medicamentosas, cremas, pomadas, supositorios y todo tipo de emulsiones y suspensiones Dispositivo mezclador de líquidos Reactor de laboratorio Tanque para mezcla de líquidos industrial Dispositivo mezclador de líquidos Todo reactor necesita agitadores que ayuden a homogenizar la mezcla Suelen disponer de dos tipos de agitadores : - Agitador de velocidad rápida: función de micronizar, dividir, disminuir el tamaño del liquido que se dispersa. - Agitador de velocidad lenta: función principal es de homogeneizar la mezcla. Dispositivo mezclador de líquidos Clasificación de los agitadores de líquidos Agitadores de velocidad rápida (400-2500 rpm) de hélice de turbina (turboagitadores) Dispositivo mezclador de líquidos Equipos de mezclado para líquidos Ejemplo Ultraturrax Dispositivo mezclador de líquidos El agitador de hélice Favorece la Homogeneización por micronización o dispersión. Inconveniente: Formación de remolinos que puede provocar la incorporación de aire a la mezcla. Se puede ubicar el agitador como en un diseño de Y. Dispositivo mezclador de líquidos Clasificación de los agitadores de líquidos Agitadores de velocidad lenta (30-150 rpm) De palas (simple o múltiple) De anclas (simple o múltiple) Planetarios De tornillo sin fin Dispositivo mezclador de líquidos Dispositivo mezclador de líquidos Agitador de múltiple efecto para mezclas fluidas (lenta) Agitadores de anclas para mezclas muy viscosas (lenta) Bibliografía Ablan E. Notas de curso. Procesos Unitarios. Departamento Ciencia de los Alimentos. Mérida: Facultad de Farmacia y Bioanálisis, Universidad de Los Andes; 2015. Trillo F. Tratado de Farmacia Galénica; 1993. Vila J. Tecnología Farmacéutica. Aspectos fundamentales de los sistemas farmacéuticos y operaciones básicas. Volumen 1. Madrid: Editorial Síntesis S.A.; 1997. Aulton ME. Farmacia. La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas. 2da ed. Elsevier; 2004.
