5. Nosología genética: importancia de la historia clínica genética Victoria del Castillo Ruíz 283 ERRNVPHGLFRVRUJ INTRODUCCIÓN Cada vez se reconoce más la importancia de la genética en la práctica médica; los grandes avances tecnológicos moleculares y genómicos han hecho posible identificar genes, caracterizar mutaciones causantes, correlacionar el genotipo con el fenotipo, relacionar polimorfismos con trastornos complejos e incluso desarrollar medidas para posibles tratamientos. Sin embargo, es importante recalcar que la etapa inicial de la sospecha e integración diagnóstica de una entidad genética debe tener lugar a través de una buena historia clínica, con interrogatorio y exploración adecuados. 284 ERRNVPHGLFRVRUJ ANTECEDENTES FAMILIARES Los antecedentes familiares deben contar siempre con un árbol genealógico o pedigrí (Anexo I), es decir, la representación gráfica de la historia médica familiar mediante la utilización de símbolos que permitan reconocer características o enfermedades en los sujetos que los poseen. Es una herramienta valiosa que suministra información diversa, como apellidos, talla, edad actual, edad al fallecimiento o semanas de embarazo, pero agrega también datos como consanguinidad y grado de parentesco, origen étnico, exposición a agentes ambientales, individuos afectados con otras manifestaciones del padecimiento, personas fallecidas, número de embarazos, abortos espontáneos o inducidos, óbitos, adopción o productos de diferentes parejas. De esta forma se cuenta con un historial lo más completo posible, sin perder de vista que la información de familiares no afectados es tan importante como la de los afectados. El esquema básico incluye tres generaciones y ello posibilita reunir información confiable; no obstante, si ésta es confusa, incompleta o errónea, es frecuente que se requieran varias sesiones para obtener todos los datos, revisiones clínicas e incluso estudios de laboratorio y gabinete de los familiares. Siempre debe regirse en un marco de respeto a la situación sociocultural, religiosa y la autonomía del individuo o la pareja, sin emitir juicios que produzcan culpabilidad o violen la confidencialidad de la información obtenida. Los antecedentes familiares deben mantenerse actualizados y consignar la mayor información de los familiares, incluidos sexo, edad y parentesco; nunca deben pasarse por alto los antecedentes obstétricos ni la edad de los progenitores al nacimiento. En consecuencia, el antecedente de progenitores mayores de 35 años orienta a sospechar patología autosómica dominante de novo en el caso del padre o cromosómica de la madre. La presencia de múltiples abortos, óbitos o mortinatos sugiere que alguno de los padres puede ser portador de una translocación balanceada y, por lo tanto, el estudio citogenético es indispensable, ya que la obtención de un resultado anormal supone la posibilidad de un diagnóstico prenatal en una futura gestación. Asimismo, se ha reconocido una relación de bridas amnióticas en procedimientos de amniocentesis realizados antes de las 15 semanas de gestación y en técnicas de fecundación asistida con el síndrome de BeckwithWiedemann, cuya etiología implica una alteración de los procesos de impronta genómica. Es el primer paso para establecer el riesgo de alteraciones genéticas, ya que los datos como la consanguinidad entre los padres obligan a descartar una enfermedad autosómica recesiva o multifactorial; además, la presencia de varones afectados en diferentes generaciones relacionados por la rama materna orientan hacia un problema recesivo ligado al cromosoma X. Sin embargo, puede haber circunstancias que complican su análisis, por ejemplo los casos únicos en familias pequeñas, paternidad ilegítima, adopción, fecundación asistida, expresividad variable, penetrancia reducida, anticipación, endogamia o información falseada. 285 ERRNVPHGLFRVRUJ Asimismo, es conveniente considerar otros diagramas familiares que hagan posible obtener un mayor conocimiento del entorno familiar y social del paciente (Anexo II). El genograma representa un documento independiente del árbol genealógico que incluye información demográfica y funcional de la familia, con datos médicos, emocionales, conductuales y de sucesos críticos, así como de otro tipo de relaciones no biológicas, como compañeros de cuarto o trabajo. Se utiliza a menudo en tratamientos personales y familiares, sobre todo de largo plazo, por lo que no debe incluirse en el expediente médico del paciente; emplea símbolos parecidos a los del árbol genealógico, las más de las veces de tres generaciones, pero con líneas de comunicación que representan relaciones distantes o cercanas, abiertas o cerradas, agradables o conflictivas. No influye en riesgos ni en la decisión de pruebas genéticas; tan sólo representa un conocimiento más completo del entorno del paciente y su familia. El formato del ecomapa semeja una rueda, con el caso índice en el centro y las relaciones sociales y agencias trazadas en círculo. Este “círculo de la vida” incluye líneas de comunicación cercanas o distantes con sus jefes, maestros, entrenadores, líderes religiosos, amigos, vecinos y familiares. 286 ERRNVPHGLFRVRUJ ANTECEDENTES PRENATALES Deben recabarse porque pueden ser claves diagnósticas, como la duración de la gestación. Por ejemplo, la gestación prolongada puede observarse en algunas cromosomopatías como la trisomía 18 o prematurez en el síndrome de Turner; los productos múltiples deben considerarse siempre embarazos de riesgo, dado que presentan con frecuencia defectos congénitos por constricción y compromiso vascular; debe investigarse la cantidad anormal de líquido amniótico, puesto que la presencia de oligohidramnios se puede acompañar de malformaciones renales, mientras que el polihidramnios obliga a sospechar atresia esofágica. Los movimientos fetales de inicio tardío o atenuados pueden deberse a patología musculoesquelética o neurológica. De igual modo, deben considerarse complicaciones del embarazo, como preeclampsia o eclampsia y hemorragias, o enfermedades crónicas maternas, como diabetes, epilepsia o cardiopatías y contacto con agentes teratogénicos físicos, químicos o biológicos que pueden tener gran repercusión en el producto e interferir con su desarrollo. Si un paciente que cursa con retraso global del desarrollo, cardiopatía congénita y cataratas tiene el antecedente de infección por rubeola durante el primer trimestre de la gestación, es probable la intervención de un factor teratogénico biológico como causante del problema y requiere la determinación oportuna de anticuerpos para corroborar la impresión diagnóstica. PERINATALES En relación con los cuadros con daño neurológico es importante consignar si el parto fue distócico o si requirió cesárea, anestesia general o bloqueo, además de las características de las membranas y placenta. Del producto hay que registrar la presentación, sufrimiento fetal, arteria umbilical única, hipoxia neonatal, medidas de reanimación, calificaciones de Apgar y Silverman, peso, talla y perímetro cefálico relacionados con la edad gestacional, así como información de la evolución particularmente tórpida del recién nacido por hipotermia o hipertermia, hemorragia, infecciones, problemas de alimentación, falta de respuesta a estímulos, hipoglucemia y crisis convulsivas. Por lo general se considera que el cuadro clínico del paciente se debe a las secuelas de estas complicaciones perinatales; empero, debe tenerse presente que puede haber otras causas que deben investigarse, entre ellas disgenesias cerebrales, inmunodeficiencias o algunos errores innatos del metabolismo. POSNATALES 287 ERRNVPHGLFRVRUJ Es muy importante establecer un seguimiento y graficar el crecimiento y su ritmo, en particular en entidades con alteración de la talla. Por ejemplo, en el síndrome de Russell-Silver y en la acondroplasia hay detención prenatal y posnatal (figura 51A); en cambio, padecimientos con talla baja como el síndrome de Morquio y la hipocondroplasia (figura 5-1B) muestran talla normal al nacimiento. El desarrollo psicomotor debe valorarse de acuerdo con la edad gestacional y la cronológica en todas las áreas, sean la cognitiva y la motora como la adaptativa y la del lenguaje. FIGURA Talla baja desproporcionada. A) Paciente con acondroplasia, talla baja 5-1 desproporcionada prenatal. Se identifica con acortamiento rizomélico, macrocefalia, frente prominente, puente nasal deprimido, hiperlordosis y signo del tridente. B) Madre e hija con hipocondroplasia, talla baja desproporcionada pero con manifestaciones más leves que la acondroplasia. Es importante identificar padecimientos crónicos en cualquier sistema, como trastornos endocrinos, cardiacos, renales, pulmonares, gastrointestinales, neurológicos y hematológicos, al igual que factores ambientales, como infecciones 288 ERRNVPHGLFRVRUJ o maltrato, que interfieren con el crecimiento, desarrollo y funcionalidad del individuo. 289 ERRNVPHGLFRVRUJ PADECIMIENTO ACTUAL Es fundamental especificar la edad de inicio de los signos y síntomas; algunos trastornos tienen manifestaciones desde el nacimiento como el síndrome de Down o la acondroplasia; otros aparecen en los primeros meses, como la enfermedad de Tay-Sachs, en los primeros años como la distrofia muscular de Duchenne y las mucopolisacaridosis y algunos hasta la edad adulta, como la corea de Huntington. Dada la complejidad de los padecimientos genéticos, se deben investigar otros afectados, en cuyo caso es preciso registrar el parentesco, el género, la edad de inicio y los datos clínicos similares o diferentes. Por ejemplo, pueden estar afectados abuelo y nieto, lo cual sugiere herencia ligada al cromosoma X, o bien se identifica anticipación en enfermedades por expansión de microsatélites, como la corea de Huntington en la cual el cuadro puede presentarse antes en la descendencia que en el progenitor. La expresividad variable, la penetrancia incompleta y el mosaicismo germinal deben considerarse siempre al proporcionar el asesoramiento genético y establecer la evolución de algún padecimiento. Es posible así que un progenitor con síndrome de Crouzon que no ha tenido complicaciones no comprenda por qué debe someterse su hijo a una cirugía craneal o por qué padres sanos con un hijo con retinoblastoma bilateral pueden tener riesgo en futuros embarazos. No sólo es importante el diagnóstico sino también considerar el seguimiento longitudinal para valorar la evolución del problema, complicaciones y detección de otras anomalías. Del mismo modo que en el síndrome de Down, es obligado vigilar de manera periódica la función tiroidea, el riesgo de leucemia y la inestabilidad de la unión craneovertebral; en el síndrome de Marfan hay que considerar los riesgos cardiovasculares del aneurisma aórtico, los pulmonares por el neumotórax espontáneo y el deterioro visual por la subluxación de cristalino o el desprendimiento de la retina; en la distrofia muscular de Duchenne es preciso valorar la función respiratoria y la miocardiopatía dilatada o bien en los casos de premutación del X frágil, se debe considerar el riesgo de temblor-ataxia en varones y falla ovárica prematura en mujeres. 290 ERRNVPHGLFRVRUJ EXPLORACIÓN FÍSICA Es uno de los aspectos más importantes de la historia clínica genética. Debe ser completa, minuciosa e intencionada, permitir dilucidar los hallazgos anormales y correlacionar el desarrollo embrionario, así como los parámetros funcionales, por ejemplo neurológicos, audiológicos o visuales. Es importante la revisión de familiares de primer grado o de sus fotografías para establecer si el paciente posee variantes familiares o si el fenotipo es anormal. En ocasiones, sobre todo en alteraciones de la talla, se debe solicitar una somatometría de las estructuras corporales (figura 5-2), valorar el ritmo de crecimiento anualizado, graficarse de acuerdo con el sexo y la edad, así como relacionar la talla de acuerdo con el blanco familiar, dado que un paciente puede hallarse en percentiles normales, pero por debajo o arriba de los correspondientes a la talla media familiar. Las mediciones también permiten reconocer si hay proporción o desproporción a través de la relación del segmento superior con el inferior o de la relación brazada/talla; por ejemplo, en la acondroplasia, la relación de segmentos es superior a uno por el acortamiento de las extremidades que contrasta con el tamaño del tronco y la macrocefalia, mientras que en el síndrome de Marfan la relación es menor de uno por la dolicostenomelia y la brazada es mayor que la talla por la aracnodactilia. 291 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 5-2 Somatometría: talla, brazada, relación de segmentos y perímetro cefálico. Como se menciona en el Anexo III, la gran variabilidad y complejidad del paciente dismorfológico implica un estudio integral para establecer el diagnóstico, etiología, pronóstico y tratamiento. Por ello es muy importante, desde el punto de 292 ERRNVPHGLFRVRUJ vista clínico, determinar la presencia de dismorfias mayores, es decir, aquellas que comprometen la vida o la función, y dismorfias menores, las cuales no tienen relevancia médica, pero son claves para la integración diagnóstica. Asimismo, se deben considerar la edad de aparición, esto es, si es congénito o posnatal, y si el defecto es único o múltiple; en el primer caso, establece si se trata de una malformación resultante de la formación defectuosa, una deformación causada por fuerzas mecánicas, una alteración por causas extrínsecas que interfieren con la formación de una estructura, o una displasia que representa una desorganización tisular. Debe recordarse que siempre que se identifica una anomalía es preciso buscar otras ocultas o inaparentes en una evaluación inicial y cuyos efectos podrían observarse en etapas tardías de la vida. En caso de reconocer defectos múltiples se requiere determinar si se configura un síndrome, en el cual el patrón de anomalías se debe a una causa común que puede ser cromosómica, monogénica, ambiental o desconocida; una secuencia por tratarse de episodios secundarios a una alteración primaria; una asociación que representa anomalías múltiples idiopáticas que se presentan juntas con una frecuencia mayor a lo esperado; un espectro que revela gran heterogeneidad clínica; o bien un defecto de campo de desarrollo, que supone una alteración de unidades embrionarias. Se recomienda la exploración general y por áreas con la descripción detallada de los hallazgos; no debe eludirse la exploración aun cuando se considere un diagnóstico como “cuadro típico”, por ejemplo de síndrome de Down, ya que se desconoce con ello la variabilidad de las manifestaciones y, de acuerdo con la edad, se pueden pasar por alto datos tan importantes como hipotiroidismo, obesidad, leucemia o manifestaciones de la enfermedad de Alzheimer. INSPECCIÓN GENERAL La inspección general hace posible valorar al individuo de manera general y si hay parecido con otros miembros de la familia, integra talla, facies, actitud, postura, marcha, proporciones, asimetrías, dismorfias, edad aparente, etc. Por ejemplo, con una talla baja desproporcionada se debe descartar una displasia ósea, pero si además se identifican facies burda, tronco corto, pecho en quilla y valgo de rodillas se debe sospechar una mucopolisacaridosis de tipo IV o, si la talla baja cursa con obesidad de tronco y discapacidad intelectual, puede considerarse el síndrome de PraderWilli. La asimetría corporal es muy heterogénea en apariencia, etiología, localización y gravedad. Alrededor de 12% de los recién nacidos muestra durante los primeros seis meses de vida una preferencia posicional (mantener la cabeza de un lado la mayor parte del tiempo) que puede ser la manifestación de un trastorno subyacente, por lo que deben buscarse signos que permitan diferenciar la forma idiopática de la sintomática; en esta última destacan la displasia acetabular, fractura perinatal de clavícula, tortícolis congénita, trastornos del sistema nervioso central y otros trastornos más. La macrosomía con hemihipertrofia puede orientar hacia el síndrome de Beckwith–Wiedemann; en cambio, si ésta cursa con talla baja, facies triangular, 293 ERRNVPHGLFRVRUJ prominencia frontal y comisuras labiales hacia abajo, hay que pensar en el síndrome de Silver-Russell. Una entidad muy rara que ocasiona asimetría por deformidades es la fibrodisplasia osificante progresiva que se distingue por calcificación progresiva de tejidos blandos con inmovilización permanente de las articulaciones. La marcha anormal atáxica con retraso mental y moria presupone el síndrome de Angelman, pero ante signos cerebelosos y telangiectasias oculares es obligado descartar el síndrome de inestabilidad cromosómica de la ataxia telangiectasia, en tanto que la marcha equina es dato de neuropatía periférica, la de pato se presenta en la luxación de cadera o distrofia muscular y la espástica en la lesión piramidal. Es importante describir los movimientos anormales, por ejemplo temblores en la enfermedad de Parkinson; tics y movimientos coreicos en la corea de Huntington; o estereotípicos con daño neurológico y déficit mental, son muy característicos los movimientos centrales como lavado de manos en pacientes con síndrome de Rett. Siempre se debe corroborar que la edad aparente concuerde con la cronológica; si el individuo parece de menor edad es necesario descartar problemas endocrinológicos como hipotiroidismo o deficiencia de hormona de crecimiento; en cambio, si la apariencia es de mayor edad, se requiere descartar cuadros de envejecimiento prematuro como progeria o síndrome de Hallerman-Streiff, alteraciones del tejido conectivo como cutis laxa o el síndrome de Ehlers-Danlos, o de encanecimiento prematuro como en el síndrome de Waardenburg. PIEL La piel es el órgano más grande del cuerpo y el reflejo del estado general de paciente y un orientador clínico de diversos padecimientos, en especial con trastornos de pigmentación. La hipopigmentación generalizada se presenta por deficiencia en la formación de melanina en el albinismo oculocutáneo y, en menor grado, en la fenilcetonuria. Las manchas hipocrómicas lanceoladas se relacionan con esclerosis tuberosa. La poliosis referida al encanecimiento prematuro en la niñez o el adulto joven se puede presentar en la forma de un mechón blanco frontal y en las pestañas, así como el piebaldismo se caracteriza por máculas acrómicas desde el nacimiento localizadas sobe todo en frente, mentón, tórax y abdomen; estas alteraciones representan hallazgos fenotípicos de los diferentes tipos del síndrome de Waardenburg, que se distinguen en clínica por la presencia de distopia cantorum y se relacionan con heterocromia del iris. La hipopigmentación se puede manifestar con un patrón lineal y abigarrado que anteriormente se conocía como hipomelanosis de Ito y hoy en día se denomina mosaicismo pigmentario, que se relaciona con alteraciones cromosómicas inespecíficas en mosaico y en el que además se puede identificar un patrón en parches localizados o diseminados que se relacionan con diversas manifestaciones extracutáneas, sobre todo neurológicas. La hiperpigmentación lineal, en especial en extremidades y tronco, precedida de lesiones vesiculares y que cursa con alteraciones en diversos órganos, sugiere incontinencia pigmentaria, un padecimiento dominante ligado al X que afecta sobre todo al sexo femenino ya que es letal in utero para el sexo masculino. Uno de los marcadores hiperpigmentados más comunes son las manchas café con leche; si 294 ERRNVPHGLFRVRUJ éstas poseen bordes lisos y se acompañan de pecas axilares, neurofibromas y nódulos de Lisch se integra al diagnóstico de neurofibromatosis 1; si presentan bordes irregulares y displasia fibrosa poliostótica se considera el síndrome de McCune-Albright; si se acompaña de talla baja prenatal y posnatal se debe sospechar el síndrome de Russell-Silver y debe investigarse la anemia de Fanconi si los enfermos cursan con alteración del eje radial o pancitopenia. La acantosis nigricans se caracteriza por placas hiperqueratósicas, hiperpigmentadas y aterciopeladas que se distribuyen en los pliegues corporales en particular nuca, axilas, antecubital y poplíteo, pero puede comprometer otras áreas como cuero cabelludo y pezones; se relaciona con resistencia a la insulina y obesidad, pero también es un signo en leprechaunismo, síndrome de Costello y mutaciones de FGFR3 como los síndromes SADDAN y de Crouzon con acantosis nigricans. La fotosensibilidad es típica de algunos padecimientos autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico; la luz ultravioleta causa gran daño en la piel y ojos de pacientes con albinismo y también en los síndromes con inestabilidad cromosómica, entre ellos el síndrome de Bloom que tiene talla baja, facies larga con micrognatia y prominencia mediofacial, riesgo de cáncer e incremento del intercambio de cromátides hermanas, y en padecimientos con falla en la reparación de nucleótidos como el xeroderma pigmentoso, que evidencia lesiones dérmicas y cambios de pigmentación en zonas expuestas al sol, así como riesgo de cáncer de piel; con este trastorno se relaciona el síndrome de Cockayne, con fenotipo muy delgado, progeroide, talla baja y retraso mental profundo, y la tricotiodistrofia que cursa con cabello quebradizo y escaso por deficiencia de azufre en el pelo (TS4 Síndromes de inestabilidad genómica). La ictiosis describe un trastorno de queratinización con descamación en piel extremadamente seca; se presenta en un grupo de genodermatosis de diferente expresión clínica y formas de herencia mendeliana; por ejemplo, la deficiencia de sulfatasa esteroidea es recesiva ligada al X, pero si cursa con asimetría corporal, cataratas y epífisis punteadas se integra la condrodisplasia punteada de tipo Conradi-Hünnerman cuya herencia es dominante ligada al X. No obstante, la forma más grave es el síndrome del feto colodión con transmisión autosómica recesiva. Al observar la textura se puede sentir gruesa por infiltración, como en las mucopolisacaridosis y el hipotiroidismo, aterciopelada como en síndrome de Ehlers-Danlos o delgada y atrófica como en los síndromes progeroides; hay hipoplasia dérmica focal y en regiones parietales, como en el síndrome de Seitles, que da la apariencia de marcas de fórceps. Se pueden reconocer problemas vasculares como los hemangiomas capilares en la hemangiomatosis diseminada y en el síndrome de Maffucci que cursa con encondromas; en el síndrome de Sturge-Weber que es una facomatosis con anomalías vasculares cutáneas con un nevo facial plano de color rojo vinoso, cerebrales, oculares y calcificaciones corticales; las telangiectasias pueden sugerir síndromes de inestabilidad cromosómica como ataxia telangiectasia, síndrome de Bloom y otros como el de Cockayne y la disqueratosis congénita. CRÁNEO 295 ERRNVPHGLFRVRUJ El tamaño, morfología, suturas y fontanelas pueden orientar hacia diversas opciones diagnósticas. La microcefalia puede estar presente desde el nacimiento o ser aparente meses o años después y se acompaña por lo regular de retraso en el desarrollo/discapacidad intelectual en diversas entidades, por lo que otras características fenotípicas dismorfológicas o neurológicas pueden llevar al diagnóstico. Por ejemplo, en el síndrome de Cornelia de Lange hay microcefalia y detención del crecimiento prenatal, sinofris y boca con labio superior en forma de cupido, mientras que en el síndrome de Rett el perímetro cefálico y el desarrollo psicomotor son normales hasta los 6 a 18 meses con pérdida de las habilidades adquiridas y detención del crecimiento cefálico. La macrocefalia puede relacionarse con la talla alta, como en el síndrome de Sotos, o baja como en la acondroplasia; si se relaciona con autismo deben buscarse mutaciones en PTEN, pero si se acompaña de asimetría corporal y además hay nevo sebáceo debe considerarse el síndrome de Proteus; en cambio, ante alteraciones vasculares se debe sospechar el síndrome de de Klippel-Trunaunay-Weber. La persistencia de fontanelas abiertas incluso hasta la edad adulta se puede presentar en alteraciones endocrinas, en especial hipotiroidismo, pero también en displasias óseas como la cleidocraneal y la picnodisostosis; por otro lado, si la fontanela se halla a tensión se puede pensar en hidrocefalia. Las craneosinostosis secundarias al cierre prematuro de algunas suturas craneales pueden provocar alteraciones en el crecimiento craneal y precipitar características faciales que orientan el diagnóstico. La plagiocefalia (figura 5-3A) con asimetría facial puede ser indicativa de los síndromes de Muenke o Saethre-Chotzen, por lo que es importante revisar manos y pies para valorar pulgares, primeros ortejos y sindactilia cutánea; en estos casos es conveniente el estudio molecular de la mutación pro250arg en el gen FGFR3. La turricefalia incluye una cabeza alta con proporciones de largo y ancho cefálicos menores; si cursa con exoftalmos, nariz en pico de loro y mandíbula prominente se deben considerar características del síndrome de Crouzon; cuando la parte superior del cráneo muestra una forma cónica se lo conoce como acrocefalia u oxicefalia que puede mostrar sindactilia como en el síndrome de Apert. La dolicocefalia cuyo índice cefálico es menor de 76% representa la sinostosis de la sutura sagital, es la más frecuente y representa 40 a 60% de los casos casi siempre esporádicos y 6% es de origen familiar con transmisión autosómica dominante; en cambio, si se trata de una recién nacida de madre mayor de 35 años, hipotrófica, con daño neurológico notorio y manos empuñadas con sobreposición de dedos, se debe descartar la trisomía 18. Una variante por su morfología parecida a un barco es la escafocefalia puesto que las regiones anterior y posterior son más afiladas. La trigonocefalia se debe a la prominencia de la sutura metópica; se puede presentar en la fetopatía por valproato, alteraciones cromosómicas por deleción 9p y 11q (síndrome de Jacobsen); ante la presencia de facies tosca con hiperplasia gingival y visceromegalia se sugiere estudiar la mucolipidosis II. 296 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Alteraciones craneales. A) Plagiocefalia. B) Zonas de aplasia cutis. C) 5-3 Implantación baja del pelo en la nuca. D) Pico de viuda. Pocos signos se consideran patognomónicos de una entidad; es el caso del cuerno occipital que refleja una exostosis por calcificación de las inserciones de los músculos esternocleidomastoideo y trapecio en el hueso occipital. Este signo no está presente en el neonato ni en la etapa pediátrica temprana, aparece después de varios años y se presenta sólo en el síndrome del cuerno occipital, sinónimo del síndrome de Ehlers-Danlos de tipo IX, un trastorno muy raro caracterizado por concentraciones bajas de cobre por alteración en el transporte, con signos cutáneos, esqueléticos y déficit mental leve; es recesivo ligado al cromosoma X alélico con el síndrome de Menkes, por lo que en el estudio del pelo puede presentar pili torti (Capítulo 8 Herencia mendeliana. Parte 2). La mayoría de los defectos del cuero cabelludo son benignos y casi siempre de origen familiar, pero la presencia de nevo sebáceo obliga a descartar el síndrome de Proteus; si las lesiones corresponden a zonas de aplasia cutis (figura 5-3B) se deben buscar otras alteraciones; por ejemplo, si hay defectos transversos de extremidades y cardiopatía, se debe pensar en el síndrome de Adams-Oliver, pero se sospecha trisomía 13 ante la presencia de múltiples malformaciones con microftalmía, ausencia de premaxila y polidactilia postaxial. 297 ERRNVPHGLFRVRUJ Las características del pelo en relación con su crecimiento, implantación y propiedades pueden orientar hacia diversos diagnósticos. El pelo escaso se puede presentar en diversas displasias ectodérmicas y en los síndromes de Noonan y Coffin-Siris; y la calvicie es un signo de la distrofia miotónica en la zona temporal; el retraso mental profundo puede llevar a considerar el síndrome de Pallister-Killian debido a tetrasomía 12p y cuyo diagnóstico se establece con cariotipo en fibroblastos; la hipertricosis es frecuente en la fetopatía por alcohol, en pacientes con crisis convulsivas tratados con hidantoína y en el síndrome de Cornelia de Lange. En relación con la implantación, ésta puede ser frontal, alta o baja, y es difícil separar las características de la frente. En la línea alta suele relacionarse con frente amplia, abombada o prominente, como en el caso de la acondroplasia o la displasia tricorrinofalángica; si la frente es pequeña o estrecha, la línea del pelo es baja, como en el síndrome de Cornelia de Lange. La implantación anormal en la nuca es casi siempre baja (figura 5-3C) y se relaciona con cuello corto, típica del cuello alado del síndrome de Turner, el síndrome de Noonan o el pterigión múltiple, o bien es efecto de la fusión de cuerpos vertebrales como en el síndrome de Klippel-Feil. El crecimiento frontal hacia arriba con nariz fina e hipoplasia de alas nasales debe llevar a presuponer el síndrome de Johanson-Blizzard; en presencia de un varón con retraso global del desarrollo debe investigarse α talasemia con retraso mental ligada al X (ATRX). El pico de viuda (figura 5-3D) es una lengüeta descendente frontal media de la línea del pelo casi siempre relacionada con hipertelorismo leve; por ejemplo, si se acompaña de surco en la punta nasal se sospecha displasia frontonasal o síndrome craneofrontonasal; si se identifican encanecimiento, heterocromia de iris e hipoacusia se debe descartar el síndrome de Waardenburg I; o, si se trata de un varón con talla baja y acortamiento mesomélico, escroto en chal, criptorquidia y camptodactilia, el diagnóstico a considerar es el de síndrome de Aaarkog. Puede haber lengüetas de pelo laterales hacia las mejillas en defectos de arcos branquiales, como en el síndrome de Treacher-Collins, caracterizado por hipoplasia cigomática, microtia, fisuras palpebrales hacia abajo y coloboma de párpado inferior. La estructura del pelo permite formular sospechas diagnósticas; si es fino y escaso son posibles displasias ectodérmicas, el síndrome tricorrinofalángico o la hipoplasia de cartílago-pelo; si es ensortijado con hipertelorismo y nariz bífida, debe considerarse el síndrome craneofrontonasal y, en presencia de cardiopatía, piel redundante y pliegues palmares profundos, los síndromes cardiofaciocutáneo y de Costello que son rasopatías; si es débil, quebradizo y crespo es posible la tricotiodistrofia; cuando se acompaña de retraso psicomotor debe presuponerse síndrome de Menkes; y si además hay ictiosis puede diagnosticarse el síndrome de Netherton. La hipopigmentación se puede presentar en alteraciones metabólicas, como fenilcetonuria, homocistinuria y síndrome de Menkes; los pelos plateados con trastornos inmunológicos llevan a tomar en cuenta el síndrome de Chediak-Higashi y la poliosis en el síndrome de Waardenburg. 298 ERRNVPHGLFRVRUJ CARA Hay que describir el aspecto general en términos de la forma, que puede ser redonda como en la deleción 5p y en el síndrome de Down; alargada, como en el síndrome de Marfan; triangular como se observa en el síndrome de Russell-Silver; cuadrada, por ejemplo en el síndrome de Gorlin; corta por micrognatia o retrognatia, como en la secuencia de Pierre Robin. Si además cursa con hipoplasia malar, microtia, fisuras antimongoloides y coloboma del párpado inferior se debe perfilar el síndrome de Treacher-Collins (figura 5-4A); las mejillas redundantes llevan a sospechar el síndrome de Williams el cual se origina en una microdeleción en 7q11.23 que causa deficiencia de elastina, con otros signos clínicos de talla baja, discapacidad intelectual, hipercalcemia y estenosis supravalvular aórtica; las mejillas hundidas se identifican en la lipodistrofia; la asimetría se puede presentar en la craneosinostosis, espectro facioauriculovertebral (EFAV) y síndrome de CHARGE, puede ser parte de hemihipertrofia o tan sólo hacerse evidente con el llanto, lo cual obliga a descartar la deleción 22q11; la facies aplanada o con retrusión mediofacial se reconoce en los síndromes de microdeleción 22q13, de Stickler y Smith-Magenis, acondroplasia, fetopatías por alcohol y warfarina, y condrodisplasia punteada (figura 5-4B); con la prominencia mediofacial se piensa en síndrome de Hallerman-Streiff; la facies burda se relaciona con hipotiroidismo y trastornos metabólicos, en particular con depósito de metabolitos anormales, como en las mucopolisacaridosis y gangliosidosis; la hipomimia facial se presenta en trastornos neuromusculares, como distrofia miotónica, enfermedades mitocondriales, miopatías congénitas, síndrome de Moebius por parálisis bilateral del sexto y séptimo pares craneales y el de Schwartz-Jampel reconocible por ptosis, facies inexpresiva, microstomía, camptodactilia y miotonía. 299 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Alteraciones faciales. A) Hipoplasia de malares, coloboma de párpado inferior, 5-4 micrognatia en el síndrome de Treacher-Collins. B) Facies aplanada e hipoplasia nasal en la condrodisplasia punctata. C) Holoprosencefalia. D) Anquilobléfaron. E) Ectropión. La frente tiene relación directa con la línea de implantación del pelo (triquion); los cuadros con una frente amplia, prominente o abombada, como acondroplasia o displasia tricorrinofalángica, muestran implantación alta, mientras que una frente angosta tiene implantación baja. Puede ser estrecha y poseer una distancia disminuida entre temporales o parietales, como ocurre en los síndromes de Seitles conocidos como marca de fórceps, Miller-Dieker originado por la microdeleción 17q13.3 y caracterizado por daño neurológico notorio con lisencefalia, y SchinzelGiedion reconocible además por hipertricosis, surco infraorbitario e hipospadias; una frente inclinada puede sugerir alteración de lóbulos frontales como en la trisomía 13. Los bordes supraorbitarios pueden ser hipoplásicos y los ojos parecen prominentes como en el síndrome de Zellweger, en tanto que si son hiperplásicos como en la displasia frontometafisaria, los ojos parecen hundidos; el surco infraorbitario se presenta en la fetopatía por valproato, en cuadros con proptosis ocular y en el síndrome de Schinzel-Giedion; en éstos los pliegues infraorbitarios también se relacionan con edema facial. La exploración de ojos es esencial, ya que algunos padecimientos de aparición temprana o tardía pueden o no ser progresivos y pueden afectar a las diversas estructuras oculares y ser parte de diferentes trastornos. La separación orbitaria aumentada o hipertelorismo se caracteriza por mayor distancia interpupilar y es 300 ERRNVPHGLFRVRUJ indicador de desarrollo facial anormal. Es posible la impresión clínica por depresión del puente nasal, epicanto o telecanto, por lo que es preciso tomar las medidas intercantal interna, intercantal externa e interpupilar, en condiciones ideales. Se presenta en diversas entidades con afectación craneal, como las displasias frontonasal y craneofrontonasal, además de ser característica del síndrome de Robinow que muestra facies fetal, fisuras palpebrales antimongoloides, hipertrofia gingival y talla baja. El hipotelorismo representa un acercamiento orbitario y se lo considera un importante marcador de desarrollo cerebral anormal, como sucede en la holoprosencefalia (figura 5-4C) cuya máxima expresión es la ciclopía, cuadro no compatible con la vida posnatal. Los ojos pueden estar hundidos como en el síndrome de Freeman-Sheldon que tiene microstomía, facies de silbador y alteraciones de carpo y tarso, o prominentes como en el síndrome de Crouzon y otras craneosinostosis. Puede haber anoftalmía aunque es excepcional; lo más común es la microftalmía originada por teratógenos, como infecciones, alcohol o warfarina, o ser componente de padecimientos como la trisomía 13, los síndromes de Lenz, oculodentodigital, de Goltz y el EFAV. En ocasiones, la impresión clínica es de ojo pequeño, pero en realidad el tamaño ocular es normal (lo que ocurre es que hay blefarofimosis); si la fisura palpebral es pequeña, la primera entidad a considerar es el síndrome de blefarofimosis-ptosisepicanto, pero ante micrognatia, paladar hendido y desviación cubital de los índices por hueso accesorio metacarpiano el diagnóstico probable debe ser el síndrome de Catel-Manzke; o bien, si hay nariz prominente y delgada con mentón afilado y apariencia progeroide se establece el diagnóstico de síndrome de Hallerman-Streiff. La forma almendrada de las fisuras palpebrales que presenta el síndrome de Prader-Willi también crea la impresión de microftalmía, pero el globo ocular es normal. La ptosis palpebral también puede confundirse con el tamaño del ojo, ya que estrecha la fisura palpebral; se presenta en cuadros de trastornos mitocondriales, síndromes de Moebius y Noonan y en la deleción 11p13 que da lugar al síndrome WARG (Wilms tumor, aniridia, genitourinary anomalies, retardation, tumor de Wilms, aniridia, alteración de genitales y retardo mental). La dificultad para abrir los párpados por sinequias también puede suscitar confusión con el tamaño del ojo, como ocurre en el síndrome de Hay-Wells conocido como AEC (ankyloblepharonectodermal dysplasia-cleft lip/palate, anquilobléfaron, displasia ectodérmica y fisura labiopalatina; figura 5-4D). Sin embargo, en el criptoftalmos no hay fisura palpebral, el ojo es rudimentario y está cubierto de piel, con línea del pelo frontal aberrante, alteraciones en pabellones auriculares, genitales y sindactilia. Otra característica de la hendidura palpebral es su dirección; si se traza una línea imaginaria que conecte los dos cantos internos, el canto externo puede dirigirse hacia arriba (mongoloide), como en el síndrome de Down, o hacia abajo (antimongoloide), como en los síndromes de Treacher-Collins y Noonan. Las fisuras pueden ser largas, como en el síndrome de Kabuki que tiene además ectropión del párpado inferior, es decir, la eversión del párpado, y también se presenta en la ictiosis lamelar, epidermólisis bulosa distrófica y neoplasia endocrina múltiple de tipo IIB (figura 5-4E); cuando hay entropión, las pestañas pueden irritar al ojo como ocurre en la duplicación 22q11. 301 ERRNVPHGLFRVRUJ La córnea puede estar opaca por glaucoma congénito que causa agrandamiento de la cámara anterior, lo cual se conoce como buftalmos; esclerocórnea es el término que implica opacidad congénita no progresiva. Si se presenta con ictericia neonatal y estenosis pulmonar periférica debe pensarse en el síndrome de Alagille, con paladar hendido en el síndrome de Stickler; si se acompaña de estenosis anal, displasia de iris, hipodoncia y redundancia de cicatriz umbilical, la sospecha diagnóstica debe recaer en el síndrome de Rieger y es un dato posnatal en las enfermedades lisosomales, como mucopolisacaridosis, mucolipidosis o gangliosidosis. Ante la sospecha de cistinosis por raquitismo hipofosfatémico, acidosis metabólica, tubulopatía y daño renal es importante corroborar el depósito de cristales de cistina en la córnea, la cual puede erosionarse y complicarse con una queratopatía. En el iris se pueden presentar varias alteraciones que pueden ser claves diagnósticas, como las manchas de Brushfield en el síndrome de Down, los nódulos de Lisch en la neurofibromatosis I, el patrón estelar en el síndrome de Williams y el anillo de Kayser-Fleischer en la enfermedad de Wilson, que cursa además con trastornos neurológicos y hepáticos como resultado del exceso de cobre por un defecto de su excreción. Puede haber colobomas de párpados por fisuras faciales, en el párpado inferior, como en el síndrome de Treacher-Collins (figura 5-4A), del iris a la retina como en la deleción 4p y en el síndrome CHARGE (coloboma, cardiopatía, atresia de coanas, retardo del crecimiento y mental, y alteración en genitales y pabellones auriculares). Cuando la esclerótica es delgada y se transparenta la coroides, parece tener una tonalidad azul grisácea; puede presentarse en recién nacidos normales y luego desaparece, pero si persiste puede orientar hacia trastornos del tejido conectivo, en particular osteogénesis imperfecta, aunque se identifica en los síndromes de Marfan y Ehlers-Danlos. Existen diversos tipos de cataratas de origen mendeliano o relacionados con diversos padecimientos cromosómicos con discapacidad intelectual (p. ej., síndromes de Marinesco-Sjögren o Lowe), trastornos metabólicos (p. ej., galactosemia), displasias óseas (p. ej., condrodisplasia punteada) o factores ambientales (p. ej., rubeola, prematurez e hipoxia). Es importante la evaluación de la retina dado que puede llevar a presuponer trastornos lisosomales con la presencia de la mancha rojo cereza e infección prenatal por la aparición de retinocoroiditis; y, en caso de un nexo con retinosis pigmentaria, con obesidad e hipogenitalismo, hay que considerar el diagnóstico de síndrome de Biedl-Bardet. Los dermoides epibulbares pueden ser parte del EFAV, pero hay que realizar una cuidadosa exploración de la piel para descartar el síndrome del nevo sebáceo lineal; si hay estenosis anal, alteración de pulgares y cardiopatía congénita se debe investigar el síndrome de Townes-Brocks y el del cromosoma 22 marcador. Los conductos lacrimales pueden estar afectados como en el síndrome LADD que incluye aplasia, atresia o hipoplasia de conductos lacrimales y salivales con xerosis en ojo y boca, además de orejas acopadas, hipoacusia y alteraciones digitales. La obstrucción de la glándula lacrimal con senos en cuello sobre regiones 302 ERRNVPHGLFRVRUJ hemangiomatosas a lo largo del músculo estrenocleidomastoideo y detrás de la oreja, junto al filtrum estrecho, sugiere el síndrome branquio-óculo-facial (BOF). Es importante revisar las características de cejas y pestañas; si no están presentes o son muy escasas debe sospecharse alguna displasia ectodérmica o padecimientos que la tengan, por ejemplo la hipoplasia de cartílago-pelo; la deficiencia o interrupción lateral de las cejas, así como la exageración del arco natural, orienta hacia el síndrome de Kabuki; las escasas pero con engrosamiento medial son dato del síndrome tricorrinofalángico; con cejas rectas, ojos hundidos y retraso mental se debe descartar deleción 1p36; por otro lado, la confluencia de cejas pobladas se denomina sinofris y es muy característica del síndrome de Cornelia de Lange que muestra hipertricosis y pestañas largas (figura 5-5A); se observa también en la mucopolisacaridosis III, en algunos pacientes con síndrome de Waardenburg y en el síndrome de microdeleción 9q34 que tiene estigmas de síndrome de Down y desarrolla obesidad troncal; la distiquiasis o doble fila de pestañas suele irritar la conjuntiva y puede ser el primer signo para diagnosticar el síndrome de linfedema-distiquiasis; se reconoce también en el síndrome de Seitles. FIGURA Dismorfias faciales. A) Síndrome de Cornelia de Lange: sinofris, fisuras 5-5 antimongoloides, pestañas largas, narinas antevertidas. B) Displasia cráneometfisiaria: facies de pugilista. C) Síndrome de Silver-Russell: facies triangular, frente amplia, boca con comisuras hacia abajo y labios delgados. 303 ERRNVPHGLFRVRUJ La revisión y descripción de la nariz incluyen el tamaño, puente nasal, dorso, punta, columnela, alas nasales y narinas. La nariz larga, prominente y afilada con alas nasales poco desarrolladas se identifica en los síndromes de Hallerman-Streiff, óculodentodigital y Johanson-Blizzard; es pequeña y aplanada en la condrodisplasia punctata, la fetopatía por warfarina y la holoprosencefalia en la que puede haber una sola narina (cebocefalia), incluso con proboscis (etmocefalia). El puente nasal prominente es típico de los síndromes de Wolf (deleción 4p), Waardenburg, Cohen que tiene retraso mental, obesidad e incisivos grandes, y del velocardiofacial con nariz referida como piriforme; el puente nasal aplanado es parte de diversas entidades, entre ellas el síndrome de Down, la acondroplasia y el síndrome de Stickler. La punta bulbosa con narinas pequeñas y filtrum largo es común del síndrome tricorrinofalángico; la punta con surco o bífida se relaciona con displasia frontonasal, en tanto que la columnela prominente con punta redonda y lóbulos auriculares levantados indica el síndrome de Mowat-Wilson; la columnela baja que se extiende por debajo del nivel de las alas está presente en el síndrome de Rubinstein-Taybi; las narinas antevertidas se relacionan con los síndromes de Cornelia de Lange, Williams y Robinow; el tabique aplanado es común en la secuencia de oligohidramnios; si es ancho (denominado de “pugilista”) se menciona en la acrodisostosis y la displasia cráneometafisiaria (figura 5-5B). Puede haber otros signos independientes de la morfología nasal, como encefalocele anterior a la altura de la glabela; los pólipos y los papilomas pueden tener relación con trastornos con riesgo de desarrollar cáncer, como los síndrome de Costello y Cowden. El filtrum representa la distancia nasolabial y se halla en la porción media en la región entre el labio superior y la columnela; consta de un surco flanqueado por dos pliegues o pilares; sus variaciones son rasgos cuantitativos y cualitativos en relación con la longitud (largo, corto), amplitud (ancho, angosto), profundidad (liso, profundo) y apariencia (alineación, rafe medio, hoyuelo). En la fetopatía por alcohol es típico el filtrum liso, en tanto que en la fetopatía por valproato y el síndrome tricorrinofalángico es largo y liso; en el síndrome de Robinow es largo, mientras que en el de Cohen es corto y en el de Aarskog ancho. La exploración de la cavidad oral y todos sus elementos es muy importante: labios, encías, dientes, lengua, paladar y úvula. Si bien hay gran variabilidad familiar y étnica, se conocen datos que caracterizan a diversos padecimientos; por ejemplo, la boca en forma de carpa, porque las comisuras están hacia abajo, es dato clave del síndrome de Silver-Russell (figura 5-5C); la microstomía con mentón en H es evidente en los síndromes de Freeman-Sheldon (figura 5-6A), hipoglosia e hipodactilia y Schwartz-Jampel, en tanto que la macrostomía se observa en fisuras transversas y el EFAV; el labio superior delgado es típico del síndrome de Cornelia de Lange y de la fetopatía por alcohol; los labios gruesos confieren a la facies un aspecto tosco y se refieren por ejemplo en las mucopolisacaridosis y mucolipidosis, además de ser signo cardinal de los síndromes de Williams y Coffin-Lowry, una herencia ligada al X con retraso mental y dedos hinchados con apariencia de “salchicha” en el que sobresale además una curva muy 304 ERRNVPHGLFRVRUJ marcada en el labio superior; un surco por debajo del labio inferior se considera un signo importante del síndrome de Aarskog. FIGURA Dismorfias de la cavidad oral. A) Síndrome de Freeman-Sheldon: microstomía 5-6 con mentón en H. B) Síndrome de van der Woude: fosetas labiales. C) Frénulas gingivolabiales. D) Holoprosencefalia: incisivo central único. En general, las fisuras labiopalatinas se consideran de origen multifactorial, aunque la presencia de hoyuelos en el labio inferior (figura 5-6B) sugiere el síndrome de van der Woude, autosómico dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable; también pueden aparecer fosetas en el síndrome de pterigión poplíteo y, si bien inconstantes cuando están presentes conjuntamente con facies aplanada, cejas arqueadas, fisuras palpebrales grandes con ectropión de párpado inferior y cojinetes en dedos, apoyan el diagnóstico del síndrome de Kabuki. Si se reconocen pequeñas máculas pigmentadas de labios y mucosa oral, la primera opción a considerar debe ser el síndrome de Peutz-Jeghers que cursa con pólipos hamartomatosos y riesgo de desarrollar cáncer; otras opciones son el complejo de Carney, que presenta además hiperactividad endocrina con mixomas cardiacos y el síndrome LEOPARD (por sus siglas en inglés) reconocible por lentígines múltiples diseminadas en cara cuello y tronco, alteraciones ecocardiográficas, estenosis de la pulmonar, anormalidad en genitales, retraso en el crecimiento y sordera. 305 ERRNVPHGLFRVRUJ La lengua pequeña o microglosia se presenta en casos de hipoglosia-hipodactilia y en el síndrome orofaciodigital; en ocasiones, la posición lingual da la apariencia de microglosia, como en la glosoptosis de la secuencia de Robin por micrognatia y paladar hendido. La protrusión lingual puede deberse a una lengua grande (macroglosia verdadera) o una cavidad oral pequeña que representa una macroglosia relativa. La forma verdadera en un neonato macrosómico, con defecto de pared abdominal, visceromegalia e hipoglucemia, sugiere síndrome de Beckwith-Wiedemann; si hay macrosomía, macrocefalia y surco mediolingual profundo, el diagnóstico a considerar es el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel; con hipotonía hay que sospechar enfermedad de Pompe; si hay asimetría lingual se debe revisar la corporal en busca de hemihipertrofia y a mayor edad puede presentarse en las mucopolisacaridosis. La macroglosia relativa obliga descartar hipotiroidismo, síndrome de Down y un cuadro muy parecido en términos fenotípicos que es la deleción 9q34. La lengua anormalmente lisa por pérdida de papilas se relaciona con la disautonomía familiar o síndrome de Riley-Day que es una entidad con insensibilidad al dolor, hipertermia, diaforesis, daño neurológico y trastornos gastrointestinales; la lengua lobulada se presenta en el grupo de síndromes orofaciodigitales. En las encías se puede presentar hiperplasia gingival en los tratamientos con hidantoínas y ciclosporina; si está presente en neonatos se debe sospechar el síndrome de Robinow y enfermedad de células I; las frénulas gingivolabiales (figura 5-6C) son un signo cardinal del síndrome de Ellis van Creveld, que es una displasia ósea de costilla corta con polidactilia, displasia ungueal y cardiopatía congénita; asimismo, son comunes en el pterigión poplíteo y en síndromes de hipoglosia-hipodactilia en los que se extienden hacia el paladar y el piso de la lengua. El paladar hendido aislado, en especial la porción blanda, se puede presentar en el síndrome de van der Woude, el velocardiofacial y las displasias óseas como los síndromes de Stickler y Kniest. La úvula puede ser bífida y representar un signo indicador de paladar hendido submucoso; la voz nasal y la insuficiencia velofaríngea requieren estudio de FISH para detectar la deleción 22q11.2 en el síndrome velocardiofacial. Los dientes pueden presentar diversas alteraciones, entre otras por alineamiento, tamaño, forma, número o estructura, que son características de algunas entidades; por ejemplo, el incisivo maxilar único (figura 5-6D) sugiere holoprosencefalia, la macrodontia orienta hacia el síndrome de Cohen, los dientes cónicos a la displasia ectodérmica anhidrótica, los dientes neonatales al síndrome de Ellis van Creveld que además presenta frénulas gingivolabiales y la dentina opalescente a la osteogénesis imperfecta. Las características de la mandíbula pueden llevar a considerar el diagnóstico; por ejemplo, su ausencia es típica en los casos de agnatia y facies corta por micrognatia, que representa mandíbula pequeña en su longitud y ancho, en tanto que la retrognatia es el desplazamiento posterior mandibular. La micrognatia surge en muchas entidades de diversas etiologías y es característica del síndrome de Treacher-Collins (figura 5-4A), de la secuencia de Pierre Robin con glosoptosis y 306 ERRNVPHGLFRVRUJ paladar hendido; al relacionarse con inestabilidad respiratoria torácica y falta de osificación costal se establece el diagnóstico del síndrome cerebrocostomandibular; los dedos índices desviados en sentido cubital sugieren el síndrome de CatelManzke y si se acompañan de talla baja, microtia y ausencia de rótula se sospecha el síndrome de Meir-Gorlin. El prognatismo representa la protrusión anterior; hay que valorar si se debe a mayor crecimiento mandibular o bien a la retrusión mediofacial y suele manifestarse con el desarrollo craneofacial en la acondroplasia, X frágil y síndrome de Crouzon. La morfología del mentón es muy variada, pero puede ser orientadora; por ejemplo, el mentón afilado es un rasgo de la deleción 1p36 y el de forma de H es típico del síndrome de Freeman-Sheldon (figura 5-6A). Es importante recordar que la asimetría mandibular y mentoniana se deben muchas veces a microsomía hemifacial. Las alteraciones de los pabellones auriculares incluyen combinación de tamaño (grandes o pequeños), forma (recortados, acopados, arrugados, prominentes, criptotia) y posición (bajos, rotados). Las orejas grandes y prominentes son características del síndrome X frágil, padecimiento dominante ligado al X que se debe a la expansión del trinucleótido CGG del gen FMR1 en Xq27.3 y que cursa con facies alargada, discapacidad intelectual, conducta autista y macroorquidia en varones. La microtia con o sin atresia del conducto auditivo externo (CAE), se clasifica en cuatro tipos; el I es una oreja más pequeña con rasgos conservados, el tipo II tiene forma de gancho en su extremo superior, el tipo III es el prototipo como apéndice vertical cartilaginoso usualmente con atresia del CAE (figura 5-7A) y el IV o anotia que es la forma más grave, muchas veces relacionado con microsomía hemifacial y es parte del EFAV. Diversos padecimientos pueden tener microtia, como aneuploidías cromosómicas, fetopatía diabética, fetopatía por alcohol, síndromes de Treacher-Collins y Meir-Gorlin. Las orejas acopadas se observan en el síndrome LADD, en el branquiootorrenal (BOR) que se distingue por fístulas branquiales, hoyuelos preauriculares, hipoacusia y alteraciones renales como agenesia, hipoplasia o quistes, y en el síndrome CHARGE (figura 5-7B). Sin embargo, ante la duda diagnóstica, la tomografía computarizada o la resonancia magnética de hueso temporal contribuyen a esclarecer el diagnóstico, ya que permiten detectar alteraciones típicas de la entidad, como la hipoplasia del yunque, el defecto de Mondini y, en particular, la ausencia de los canales semicirculares; la oreja arrugada (figura 5-7C) destaca en el síndrome de Beals con fenotipo marfanoide, prolapso mitral y contracturas en particular de dedos. 307 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Dismorfias en el pabellón auricular. A) Microtia de tipo III. B) Síndrome 5-7 CHARGE: microtia y orejas acopadas. C) Oreja arrugada. D) Pliegues y surcos en el lóbulo. Es frecuente que existan hoyuelos preauriculares sobre todo frente a la cruz de la hélice, en tanto que los apéndices preauriculares se encuentran frente al trago y en ocasiones se extienden por la mejilla hasta el ángulo de la boca; alrededor del 90% de éstos es unilateral y menos del 5% se relaciona con síndromes, en particular con los síndromes de arcos branquiales EFAV, Treacher-Collins, Townes-Brocks y BOR; si se acompañan de cardiopatía congénita, estenosis anal y coloboma de iris, el diagnóstico a considerar es el síndrome de ojo de gato por mosaicismo de la trisomía 22. Hay variaciones en todas las partes del pabellón; las hélices pueden estar más o menos dobladas y la antihélice, trago y antitrago pueden mostrar cierta prominencia, con rebordes adicionales en la cruz de la hélice y la antihélice; es 308 ERRNVPHGLFRVRUJ posible la ausencia de los lóbulos o pueden ser muy grandes como en el síndrome de Kabuki, levantados como en el síndrome de Mowat-Wilson, bífidos, lobulados, pegados, y además pueden tener marcas que son claves diagnósticas, por ejemplo los pliegues y surcos descritos en el síndrome de Beckwith-Wiedemann (figura 57D). Una de las alteraciones más referida en la dismorfología es la implantación baja de los pabellones auriculares; aunque se han descrito diferentes formas de medición, aquellas que tengan como referencia el canto externo de la fisura palpebral o el conducto auditivo son poco confiables. Se considera que la más objetiva y que no se ve afectada por la posición de los cantos externos es la que coloca el inicio de la parte ascendente de la hélice por debajo de la siguiente línea: se traza una línea horizontal imaginaria entre los cantos internos que debe alcanzar la cruz de la hélice (figura 5-8A). 309 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Posición, medición y rotación de pabellones auriculares. A) Para determinar la 5-8 posición de las orejas se traza una línea horizontal imaginaria entre los cantos internos hasta la oreja que debe llegar a la cruz de la hélice. Se considera implantación baja si la cruz queda por debajo de la línea. B) Las flechas indican el largo y ancho de la oreja. C) Rotación del pabellón auricular. Se mide el ángulo formado por una línea perpendicular al plano de Frankfurt (en línea punteada) que se proyecta del reborde infraorbitario a la parte más alta del meato auditivo externo con el eje longitudinal medial Se considera rotación posterior cuando mide >30°. La rotación de las orejas es normal hasta 30° y por lo tanto para considerar la rotación posterior el ángulo debe ser mayor de 30°; en realidad, éste es un dato erróneo señalado con frecuencia. Para medirlo se traza una línea perpendicular al plano de Frankfurt que conecta el margen inferior de la órbita con el punto más alto del meato auditivo para crear un ángulo con el eje longitudinal medial de la oreja proyectado del punto más inferior del lóbulo al más alto de la hélice (figura 5-8B y C). CUELLO El cuello alado con piel redundante, como consecuencia de edema nucal intrauterino e implantación baja del pelo en la nuca (figura 6-3C), se puede presentar en los síndromes de Turner, Noonan y Costello. El cuello corto es efecto de la malformación o la falla de segmentación de las vértebras cervicales; la implantación del pelo es baja y la movilidad del cuello está limitada en todas las direcciones; el primer padecimiento a considerar es el síndrome de Klippel-Feil que tiene fusión de cuerpos vertebrales cervicales, si bien puede haber compromiso de otras regiones de la columna; la afección es casi exclusiva del sexo femenino y puede cursar con malformaciones renales y de genitales internos femeninos, datos que se imbrican con la combinación MURCS ( [MU]llerian aplasia, [R]enal aplasia, [C]ervicothoracic [S]omite displasia). Por otro lado, la fusión de cuerpos vertebrales, la hipoacusia y el fenómeno de Duane por parálisis del sexto par conforman la triada común del síndrome de Wildervanck. La alteración cervical puede deberse a aplanamiento de los cuerpos vertebrales, como ocurre en el síndrome de Morquio o en displasias óseas como la espóndiloepifisiaria congénita; si un varón presenta el cuello corto y deformidad de Sprengel (desplazamiento hacia arriba de la escápula) hay que investigar la ausencia congénita del conducto deferente y revisar malformaciones renales y segmentación cervical anormal. La presencia en cuello de fístulas, quistes branquiales y hoyuelos obliga a revisar una alteración renal, ya que son signos cardinales del síndrome BOR; sin embargo, si aparecen sobre región hemangiomatosa y hay involucro ocular se debe pensar en el síndrome BOF. TÓRAX 310 ERRNVPHGLFRVRUJ Es importante explorar esta zona dado que se conocen varias displasias óseas que cursan con tronco corto por tener platispondilia, como las displasias espóndiloepifisarias o disostosis múltiple, por ejemplo en las mucopolisacaridosis, que presentan una lengüeta anterior. Algunas lo tienen estrecho, como el síndrome de Ellis van Creveld y en ocasiones el problema pulmonar es tan restrictivo que son letales, como la displasia tanatofórica y la displasia torácica asfixiante de Jeune. El tórax en escudo es amplio, convexo y con teletelia, como se describe en el síndrome de Turner y las displasias con afectación vertebral y costal. La escoliosis puede ser idiopática o deberse a hemivértebras, como en la asociación VATER (VACTER-H con hidrocefalia) y las displasias espóndilotorácica y espóndilocostal; es posible la fusión de cuerpos vertebrales, como en el síndrome de Klippel-Feil, por neurofibromatosis I, por trastorno de tejido conectivo como en el síndrome de Marfan, por debilidad muscular en miopatías y distrofias o por limitación articular como en el pterigión múltiple. El pecho excavado (figura 5-9A) es la deformidad torácica con depresión del esternón y de la unión costoesternal; la contraparte es la protrusión del esternón denominada pecho en quilla, carinatum o de pichón. Casi siempre son hallazgos aislados sin relación con síndromes; entre los que destacan figuran el síndrome de Marfan, los fenotipos marfanoides como el síndrome de Beals y la homocistinuria, y el síndrome de Noonan. 311 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Dismorfias en tórax, abdomen y genitales. A) Pecho excavado. B) Gastrosquisis. 5-9 C) Onfalocele. D) Síndrome de Aarskog: escroto en chal, hernioplastia inguinal bilateral. Un fenotipo torácico diferente se observa con los hombros caídos con pérdida de la configuración horizontal de la parte superior del tórax; es característico de la displasia cleidocraneal que tiene talla baja, persistencia de fontanelas abiertas y retraso en la erupción de la dentición permanente. Si los hombros bajos se acompañan de hipoacusia hay que revisar apéndices preauriculares, quistes branquiales y alteraciones renales que sugieran el síndrome otofaciocervical que se considera una variante del síndrome BOR; si existe ptosis palpebral y cardiopatía, la sospecha recae en el síndrome de Noonan y de modo ocasional forman parte del síndrome de Holt-Oram que incluye cardiopatía y defectos radiales. La ausencia o hipoplasia del músculo pectoral mayor por alteración vascular da origen a la secuencia de Poland que se distingue por asimetría del hemitórax, mama 312 ERRNVPHGLFRVRUJ y extremidad superior ipsolaterales, a menudo con sindactilia y braquidactilia; algunas veces se relaciona con parálisis del sexto y séptimo pares que integran el síndrome de Moebius. En las mamas puede haber variantes como los pezones supernumerarios o politelia que presentan algunos padecimientos como los síndromes de RubinsteinTaybi, Pallister-Killian (tetrasomía 12p) y Simpson-Golabi-Behmel. La atelia o hipotelia pueden ser aisladas con patrón monogénico, pero si además cursan con atresia de coanas, ano imperforado y defectos de cuero cabelludo se relacionan con el efecto teratogénico del carbimazol utilizado para el tratamiento de la tirotoxicosis; pueden acompañarse de amastia que es la ausencia de glándula mamaria como ocurre en la secuencia de Poland; es importante revisar las extremidades puesto que con la ausencia de dedos de la región cubital se integra el síndrome cubital-mamario y, ante la presencia de ectrodactilia, puede corresponder al síndrome EEC. La teletelia con tórax en escudo en una mujer puede sugerir síndrome de Turner y los pezones invertidos se relacionan con defectos de glucosilación. La ginecomastia, que representa el crecimiento mamario en el varón, puede observarse en el recién nacido y la adolescencia; sin embargo, hay situaciones en las que es anormal; por ejemplo, en un lactante hipotrófico con retraso intrauterino, retraso en el desarrollo y lipodistrofia generalizada, la sospecha debe enfocarse en leprechaunismo; la ginecomastia puberal con signos de hipogonadismo debe llevar a estudiar los síndromes de Klinefelter o Kallman; empero, con caracteres sexuales secundarios normales y lentígines en piel, la impresión diagnóstica se orienta hacia el complejo de Carney, lo que exige valoración de mixomas cardiacos. Es importante consignar las alteraciones de las estructuras , como esófago, corazón y vías respiratorias, anatómicas y funcionales, las cuales pueden ser únicas o formar parte de síndromes. ABDOMEN En la pared abdominal se pueden presentar alteraciones como la extrofia vesical o cloacal; la ausencia de la musculatura con piel laxa, trastornos renales y criptorquidia que integran la triada del síndrome de prune belly, conocido como abdomen en ciruela pasa, afecta en particular a varones y se debe a la obstrucción urinaria prenatal y megavejiga que causa oligohidramnios e hipoplasia pulmonar. La gastrosquisis (figura 5-9B) es una de las malformaciones de mayor incremento en las últimas décadas de causa indefinida, tal vez por alteración vascular, que se relaciona con productos de madres jóvenes y delgadas, con retraso del crecimiento intrauterino. Es un defecto pequeño de 1 a 3 cm a través de los músculos rectos y lateral y casi siempre a la derecha del anillo umbilical, por el cual tiene lugar la salida del intestino y al final de otros órganos hacia la cavidad amniótica, lo que provoca malrotación, irritación e inflamación. La región umbilical puede tener alteraciones menores como la redundancia de piel periumbilical que es típica del síndrome de Rieger o el desplazamiento hacia arriba que muestra el síndrome de Robinow; puede haber hernias pequeñas que 313 ERRNVPHGLFRVRUJ cierran de forma espontánea, de mayor tamaño que se pueden presentar en las trisomias 21, 18 y 13, hipotiroidismo congénito y en las mucopolisacaridosis y pueden haber defectos muy grandes como el onfalocele (figura 5-9C) que se relaciona en particular con el síndrome de Beckwith-Wiedemann y con aneuploidías; a diferencia de la gastrosquisis, el onfalocele afecta al cordón umbilical; los órganos que salen de la cavidad abdominal son intestinos, hígado y bazo que permanecen en el saco del peritoneo visceral, el defecto es de mayor tamaño y tiene mayor riesgo de cursar con otras malformaciones congénitas. La hernia inguinal es 10 veces más frecuente en varones, la mayoría son no sindrómicas y relacionada con prematurez; no obstante, también se han presentado con mayor frecuencia en algunos síndromes. La presentación bilateral en una mujer debe alertar sobre la posibilidad de insensibilidad a la acción de los andrógenos; son comunes en las mucopolisacaridosis y trastornos del tejido conectivo como los síndromes de Marfan, Ehlers-Danlos y cutis laxa, y en los síndromes de Williams, Aarskog y Noonan. Ante la sospecha diagnóstica hay que considerar que los órganos abdominales y retroperitoneales también deben estudiarse con objeto de detectar algún padecimiento gastrointestinal, hepático, biliar, esplénico, renal y urinario. GENITALES Y PERINEO Los genitales ambiguos pueden deberse a falta de virilización en un producto masculino o virilización en uno femenino; por lo regular se detectan desde el nacimiento por presencia de falo, clitoromegalia, hipospadias, escroto hipoplásico o bífido, criptorquidia, labios mayores escrotalizados o fusionados, aunque en ocasiones la sospecha aparece hasta la adolescencia o vida adulta por ginecomastia, virilización, problemas reproductivos o cáncer gonadal. La simple presencia de hipospadias penoescrotal o perineal y la criptorquidia bilateral ya representan alteraciones de la diferenciación sexual que exigen estudio integral. Se conocen diversas causas, entre otras las cromosómicas y monogénicas como la hiperplasia suprarrenal congénita, la insensibilidad a la acción de los andrógenos y la deficiencia de 5α-reductasa; las consecutivas a teratógenos químicos (administración de hormonales durante la gestación) o biológicos (tumores ováricos o suprarrenales maternos) y otras desconocidas. Dado el defecto anatómico en la extrofia vesical y cloacal también se compromete de forma secundaria el desarrollo de los genitales. Pueden ser componente sindromático de trastornos como el síndrome WARG por microdeleción en 11p13, el síndrome de Dennys-Drash que tiene nefropatía, talasemia α con retardo mental ligado al cromosoma X, el síndrome de SchintzelGiedion y el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, que es un defecto del metabolismo del colesterol que cursa con retraso mental, estrechamiento bitemporal, narinas antevertidas y sindactilia en pies. El hipogenitalismo es más fácil de detectar en el sexo masculino por micropene que se puede presentar por alteración gonadal o del sistema nervioso central. Es característico de varios síndromes, entre ellos CHARGE, Robinow, Prader-Willi y 314 ERRNVPHGLFRVRUJ Bardet-Biedl, el cual cursa con obesidad, retraso mental, polidactilia posaxial, distrofia retiniana y anomalías renales. En la adolescencia puede presentarse por retraso puberal en los síndromes de Klinefelter y Kallman. El escroto en chal (figura 5-9D) es un repliegue de la piel sobre la base del pene con apariencia de arco gótico; se debe a un desplazamiento caudal leve del tubérculo genital y representa un signo cardinal del síndrome de Aarskog. Si el desplazamiento es mayor hay transposición penoescrotal, como la que se presenta en la secuencia de defectos uroseptales, por tabicación anormal de la cloaca que crea un canal común anal y uretral con malformaciones renales y con frecuencia cardiopatía. La revisión perineal debe incluir siempre la región anal, ya que algunas alteraciones son muy evidentes como la atresia, pero en ocasiones pueden manifestarse por estreñimiento como en la estenosis e incluso pueden pasar inadvertidas, como el desplazamiento anterior. Ante su presencia deben buscarse datos que orienten hacia el síndrome de ojo de gato por mosaico de la trisomía 22, al de Townes-Brocks, a la asociación VATER, al de Pallister Hall, al velocardiofacial y alteraciones de línea media como el síndrome de Opitz G que se identifica por pico de viuda, hipertelorismo e hipospadias. Una anomalía esporádica es el apéndice caudal que representa una cola en la región lumbar o sacrococcígea; carece de componente esquelético pero contiene grasa, músculo, nervios y vasos sanguíneos. Su presencia obliga a investigar una alteración espinal subyacente, al igual que marcadores cutáneos pilosos, hoyuelos, lipomas o senos. Puede relacionarse con algunos síndromes por lo que es importante revisar datos de discapacidad intelectual, hipertelorismo, facies burda y estrechamiento frontal que orienten hacia el síndrome Pallister-Killian; la facies aplanada, fisuras palpebrales alargadas con ectropión, hoyuelos labiales y cojinetes digitales sugieren el síndrome de Kabuki; y ante la presencia de macrosomía, paladar hendido, lengua con surco profundo medial, cardiopatía e hipospadias hay que sospechar el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel. EXTREMIDADES La desproporción de extremidades causa alteraciones de la talla; si es baja puede deberse al acortamiento del tronco o extremidades como en diversas displasias óseas, enfermedades lisosomales, hipotiroidismo y raquitismos, entre otras; por otro lado, la talla alta es en general efecto de extremidades largas, como en los síndromes de Marfan, Beals y homocistinuria. Pueden manifestar asimetría por sobrecrecimiento, por ejemplo en el síndrome de Beckwith–Wiedemann, la neurofibromatosis 1, el mosaicismo somático como en los trastornos de Proteus y Klippel-Trenaunay-Weber o, en contraparte, por hipodesarrollo como en el síndrome de Silver-Russell; asimismo, hay que considerar tanto los defectos de reducción que pueden ser unilaterales o bilaterales, por ejemplo por bandas amnióticas, secuencia de Poland, síndrome de Holt-Oram e hipoglosia-hipodactilia, como el aumento de volumen localizado por neoformaciones, entre ellas exostosis, neurofibromas, calcificaciones o hamartomas. Se han referido más de 150 padecimientos genéticos con contracturas, como 315 ERRNVPHGLFRVRUJ artrogriposis, trisomías 13 y 18, distrofia muscular congénita, síndrome de Freeman-Sheldon, síndrome de Beals, secuencia de oligohidramnios, acinesia fetal, displasia diastrófica; puede haber anomalías localizadas en el codo, por ejemplo en la acondroplasia, en manos por camptodactilia y en pies como el pie equino varo; la limitación articular puede ser consecuencia de luxaciones o pterigión. Por otro lado, la hiperflexibilidad articular que representa laxitud ligamentaria puede presentarse en la hipotonía pero desaparece al mejorar el tono; es frecuente en trastornos del tejido conectivo, como el síndrome de Marfan y en los trastornos del grupo de Ehlers-Danlos. Pueden aparecer deformidades debidas a contracturas, displasias óseas, por fracturas en huesos frágiles como osteogénesis imperfecta, luxaciones como en el síndrome de Larsen que cursa con luxaciones de grandes articulaciones, la seudoartrosis que se presenta en la neurofibromatosis I, los trastornos renales como el raquitismo hipofosfatémico, las enfermedades lisosomales como las mucopolisacaridosis, e incluso la ausencia o hipoplasia de rótula que produce una apariencia aplanada a la rodilla en particular al flexionarla, rasgo característico de los síndromes uña-rótula y Meir-Gorlin; la deformidad de Madelung no es congénita, aparece después de los seis años y es un signo distintivo de desproporción del antebrazo con radio incurvado y su epífisis distal inclinada hacia fuera; se relaciona con el gen SHOX en pacientes con síndrome de Turner y con la discondrosteosis de Leri-Weil. En manos y pies se presentan diversas características que suelen concordar entre las cuatro extremidades y se transmiten como anomalías no sindrómicas de manera mendeliana. No obstante, pueden ser claves diagnósticas en un componente sindromático; por ejemplo, en manos la polidactilia posaxial de la trisomía 13 o del síndrome de Biedl-Bardet; la polidactilia preaxial en los síndromes LADD, Holt-Oram y Townes-Brocks; la sindactilia en la secuencia de Poland, oculodentodigital, acrocefalosindactilias como en las enfermedades de Apert y Saethre-Chotzen. La clinodactilia más frecuente es el incurvamiento del quinto dedo por hipoplasia de la falange media y es común en varios síndromes como los de Down, Aarskog y Russell-Silver; la braquidactilia o dedos cortos afecta a uno o varios dedos y es un grupo de entidades como la de tipo E que muestra el acortamiento del cuarto y quinto metacarpianos y aparece en el síndrome de Turner; la mano en tridente tiene dedos cortos y anchos que le confieren esa configuración por la separación de los dedos índice y anular del medio; es casi exclusiva de la acondroplasia y sus variantes alélicas displasia tanatofórica y SADDAN. La contraparte está representada por la aracnodactilia que muestra dedos largos y finos como los del síndrome de Marfan y los cuadros marfanoides del síndrome de Beals y la homocistinuria; la camptodactilia representa una contractura en flexión de uno o todos los dedos; si se acompaña de ptosis, facies inexpresiva, microstomía y miotonía, la sospecha recae en el síndrome de Schwartz-Jampel; en general, hay también hay contracturas en otras articulaciones y pueden tener sobreposición de dedos, como en la artrogriposis, trisomías 13 y 18 (figura 5-10A), síndromes de Beals, Freeman-Sheldon y Smith-Lemli-Opitz, acinesia fetal y pterigión múltiple. Los dedos pueden ser fusiformes porque el estrechamiento proximal-distal de los dedos es acentuado; son característicos del síndrome de Cohen y, aunque es muy 316 ERRNVPHGLFRVRUJ raro detectarlos en recién nacidos, pueden orientar hacia el síndrome de Marfan neonatal si se presentan. El pulgar ancho suele estar aplanado con respecto a los otros dedos y mostrar angulación anormal de la falange terminal; es un signo cardinal del síndrome de Rubinstein-Taybi y puede estar presente también en los síndromes de Pfeiffer, Apert y Robinow. La hipoplasia o ausencia de pulgar como alteración del eje radial puede afectar el radio y la eminencia tenar; es un signo del síndrome de Cornelia de Lange, pero deben investigarse otras malformaciones vertebrales, cardiacas, renales, gastroenterales que se imbrican en los síndromes VATER, trombocitopenia con aplasia radial (TAR) y anemia de Fanconi, la cual tiene pancitopenia, hiperpigmentación cutánea y riesgo de cáncer. El pulgar trifalángico, conocido como digitalizado, es parte del cuadro del síndrome LADD, Townes-Brocks y Holt-Oram. Los defectos del eje cubital que comprometen al cúbito y los dedos cuarto y quinto llevan en especial al diagnóstico del síndrome cúbito-mamario y del síndrome de Miller que posee características faciales como las del síndrome de Treacher-Collins; se presenta también en la embriopatía por diabetes y el síndrome de Cornelia de Lange. La ectrodactilia es otra forma de oligodactilia con ausencia de dedos medios y mano hendida; puede incluir derivados ectodérmicos y fisuras labiopalatinas en los síndromes AEC, EEC y su variante alélica extremidad-mama que muestra hipoplasia de pezones y glándula mamaria pero sin fisura labiopalatina. La persistencia de almohadillas fetales es un rasgo típico del síndrome de Kabuki, aunque también se observa en la deleción 22q13 que tiene retraso mental leve y retraso del lenguaje y en los síndromes de sobrecrecimiento de Weaver y Sotos. Si bien ningún patrón de dermatoglifos es patognomónico de un síndrome, algunos pliegues se presentan con mayor frecuencia, por ejemplo el pliegue transverso en la trisomía 21, los pliegues profundos con piel redundante en el síndrome de Costello y el cardiofaciocutáneo y el pliegue en palo de hockey de la fetopatía por alcohol. 317 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Dismorfias en manos y pies. A) Trisomía 18: mano empuñada con superposición 5-10 de dedos. B) Polidactilia preaxial con inserción proximal en la embriopatía diabética. C) Pliegues plantares profundos en mosaico de la trisomía 8. En los pies destaca la polidactilia prexial con gran expresividad variable, desde una forma subclínica del dedo ancho por duplicación de la falange terminal hasta el dedo completo supernumerario. La inserción proximal de un hallux adicional a la situación normal se considera un marcador de embriopatía diabética (figura 5-10B); se puede acompañar de diversas alteraciones; por ejemplo, la presencia de 318 ERRNVPHGLFRVRUJ polidactilia posaxial en manos y preaxial en pies con sindactilia y macrocefalia lleva a considerar el síndrome de Greig, que en ocasiones cursa con hidrocefalia y ausencia del cuerpo calloso, que son datos que se superponen al síndrome acrocalloso; si hay plagiocefalia es posible el síndrome de Saethre-Chotzen; si se acompaña en la cavidad oral de fisuras, lengua lobulada, frénulas gingivolabiales se debe sospechar alguno de los tipos de anomalías orofaciodigitales o si hay facies fetal, micropene e hiperplasia gingival en el síndrome de Robinow. El hallux ancho puede coincidir con pulgares anchos, como ocurre en los síndromes de RubinsteinTaybi y Pfeiffer, o normales como en el síndrome de Saethre-Chotzen; un hallux valgus corto es característico de la deformidad causada por fibrodisplasia osificante progresiva; la polidactilia postaxial también se presenta con la de manos en el síndrome de Bardet-Biedl. Un hallazgo significativo es la sindactilia del segundo y tercer dedos que es un componente del síndrome de Smith-Lemli-Opitz y del Pallister-Killian, de alteraciones cromosómicas en particular la deleción 13q y, si cursa con fístula traqueoesofágica o atresia duodenal, puede tratarse del síndrome de Feingold. La oligodactilia concordante con la de manos se presenta con bandas amnióticas en los síndromes de Adams-Oliver y Miller; la braquidactilia del cuarto y quinto dedos, además de la equivalente en manos acompañada de talla baja, facies redonda, cuello corto, calcificaciones en partes blandas con o sin hipocalcemia, representa un signo cardinal de la osteodistrofia hereditaria de Albright. La sola presencia de pliegues plantares profundos (figura 5-10C) obliga a descartar el mosaico de la trisomía 8; sin embargo, si se acompaña de craneosinostosis hay que considerar el síndrome de Beare-Stevenson y ante trastornos de la alimentación, retraso del desarrollo y pliegues palmares profundos, se debe pensar en el síndrome de Costello. Las uñas en manos y pies pueden estar hipoplásicas o ausentes en la displasia ectodérmica o síndromes que la presenten, como la displasia de Ellis van Creveld; con sordera y retraso mental hay que sospechar el síndrome DOOR (deafness, onychodystrophy, osteodystrophy, mental retardation, and seizures; sordera, uñas hipoplásicas, osteodistrofia y retardo mental); la displasia ungueal con forma triangular concentrada hacia el lado radial se encuentra en el síndrome uña-rótula. La uñas cortas tienen crecimiento y fuerza normales, pero disminución del eje longitudinal; se manifiestan en braquidactilias por acortamiento de falanges; son comunes en los síndromes de Williams y Mainzer-Saldino, que cursa con insuficiencia renal crónica por nefronoptisis, retinosis pigmentaria y algunas veces malformación de cerebelo. La división longitudinal de la uña por la presencia de una cresta que la divide y se rompe en esa zona afecta sobre todo a los pulgares, aunque puede ocurrir en otros dedos; es patognomónica de la displasia craneofrontonasal. 319 ERRNVPHGLFRVRUJ ESTUDIOS DE LABORATORIO Y GABINETE Los estudios de laboratorio y gabinete deben confirmar el diagnóstico preliminar e identificar otros defectos que no siempre se reconocen en la exploración física inicial; es necesario incluir no sólo las diversas técnicas especializadas citogenéticas, moleculares, bioquímicas y genómicas, sino también los estudios habituales de sangre u orina, radiología simple, con medio de contraste, tomografías y resonancias magnéticas, pruebas funcionales, electroencefalograma, electrocardiograma y ecocardiograma, entre otros; asimismo, deben considerarse todos los estudios realizados durante la gestación, como ultrasonografía, marcadores séricos y amniocentesis, sin olvidar la importancia del tamiz neonatal. Debe recalcarse la importancia de contar con un diagnóstico lo más preciso posible para indicar los estudios específicos; por ejemplo, solicita asesoramiento genético una mujer de 28 años por antecedentes maternos de cáncer de mama y desea conocer el riesgo de padecerlo. Al elaborar el árbol genealógico informa que su madre falleció accidentalmente a los 30 años, la abuela y una tía murieron por cáncer de mama, un tío por cáncer de pulmón y dos primos e hijos de la tía con cáncer murieron, pero se desconocen los datos. Es necesario dilucidar si el estudio molecular de BRCA1 y BRCA2 es el más adecuado, por lo que debe contarse con más información y datos de las neoplasias y muertes de los familiares. En una siguiente sesión informa que la abuela y la tía tuvieron cáncer de mama bilateral que inició entre los 30 y 35 años, que el tío desarrolló un cáncer cerebral con metástasis a pulmón, uno de los primos tuvo osteosarcoma y el otro astrocitoma; con estos datos, la sospecha recae en el síndrome de Li-Fraumeni y el estudio a solicitar debe enfocarse en p53. Esto significa que la práctica del estudio planteado de manera para el cáncer de mama habría sido normal, y por tanto incorrecto el asesoramiento, ya que en realidad la consultante no estaba exenta de riesgo de desarrollar ese cáncer. 320 ERRNVPHGLFRVRUJ TRATAMIENTO El diagnóstico exacto puede delinear el tratamiento y evitar complicaciones; tal es el caso de un neonato macrosómico en el que se establece el diagnóstico de síndrome de Beckwith-Wiedemann, lo que obliga al médico a identificar y corregir la hipoglucemia que por lo regular se relaciona con este padecimiento y evitar de ese modo el daño cerebral secundario. El tratamiento médico/quirúrgico de estos problemas siempre debe ser integral y por tanto multidisciplinario, incluido el apoyo psicológico, y debe abarcar no sólo al paciente sino también al núcleo familiar. Un componente importante del tratamiento consiste en proporcionar un asesoramiento genético de certeza que permita proporcionar información sobre el padecimiento, su pronóstico, eliminar mitos con respecto a la herencia (cuadro 5-1) y establecer riesgos de recurrencia y aparición de otros familiares. En algunos casos, el riesgo puede ser hasta de 50% si se trata de trastornos autosómicos dominantes, mientras que en otros, si el factor etiológico es un teratógeno y se elimina, el pronóstico es bueno para futuras gestaciones; no obstante, en otras situaciones como en la fenilcetonuria materna, el control de las concentraciones de fenilalanina durante la gestación es fundamental para evitar daño al producto. De acuerdo con el problema se deben proporcionar opciones como diagnóstico predictivo de heterocigotos y diagnóstico prenatal con marcadores séricos maternos, ultrasonido prenatal y técnicas invasivas, como biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis, además de otras opciones reproductivas. CUADRO 5–1. Mitos relacionados con la herencia • Si hay un solo individuo afectado el problema no es hereditario • Todos los defectos congénitos son hereditarios • La madre produjo el defecto congénito • El problema se debió a algún suceso externo o maldición • Con 25% de riesgo, si existe un individuo afectado, los siguientes tres no lo estarán • Con 50% de riesgo un sujeto estará sano y uno afectado • El orden de las gestaciones influye; la primera y la última son las de mayor riesgo • En el cáncer de mama, el varón no tiene riesgo alguno ni lo transmite • Si el problema es hereditario no tiene tratamiento BIBLIOGRAFÍA Biesecker LG, Aase JM, Clericuzio C et al.: Elements of morphology: standard terminology for the hands and feet. Am J Med Genet A 2009;149A:93-127. Carey JC, Cohen MM Jr, Curry CJR et al.: Elements of morphology: standard 321 ERRNVPHGLFRVRUJ terminology for the lips, mouth, and oral region. Am J Med Genet A 2009;149A:77-92. 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La mano en tridente es un signo característico en: A. Síndrome de Marfan B. Acondroplasia C. Síndrome de Morquio D. Pancitopenia de Fanconi 7. La presencia de obesidad, retraso mental, polidactilia posaxial, distrofia retiniana, anomalías renales e hipogenitalismo son datos del síndrome de: A. Bardet-Biedl B. Prader-Willi C. Aarskog D. Robinow 8. La gastrosquisis se caracteriza por: A. Involucro del cordón umbilical B. Salida de intestinos a cavidad amniótica C. Defecto de rectos anteriores a nivel infraumbilical D. Mayor riesgo de otras malformaciones que el onfalocele 9. La hipomimia facial se encuentra en el síndrome de: A. Kabuki B. Poland C. Freeman-Sheldon D. Schwartz-Jampel 10. La presencia de pliegues plantares profundo sugiere: A. Trisomía 8 B. Trisomía 13 C. Trisomía 18 D. Trisomía 21 323 ERRNVPHGLFRVRUJ Respuestas: 1. C 2. D 3. B 4A 5. C 6. B 7. A 8. B 9. D 10. A 324 ERRNVPHGLFRVRUJ 325 ERRNVPHGLFRVRUJ I. El árbol genealógico en el historial genético Victoria del Castillo Ruíz Un componente básico e indispensable de todo expediente clínico es el árbol genealógico o pedigrí, que es la representación gráfica de los antecedentes médicos familiares mediante la utilización de símbolos, algunos de uso común (figura 1) y otros de menor frecuencia, por ejemplo generados por técnicas de reproducción asistida (figura 2). Es el primer paso para establecer el riesgo de padecimientos genéticos y debe regirse por un marco de respeto a la situación sociocultural y religiosa y la autonomía del individuo o la pareja, sin emitir juicios que produzcan culpabilidad o violen la confidencialidad de la información obtenida. 326 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 1 Simbología del árbol genealógico. 327 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2 Simbología del árbol genealógico en la reproducción asistida. Para su elaboración es importante utilizar un lenguaje sencillo, común y respetuoso, con un interrogatorio intencionado simultáneo que permita obtener información lo más completa posible. Se debe empezar con el probando, conocido 328 ERRNVPHGLFRVRUJ también como caso índice, propositus si es varón o proposita si es mujer (individuo afectado a partir del cual parte el historial) o por el consultante (familiar sano que solicita la asesoría), los cuales se identifican con una flecha; con posterioridad se agregan los familiares de primer grado, los de segundo y así sucesivamente; en general, un esquema básico considera tres generaciones, pero si la información es confiable se pueden incluir otras más. Las generaciones se registran con números romanos y en cada una se colocan los individuos de izquierda a derecha, del mayor al menor y se los identifica con números arábigos, empezando siempre con el número uno. A cada característica o trastorno se le asigna un símbolo especial que hace posible reconocer a los sujetos que la posean; se consignan tantos signos como se considere necesario, pero siempre deben incluirse todas las aclaraciones pertinentes al pie del árbol. En cada individuo se pueden agregar datos, como talla, edad actual, edad al fallecimiento, semanas de embarazo, apellidos, etc., de tal forma que se cuente con una historia familiar lo más completa posible, sin olvidar que la información de los familiares no afectados es tan importante como la de los afectados. Muchos datos no se obtienen de manera espontánea, por lo que deben preguntarse de manera intencionada, por ejemplo el origen étnico, la exposición a agentes ambientales, presencia de afectados con otras manifestaciones de la enfermedad, individuos fallecidos, abortos espontáneos o inducidos, óbitos, adopción o productos de diferentes parejas. Es importante establecer si el matrimonio es consanguíneo y el grado de parentesco que permita determinar la proporción en que comparten su material genético (figura 3). 329 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3 Proporción de genes compartidos en diferentes grados de parentesco. • Primer grado: comparten la mitad de sus genes: relación con padres, hijos y hermanos que incluyen a los gemelos dicigotos. Sólo los gemelos monocigotos comparten el 100%. 330 ERRNVPHGLFRVRUJ • Segundo grado: comparten 25% de los genes: abuelo-nieto, tío-sobrino, medios hermanos, dobles primos hermanos. • Tercer grado: tienen 12.5% de genes comunes: primos hermanos, medio tíosobrino. • Cuarto grado: comparten 6.25% de su material genético: medios primos hermanos, tío-sobrino de primos hermanos. • Quinto grado: tienen 3.12% de los genes en común los primos segundos. Es frecuente que se requieran varias sesiones para reunir todos los datos, ya que en ocasiones la información inicial es confusa, incompleta o errónea, por lo que puede ser indispensable la revisión clínica de familiares para comparar rasgos fenotípicos; más aún, si es preciso, se los debe someter a estudios de laboratorio o gabinete. Datos como la consanguinidad entre los padres obligan a descartar una patología autosómica recesiva o multifactorial y la presencia de varones afectados en diferentes generaciones relacionados por la rama materna orientan hacia un problema recesivo ligado al cromosoma X. La elaboración del árbol es importante para realizar un análisis adecuado, establecer la etiología del cuadro y valorar los riesgos y opciones reproductivas posibles. A continuación se mencionan algunos datos clave del árbol genealógico que pueden llevar a considerar un patrón de herencia (figura 4A-F): 331 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 4 Ejemplos de árboles genealógicos. 1. Cromosómico • Individuo con dos o más dismorfias mayores y tres o más menores. • Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual, en particular con otras 332 ERRNVPHGLFRVRUJ dismorfias. • Alteraciones del desarrollo sexual (hipogonadismo, ambigüedad de genitales, amenorrea, ginecomastia). • Problemas reproductivos (esterilidad/infecundidad, abortos de repetición, óbitos, mortinatos). • Paciente femenino con talla baja aún sin estigmas del síndrome de Turner. • Paciente femenino con padecimiento recesivo ligado al cromosoma X. • Varón con padecimiento dominante ligado al cromosoma X letal en los hombres. 2. Autosómico dominante (figura 4A) • Transmisión vertical de generación a generación. • Ambos sexos afectados. • Transmisión de varón a varón. • Riesgo habitual de transmisión del 50%. • Excepciones: mutación de novo, sin penetrancia (figura 4B). 3. Autosómico recesivo (figura 4C) • Transmisión horizontal. • Ambos sexos afectados. • Mayor frecuencia de consanguinidad. • Por lo general ambos padres sanos con riesgo de recurrencia de 25%. 4. Recesivo ligado al X (figura 4D) • Por lo regular sólo varones afectados, emparentados por rama materna. • No hay transmisión de varón a varón, sólo a través de mujeres. • Todas las hijas de un varón afectado son portadoras. • El 50% de los hijos de una portadora está afectado. • Mujer afectada por monosomía del cromosoma X, rearreglo cromosómico, disomía uniparental, hija de padre afectado y madre portadora. 5. Dominante ligado al X (figura 4E) • Mayor afectación en varones, incluida letalidad. • Si es letal, múltiples abortos masculinos y sólo mujeres afectadas. • Si no es letal, el varón afectado transmite el gen a todas sus hijas que estarán afectadas. • No hay transmisión de varón a varón. • La mujer afectada transmite el gen al 50% de su descendencia. 6. Multifactorial • Saltos generacionales. • No hay patrón definido de herencia. • Mayor riesgo en relación con el número de afectados, consanguinidad, gravedad, parentesco cercano y sexo afectado con menos frecuencia. 7. Mitocondrial (figura 4F) • Transmisión sólo por vía materna. • Ambos sexos afectados. • Expresividad muy variable. Existen otros contextos que pueden complicar el análisis, entre ellos los siguientes: 333 ERRNVPHGLFRVRUJ • Familia pequeña: ante un cuadro clínico no definido en hijo único, sin antecedentes familiares, resulta muy difícil establecer un patrón de herencia. • Mutación de novo: autosómica o ligada al cromosoma X. • Expresividad variable. • Penetrancia reducida. • Genes autosómicos con expresión limitada o influida por el sexo: son ejemplos las malformaciones uterinas o el cáncer de próstata. • Paternidad ilegítima. • Adopción: con frecuencia se desconoce la información de los padres biológicos y de sus familias. • Retraso en la aparición de síntomas: por ejemplo por anticipación. • Selección de pareja: hay una tendencia a que los individuos con ciertas características o trastornos, como sordera, ceguera o displasia óseas, escojan parejas similares. • Endogamia: matrimonios en poblaciones pequeñas con <5 000 habitantes. • Información no proporcionada o falseada: desconocimiento de los antecedentes familiares o intencionalmente omitidos por sentimientos de culpa, pena o temor. En conclusión, el árbol genealógico es una herramienta muy valiosa que permite: • Apoyar el diagnóstico clínico. • Decidir conductas de estudio. • Establecer patrones de herencia. • Calcular riesgos de recurrencia. • Determinar opciones reproductivas. • Identificar a individuos en riesgo. • Distinguir otros factores de riesgo. • Establecer decisiones de tratamiento y seguimiento. • Mantener actualizado el historial familiar. • Educar al paciente y la familia. • Explorar la comprensión de la información proporcionada. Es conveniente complementarlo con otros diagramas familiares que permitan obtener un mayor conocimiento del entorno familiar y social del paciente. BIBLIOGRAFÍA Bennett RL: The practical guide to the genetic family history, 2nd ed. New Jersey: Wiley-Blackwell Inc, 2010. Bennett RL, Steinhaus KA, Uhrich SB et al.: Recommendations for standardized human pedigree nomenclature. Am J Hum Genet 1995;56:745-752. Del Castillo V: El árbol genealógico y su importancia. En: Gámez J, Juárez I. 334 ERRNVPHGLFRVRUJ Orientación diagnóstica en pediatría. México: Méndez Editores, 2006:94-103. Del Castillo V: Importancia del árbol genealógico. En Salas M, Rodríguez R, Calzada R, Tovar MA, Macías M: Guia para el diagnóstico y terapéutica en pediatría. 5a. Ed México: Manual Moderno, 2017:583-590. Steinhaus KA, Bennett RL, Uhrich SB et al.: Inconsistencies in pedigree nomenclature in human genetics publications: a need for standardization. Am J Med Genet 1995; 56:291-295. https://familyhistory.hhs.gov 335 ERRNVPHGLFRVRUJ 336 ERRNVPHGLFRVRUJ II. Otros diagramas familiares Victoria del Castillo Ruíz El genograma y el ecomapa son instrumentos gráficos que permiten conocer de manera rápida la estructura, el funcionamiento de la familia y sus relaciones. Informan acerca de patrones complejos, origen y evolución de situaciones en la dinámica del grupo familiar. Son independientes del árbol genealógico y debe señalarse que no influyen en la decisión de solicitar pruebas diagnósticas ni en los riesgos de recurrencia considerados por el padecimiento. 337 ERRNVPHGLFRVRUJ GENOGRAMA El genograma es la representación gráfica de una constelación familiar multigeneracional (tres generaciones) que proporciona por medio de símbolos una visión de la estructura familiar y sus interacciones a modo de fotografía; esto permite recoger, registrar, relacionar y exponer categorías de información del sistema familiar, en un momento determinado de su evolución, y utilizarlo para la resolución de problemas ya que puede ayudar a los miembros de una familia a verse a sí mismos de una manera distinta. Las personas están organizadas dentro del sistema familiar de acuerdo con la generación, la edad y el sexo; el lugar que ocupa dentro de la estructura familiar puede influir en el funcionamiento, pautas de relación y tipo de familia que forme en la siguiente generación. Para construirlo se consideran tres planos: trazado de la estructura familiar, registro de la información sobre la familia y delineación de las relaciones familiares. La columna vertebral de trazado de la estructura familiar es una descripción gráfica de la forma en que los diferentes miembros de la familia están biológica y legalmente ligados entre sí de una generación a otra, para lo cual se emplean símbolos de género similares a los del árbol genealógico; sin embargo, los símbolos para embarazo, aborto y óbito son diferentes (figura 1). Se debe incluir a todas las parejas con matrimonios, separaciones o divorcios, segundas nupcias, orden del nacimiento de los descendientes y adopciones. Con una línea circular se registran los miembros de la familia que viven en el hogar inmediato. 338 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 1 Símbolos del genograma. Es importante señalar la fecha en la que se realiza el genograma, dado que el resto de la información y los sucesos importantes se calculan en relación con dicha fecha; por lo tanto es de utilidad colocar la edad de cada persona dentro de su figura. 339 ERRNVPHGLFRVRUJ En relación con el registro familiar, se consideran tanto la información demográfica que incluye edades, fechas de nacimiento, muertes, situaciones, ocupaciones y grado educacional, como la información funcional que recoge datos médicos, emocionales y conductuales de distintos miembros de la familia, por ejemplo ausentismo en el trabajo o alcoholismo. Los sucesos familiares críticos incluyen transiciones importantes, cambios de relaciones, migraciones, fracasos y éxitos. La información recogida sobre cada persona se sitúa junto a su símbolo, en el margen del genograma o, si fuera necesario, en una hoja separada. Se debe completar el genograma con el trazado de las relaciones entre los miembros de una familia que se obtienen por información de los miembros de la familia y por observaciones directas (figura 2). FIGURA 2 Genograma de la familia X. La estructura del genograma revela por lo regular la composición de la familia, es decir, si se trata de una familia nuclear intacta, una familia con uno de los padres solamente, una familia que volvió a casarse, una familia de tres, entre otros. La posición fraterna y el género pueden tener una particular importancia para la posición emocional de una persona dentro de la familia de origen y en las futuras relaciones con su cónyuge e hijos; del hijo mayor se esperan grandes cosas en comparación con el menor, excepto si es el único hombre y las mayores son las mujeres. La diferencia de edades es muy importante en esta relación; por lo general, los hermanos con una diferencia de edad mayor de seis años son más hijos únicos 340 ERRNVPHGLFRVRUJ que hermanos, puesto que han pasado las etapas del desarrollo por separado. Es esencial observar en el genograma aquellas edades que difieran en grado notorio de la norma para su fase del ciclo vital y que deben ser objeto de mayor estudio. Las fechas de nacimientos, muertes, abandono del hogar, casamientos, separaciones y divorcios que aparecen en el genograma son muy útiles a este respecto. Puede ser significativo explorar los motivos de elección en una pareja con una marcada diferencia de edad, la edad de procreación o una familia en la cual todas las hijas, ya adultas, permanecen solteras y en el hogar. Al estudiar el genograma se pueden identificar algunas veces pautas multigeneracionales de éxito o fracaso, además de que ciertas configuraciones estructurales sugieren temas o problemas críticos para la familia; por ejemplo, se puede identificar lo siguiente: • Multitud de separaciones o divorcios. • Preponderancia de mujeres profesionales de éxito: artistas, científicos, políticos, etc. • Frecuencia en adoptar hijos. • Las mujeres por línea paterna están solteras. • Hermanos de una familia contraen matrimonio con hermanas de otra familia. • Reiteración en la elección de un tipo de profesión: maestros, médicos, comerciantes, etc. Los cambios, transiciones y traumas críticos de la vida pueden tener un efecto notable sobre un sistema familiar y sus miembros; las pérdidas de familiares, de posición social o las emigraciones representan con frecuencia etapas difíciles de superar. Por ello es importante relacionar los sucesos familiares que aparecen en el genograma con el contexto social, económico y político en el cual ocurren. 341 ERRNVPHGLFRVRUJ ECOMAPA El ecomapa se usa para la comprensión del entorno en que se desarrolla la vida de las familias. Su utilización sistemática tiene el propósito de representar a la familia y sus contactos con sus suprasistemas, es decir, con el ambiente que les rodea, incluidos la familia extensa, el trabajo, la recreación, la educación, los servicios de salud, las instituciones educativas, la religión, etc. Se analiza el entorno en el que se desenvuelve la familia con conocimiento del ambiente en el trabajo, recreación, salud, prestación de servicios, entre otros. Representa una técnica para observar las redes de apoyo con las que cuenta la familia y reconocer así la protección que estas redes pueden proporcionar a la situación familiar. Como se observa en la figura 3, el formato del ecomapa es diferente en relación con el del genograma. Semeja una rueda en la que el caso índice se halla en el centro y las relaciones sociales y agencias se consignan en círculo. Este “círculo de la vida” incluye jefes, maestros, entrenadores, líderes religiosos, amigos, vecinos y familiares, con líneas de comunicación próximas o distales al paciente. 342 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3 Líneas de comunicación en el entorno de un caso. BIBLIOGRAFÍA Bennett RL: The practical guide to the family history. 2nd ed. New Jersey: Wiley, 2010:11-15. Página personal sobre la Formación de Postgrado en Enfermería: www.aniortenic.net. 343 ERRNVPHGLFRVRUJ 344 ERRNVPHGLFRVRUJ III. Abordaje del paciente dismorfológico Victoria del Castillo Ruíz, Ariadna Estela González del Ángel Se conoce como dismorfología la rama de la genética clínica que estudia las anomalías morfológicas en el ser humano en combinación con el conocimiento de los mecanismos del desarrollo y la evolución natural de diversas anormalidades. Incluye los defectos estructurales que se originan antes de nacer, los cuales se conocen en términos genéricos como malformaciones congénitas. Se presentan en 3 a 5% de los neonatos, si bien esta frecuencia se duplica en el transcurso de la vida debido a la presencia de problemas no detectables en el periodo neonatal como los que afectan al corazón, riñón o cerebro. Como se observa en el cuadro 1, el mayor efecto de estas alteraciones tiene lugar en las pérdidas gestacionales, aunque representan una contribución considerable en la mortalidad pediátrica, sobre todo perinatal y en el primer año de vida. En el cuadro 2 se observa que alrededor de la tercera parte de los casos de defectos congénitos es de etiología cromosómica, monogénica o multifactorial; sin embargo, en casi la mitad de ellos aún se desconoce su etiología. CUADRO 1. Efecto de las alteraciones congénitas Incidencia (%) Abortos espontáneos Primer trimestre Segundo trimestre 80 a 85 25 Anomalía mayor Evidente al nacimiento Evidente posteriormente 2a3 2a3 Anomalía menor 15 Mortalidad perinatal 25 Mortalidad en el primer año 25 Mortalidad entre los años 1 y 9 20 Mortalidad entre los años 10 y 14 7.5 CUADRO 2. Etiología de los defectos congénitos Causas % en recién nacidos vivos I. Genética 30 a 40 345 ERRNVPHGLFRVRUJ a) Cromosómica b) Monogénica c) Multifactorial 6 7.5 20 a 30 II. Ambiental a) Enfermedades maternas b) Uteroplacentarias c) Teratógenos - Físicos - Químicos 8 a 12 4a6 2a3 2a3 III. Embarazos múltiples 0.5 a 1 IV. Desconocida 40 a 60 Como se refiere en el cuadro 3, para el abordaje del paciente es fundamental contar con una historia clínica lo más completa posible que recoja los antecedentes familiares, incluidos los prenatales, perinatales y posnatales. Debe señalarse la relación inversamente proporcional de defectos congénitos con la edad gestacional (2.7% a término contra 5.9% en prematuros); además, en los prematuros el riesgo de malformaciones se incrementa en grado significativo con menor edad gestacional (9.3%). CUADRO 3. Historia clínica Historia familiar/árbol genealógico Edad de progenitores al nacimiento y estado de salud Otros familiares afectados Abortos múltiples, óbitos Consanguinidad o endogamia Comparación de características fenotípicas Antecedentes prenatales Producto único o múltiple Duración de la gestación Exposición a teratógenos Enfermedades maternas: diabetes, epilepsia Complicaciones: hemorragias, fiebre, toxemia Movimientos fetales (tiempo de inicio y fuerza) Cantidad de líquido amniótico Resultado de procedimientos diagnósticos (ultrasonido, marcadores séricos, o amniocentesis) Antecedentes perinatales Complicaciones en parto o cesárea Presentación fetal Características de placenta y membranas Estado y adaptación neonatal (Apgar, Silverman, mediciones corporales) Evolución neonatal (alimentación, anomalías evidentes, complicaciones) Antecedentes posnatales Crecimiento somático (perímetro cefálico, peso y talla) Desarrollo psicomotor Estado de salud general Progresión o no del problema Detección de otras anomalías 346 ERRNVPHGLFRVRUJ La exploración física del paciente debe ser minuciosa, detallada e intencionada para poder diferenciar entre la variabilidad normal y un signo en verdad anormal e interpretar los hallazgos desde el punto de vista del desarrollo morfológico. Muchas veces es necesaria la revisión de familiares de primer grado o de sus fotografías para establecer si el paciente posee variantes familiares o bien si el fenotipo es anormal. Los estudios de laboratorio y gabinete deben encaminarse a confirmar el diagnóstico preliminar a través de las diversas técnicas citogenéticas, moleculares, bioquímicas e incluso genómicas con microarreglos y secuenciación de nueva generación que permite analizar desde un gen hasta el exoma completo; también es importante la búsqueda de otros defectos que no siempre se identifican en la exploración física inicial, como cardiopatías, defectos renales, maduración esquelética y pruebas hormonales o funcionales. En este aspecto se consideran todos los estudios realizados durante la gestación, como ultrasonografía, marcadores séricos y amniocentesis. No debe pasarse por alto el desarrollo posnatal, el cual debe ser longitudinal para determinar el estado general de salud del paciente, así como su crecimiento, desarrollo psicomotor, progresión del problema y la detección de otras alteraciones, mediante la evaluación clínica y los estudios de laboratorio y gabinete. 347 ERRNVPHGLFRVRUJ CLASIFICACIÓN DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS Se pueden clasificar por las áreas comprometidas, la edad de detección, su fisiopatogenia y el tipo de proteína afectada. Desde el punto de vista clínico, es útil considerar que debe establecerse si el defecto es congénito o de aparición posnatal y si es único o múltiple a través de una adecuada historia clínica (figura 1). 348 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 1 Abordaje del paciente con defectos estructurales. DEFECTOS ÚNICOS Se clasifican en malformaciones, deformaciones, disrupciones y displasias y cada 349 ERRNVPHGLFRVRUJ uno de ellos tiene diferentes implicaciones en relación con la presentación clínica, etiología, riesgo de recurrencia, pronóstico y tratamiento. La malformación se presenta en 2 a 3% de los recién nacidos vivos como resultado de un defecto intrínseco del desarrollo en un órgano, parte de éste o de una región corporal debido a una morfogénesis incompleta, redundante o aberrante, las más de las veces de etiología multifactorial. Esto supone que hay alteración en los procesos de formación, determinación de ejes y organogénesis, los cuales están controlados por genes que codifican a diversas proteínas, por ejemplo de señalización, receptores, factores de transcripción, componentes de matriz extracelular y sistemas de transporte. Como se observa en el cuadro 4, la más común es la incompleta en la cual tiene lugar una detención del desarrollo; la mayor parte de las alteraciones es de origen multifactorial, como en el caso de los defectos del tubo neural y las fisuras labiopalatinas, que representan dos de las malformaciones más comunes (figura 2). CUADRO 4. Clasificación y ejemplos de malformaciones Tipo 1. Morfogénesis incompleta Falta de desarrollo Hipoplasia Cierre incompleto Separación incompleta Tabicación incompleta Migración incompleta Rotación incompleta Eliminación incompleta de forma temprana Localización temprana persistente Ejemplos de malformaciones Ausencia de narina, agenesia renal Microcefalia, micrognatia Labio/paladar hendidos, coloboma de iris, defectos del tubo neural Sindactilia Comunicación interventricular Extrofia de la cloaca Malrotación intestinal Atresia de coanas, divertículo de Meckel Criptorquidia, implantación baja de pabellones auriculares 2. Morfogénesis redundante Apéndices preauriculares, polidactilia 3. Morfogénesis aberrante Glándula tiroides mediastínica, bazo ectópico 350 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2 Malformación: labio y paladar hendido bilateral: con prominencia de la premaxila. Se aprecia además telecanto. La deformación se presenta en 1 a 2% de los recién nacidos como una alteración secundaria en la morfología o posición de una estructura normal originada por la 351 ERRNVPHGLFRVRUJ acción de factores mecánicos, malformativos o funcionales que actúan en la etapa fetal. Las causas mecánicas son las más comunes y causan compresiones en diferentes partes del feto; por ejemplo, la primera gestación que se relaciona con resistencia de la pared uterina y abdominal, y por otras causas como oligohidramnios, presentación fetal anormal, macrosomía, embarazos múltiples, alteraciones uterinascomo miomas o útero bicorne. Asimismo, malformaciones neurológicas y del tracto urinario o problemas funcionales neuromusculares y del tejido conectivo dan origen a algunas deformaciones, como luxación de cadera e incurvamientos óseos, entre otras que se mencionan en el cuadro 5 y la figura 3. La disrupción se presenta en 1 a 2 % de los recién nacidos como resultado de la acción de factores extrínsecos del desarrollo, sobre todo vasculares, anoxia, infecciones, radiaciones y mecánicos, que provocan un bloqueo o interrupción del proceso normal embrionario o fetal. Las anomalías resultantes muestran pérdida tisular, diferenciación aberrante entre tejidos contiguos y una formación incompleta con la consecuente interrupción o destrucción total o parcial de una región corporal, como sucede por ejemplo con las bandas amnióticas, que producen en ocasiones alteraciones similares a las malformaciones primarias como fisuras faciales o reducción de extremidades (figura 4). CUADRO 5. Ejemplos de deformaciones Localización Tipo de deformación Craneofacial Dolicocefalia Plagiocefalia Facies plana de Potter Deformación nasal Deformaciones auriculares Micrognatia Asimetría mandibular Tortícolis Tórax Pecho en quilla Pecho excavado Escoliosis postural Extremidades Luxación de la cabeza del radio Luxación de cadera Incurvamientos óseos Torsión tibial Articulaciones en flexión Pie equino varo Talo valgo 352 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3 Deformidad por fracturas múltiples. 353 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 4 Disrupción por bandas amnióticas. La displasia es consecuencia de una organización y función tisular anormal que puede ser localizada o generalizada, por ejemplo hemangiomas (figura 5). Este tipo de alteración tiende a persistir o empeorar con la edad. Debe tomarse en cuenta que las malformaciones y las displasias son acontecimientos primarios de la embriogénesis y la histogénesis, mientras que las deformaciones y disrupciones son episodios secundarios que afectan el desarrollo normal. Es importante identificar el tipo de defecto por la relevancia que tiene en relación con el pronóstico y el tratamiento; por lo general, las deformaciones se tratan de forma conservadora, en tanto que las malformaciones y disrupciones necesitan cirugía con frecuencia; por su parte, las displasias pueden requerir ambas conductas. Por último, también varía el riesgo de recurrencia puesto que en las malformaciones es más elevado (2 a 5%) respecto al de los otros defectos. 354 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 5 Displasia: hemangiomas múltiples. De acuerdo con su importancia médica, estas alteraciones se dividen en mayores y menores. Un defecto mayor se presenta en 2 a 3% de los recién nacidos y es aquel que compromete la vida o la función, por ejemplo fisuras labiopalatinas, defectos del cierre del tubo neural o cardiopatías congénitas. Los defectos menores no tienen implicación médica de importancia, pero sí repercusión estética y son claves para la integración diagnóstica, como apéndices preauriculares, epicanto o pliegue transverso; éstos aparecen en 15% de los recién nacidos y es sumamente importante su identificación, sobre todo en relación con el número, ya que permite sospechar alteraciones mayores. Se considera que el riesgo 355 ERRNVPHGLFRVRUJ de un defecto mayor ante la presencia de uno menor es del 3%, en tanto que con tres o más menores, el riesgo se eleva hasta 90%. En el cuadro 6 se presentan algunos ejemplos de dismorfias menores. CUADRO 6. Ejemplos de defectos congénitos menores Cráneo Foramina parietal Parietal prominente Occipucio plano Genitales Hidrocele Hipoplasia escrotal Escroto en chal Pabellones auriculares Apéndices preauriculares Hoyuelos auriculares Ano y perineo Perineo corto o largo Ojos Heterocromía del iris Coloboma de iris Epicanto Dorso Hoyuelos sacros Marcador piloso lumbosacro Nariz Columnela corta Punta de la nariz bulbosa Narinas antevertidas Piel Nevos Hipertricosis Hemangioma plano Manchas café con leche Cavidad oral Frenillo corto Incisivos pequeños Uñas Surcos en uñas Hiperconvexas Cuello Fístulas branquiales Ancho Corto Manos Clinodactilia del quinto dedo Pliegue palmar único Braquidactilia Tórax Pezones supernumerarios Teletelia Pies Sindactilia entre el segundo y tercer ortejos Abdomen Diastasis de rectos Hernia umbilical Articulaciones Camptodactilia Cúbito valgo DEFECTOS MÚLTIPLES Por lo general, los defectos estructurales congénitos afectan a sólo un sitio del cuerpo, mientras que el resto muestra un desarrollo normal; no obstante, puede ocurrir que existan múltiples defectos menores o mayores en un individuo que pueden definir un patrón específico de anomalías, lo cual tiene implicaciones en la etiología y el pronóstico. Estas entidades se dividen en síndrome, secuencia, asociación, espectro y defecto de campo de desarrollo. 356 ERRNVPHGLFRVRUJ Un síndrome se define como el patrón de anomalías múltiples relacionadas con una etiología común que puede ser cromosómica, monogénica o teratogénica. Sin embargo, en el 40 a 60% de las veces se desconoce el origen y se considera que son entidades esporádicas. Con los avances de la biología molecular y la genómica, el conocimiento de las entidades consideradas de etiología desconocida es mayor cada día. Ya se ha logrado identificar genes causantes de algunos síndromes como los de BeckwithWiedemann (factor de crecimiento IGF2), Rubinstein-Taybi (activador transcripcional CBP), CHARGE (chromodomain helicase DNA-binding protein-7 CHD7 y semaphorin-3E SEMA3E), antes asociación, o bien mecanismos como impronta genómica y disomía uniparental en la región 15q11-13 que explican los síndromes de Prader-Willi y Angelman. Se considera una secuencia la cascada de sucesos secundarios a una alteración primaria resultante de cualquiera de los defectos únicos; por lo tanto, las secuencias pueden ser malformativas, deformativas, disruptivas o displásicas. Por ejemplo, el paladar hendido y la glosoptosis en la secuencia de Robin se producen por micrognatia extrema debida diversas causas, como déficit de crecimiento, oligohidramnios o trastorno neurogénico o del tejido conectivo. Otro ejemplo es la secuencia de defectos de cierre del tubo neural, en la cual la falla del cierre del tubo neural primario origina un mielomeningocele, relacionado con hidrocefalia y diversos grados de daño cerebral, así como parálisis de los miembros inferiores y pérdida de la función de los esfínteres urinario y anal (figura 6). El riesgo de recurrencia depende del suceso primario. 357 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6 Secuencia malformativa por defecto de cierre del tubo neural. Una asociación es un patrón de trastornos múltiples idiopáticos de la blastogénesis, que se presentan juntos con una frecuencia mayor de la prevista, pero no se los reconoce como un síndrome, secuencia o defecto de campo de desarrollo. 358 ERRNVPHGLFRVRUJ Un ejemplo es la asociación VATER o VACTERL, acrónimo que identifica las anomalías de los planos vertebral, anal, cardiaco, renal y radial, más fístula traqueoesofágica y si cursa con hidrocefalia se denomina VACTERL-H. Por lo general, las asociaciones tienen un riesgo de recurrencia muy bajo, pero debe establecerse el diagnóstico diferencial de padecimientos monogénicos que modifiquen el pronóstico, por ejemplo en relación con anemia de Fanconi, una entidad autosómica recesiva que tiene hasta 25% de recurrencia. El espectro comprende entidades con múltiples anomalías que muestran gran variación clínica, como el espectro óculoauriculovertebral o facioauriculovertebral que puede afectar a casi todas las áreas del organismo, aunque se caracteriza en particular por microtia, microsomía hemifacial, alteraciones oftalmológicas y vertebrales. El defecto de campo de desarrollo es una alteración en la unidad embrionaria en la que el desarrollo de estructuras complejas a partir de las sencillas se determina y controla en relación con el espacio y tiempo de manera coordinada, sincrónica y jerárquica. Su etiología es heterogénea y se reconocen dos tipos: monotópico, en el que intervienen estructuras contiguas como en la holoprosencefalia (figura 7) y el politópico que abarca estructuras anatómicas distantes que comparten mecanismos de control en su desarrollo, como en los síndromes radio/corazón. 359 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 7 Defecto de campo del desarrollo monotópico: holoprosencefalia. 360 ERRNVPHGLFRVRUJ ANOMALÍAS DE INICIO POSNATAL Siempre debe tenerse en cuenta que algunos cuadros dismorfológicos inician sus manifestaciones clínicas en fase posnatal. Pueden deberse a causas genéticas como las alteraciones del tejido conectivo (síndrome de Marfan, osteogénesis imperfecta, síndrome de Ehlers-Danlos, etc.), trastornos metabólicos como las enfermedades por depósito, padecimientos neuromusculares y cuadros hamartoneoplásicos. La hipoxia, traumatismos e infecciones son parte de la etiología ambiental en esta categoría. 361 ERRNVPHGLFRVRUJ CONCLUSIONES En todo paciente con defectos congénitos es prioritario contar con un diagnóstico certero, ya que ello hace posible definir la conducta a seguir en relación con las siguientes áreas: 1. Identificación de anomalías ocultas: deben buscarse alteraciones que no son evidentes en una evaluación inicial y cuyos efectos pueden observarse en etapas tardías de la vida. En consecuencia, en un paciente con diagnóstico establecido de síndrome de Marfan, es obligado realizar estudios de gabinete para identificar anomalías aórticas, así como ectasia dural. 2. Pronóstico: el conocimiento de la evolución de un determinado padecimiento permite establecer un pronóstico de la función y la supervivencia. Esto puede ejemplificarse con un paciente anencefálico, que siempre tiene muy mal pronóstico para la vida a corto plazo, mientras que en una polidactilia simple es casi siempre bueno tanto en la función de la mano como en la supervivencia; no obstante, si esa polidactilia es parte del cuadro sindromático, como una trisomía 13, el pronóstico es por completo diferente. 3. Tratamiento: un diagnóstico exacto puede orientar hacia las medidas terapéuticas y evitar complicaciones; tal es el caso de un neonato macrosómico en quien se establece el diagnóstico de síndrome de Beckwith-Wiedemann, lo cual obliga al médico a identificar y corregir la hipoglucemia que se relaciona por lo regular con este trastorno y así evitar el daño cerebral secundario. El tratamiento médico-quirúrgico de estos problemas siempre debe ser integral y por tanto multidisciplinario y debe abarcar no sólo al paciente sino también al núcleo familiar. 4. Asesoramiento genético: es importante proporcionar un asesoramiento genético de certeza respecto del riesgo de recurrencia y aparición en otros familiares. En algunos casos, el riesgo puede ser hasta de 50% si se trata de alteraciones autosómicas dominantes, mientras que en otros, si el factor etiológico es un teratógeno y se elimina, el riesgo es prácticamente nulo en futuras gestaciones. De acuerdo con el problema se deben ofrecer opciones de diagnóstico prenatal con marcadores séricos maternos, ultrasonido prenatal y amniocentesis. El paciente dismorfológico se caracteriza por una gran variabilidad clínica y complejidad etiológica, por lo que representa uno de los mayores retos para todo médico. Es necesario que el médico de primer contacto cuente con los conocimientos básicos de la dismorfología para establecer un diagnóstico preciso e iniciar el tratamiento temprano, integral y multidisciplinario que mejore la función y la calidad de vida de los pacientes y sus familias. BIBLIOGRAFÍA 362 ERRNVPHGLFRVRUJ Cassidy SB, Allanson JE: Management of genetic syndromes. 3rd ed. Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell, 2010. Hudgins L, Toriello HV, Enns GM et al.: Signs and symptoms of genetic conditions. New York: Oxford University Press, 2014 Jones KL, Jones MC: A clinical approach to the dysmorphic child. In: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR, editors. Emery and Rimoin’s principles and practice of medical genetics. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2007:889-899. Jones KL, Jones MC, Del Campo M: Dysmorphology approach and classification. In: Smith’s recognizable patterns of human malformation. 7th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2013:1-6. Kase JS, Visintainer P: The relationship between congenital malformations and preterm birth. J Perinat Med 2007;35:538-542. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF: Thompson and Thompson genetics in medicine. 7th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2007. Reardon W: The bedside dysmorphologist. 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Como regla general, las pérdidas de material genético (como monosomías o deleciones) son casi siempre más graves que las ganancias (como trisomías o duplicaciones) y en ambas circunstancias, cuanto mayor sea la cantidad de material genético afectado, más grave puede ser la presentación clínica. Asimismo, las alteraciones en autosomas son menos tolerables para el organismo que las observadas en cromosomas sexuales, debido de modo inicial a los mecanismos de inactivación del cromosoma X y al escaso contenido génico del cromosoma Y. Por último, el mosaicismo cromosómico puede atenuar las repercusiones clínicas, por lo que desbalances grandes y por lo general letales, como poliploidías, tetrasomías y algunas trisomías de autosomas, sólo se presentan en personas con mosaicismo. Las alteraciones cromosómicas se presentan en 0.6% de los recién nacidos vivos, pero también son una causa importante de pérdidas gestacionales; la mitad de los productos de abortos espontáneos del primer trimestre tiene un trastorno detectable por cariotipo. Los padecimientos que contribuyen más a las pérdidas son las trisomías autosómicas (60%), dentro de las que destacan la trisomía 16 con una tercera parte de ellas y la trisomía 22 con un porcentaje menor. Es notorio que, a pesar de su frecuencia, la trisomía 16 nunca se observa en recién nacidos. La monosomía del cromosoma X contribuye también con casi 20% de las pérdidas con cariotipo anormal, pero puede ser compatible con la vida posnatal a diferencia de la trisomía 16. Hasta 15% corresponde a triploidías y el resto a otras alteraciones como tetraploidías y aberraciones estructurales. En la primera parte de este capítulo se describen los síndromes por trisomía de los autosomas 21, 18 y 13. Estos síndromes son reconocibles, es decir, se pueden distinguir por su fenotipo exterior y representan prácticamente los únicos casos en los que el ser humano puede sobrevivir al desbalance de un autosoma completo. Como ejemplos típicos de trastornos cromosómicos estructurales, se describen las deleciones 4p y 5p. Todas las entidades mencionadas pueden confirmarse mediante cariotipo convencional. Existen, por supuesto, otros síndromes reconocibles secundarios a deleciones o duplicaciones recurrentes en otros autosomas, pero por lo regular se trata de desbalances pequeños (denominados submicroscópicos) que se diagnostican sobre todo mediante estudios de citogenética molecular, como la 365 ERRNVPHGLFRVRUJ hibridación fluorescente in situ (FISH), y se revisan en el capítulo sobre “mecanismos no clásicos de la herencia”. Con respecto a los síndromes por trisomía de autosomas, que sólo son tolerables en condición de mosaico, los ejemplos más conocidos son la trisomía 8 o síndrome de Warkany y la trisomía 9, que se describen en el primer anexo. En la segunda parte del capítulo se analizan los síndromes por alteraciones en cromosomas sexuales (gonosomas) más identificados (Turner y Klinefelter), los cuales son muy importantes por su frecuencia y sus consecuencias clínicas. La trisomía X y el síndrome 47,XYY, con manifestaciones menores y más inespecíficas, se tratan en el anexo II. Estos síndromes son frecuentes y habitualmente ninguno se relaciona con ambigüedad de genitales ni discapacidad intelectual. En el mismo anexo se revisan otros síndromes debidos a otras polisomías de los cromosomas X y Y, que son más raros pero cuyas consecuencias clínicas incluyen discapacidad intelectual, además de varias dismorfias. Es importante señalar que existen otras entidades de cromosomas sexuales cuya manifestación más notoria es la ambigüedad genital, por ejemplo la disgenesia gonadal mixta (mosaicismo 45X/46,XY) o el quimerismo 46,XX/46,XY; que se analizan en el capítulo acerca de “el desarrollo sexual y sus alteraciones”. 366 ERRNVPHGLFRVRUJ ALTERACIONES DE LOS AUTOSOMAS TRISOMÍA 21 (SÍNDROME DE DOWN) El síndrome de Down es el más conocido de los síndromes cromosómicos, tanto por su frecuencia como por las consecuencias clínicas para los afectados, y se considera la principal causa de discapacidad intelectual de origen genético. Aunque John Langdon Down lo describió en 1866, no fue sino hasta 1959 que se conoció su causa, cuando Lejeune registró la presencia del cromosoma 21 adicional en individuos afectados. Este hecho dio inicio al campo de estudio de la citogenética clínica. Entre 65 y 80% de las concepciones con trisomía 21 se pierde de manera espontánea y en recién nacidos vivos la frecuencia es de 1 en 700 en el plano mundial. La gran mayoría de los casos no tiene una causa hereditaria, y aunque cualquier pareja puede tener un hijo afectado, se ha identificado la edad materna avanzada como factor de riesgo. Etiología El síndrome de Down se debe a que las células de los individuos afectados tienen un cromosoma 21 adicional al par normal, o bien material adicional del cromosoma 21 unido a otro cromosoma. La primera circunstancia se presenta en más del 90% de los casos y se conoce como trisomía 21 libre o regular; la segunda corresponde en particular a la trisomía por translocación robertsoniana, en la cual el brazo largo del cromosoma 21 y el brazo largo de otro cromosoma acrocéntrico se encuentran unidos por su centrómero; la más común es la translocación 14;21 (rob14q21q). Casi 80% de los casos de trisomía 21 regular se origina por una falta de disyunción en la meiosis 1 materna. Esta falla se considera accidental y puede suceder a cualquier edad, pero el riesgo de presentarla se incrementa en grado significativo después de los 35 años. Las mujeres que se embarazan a esta edad tienen el doble de riesgo que la población general, dado que alrededor de 1 de cada 350 tiene un hijo con síndrome de Down (cuadro 6-1). Los casos por trisomía regular no se consideran hereditarios, pero incluso en parejas jóvenes que ya tuvieron un hijo con esta trisomía se observa un incremento de la probabilidad de recurrencia, la cual se calcula en 1% y justifica el diagnóstico prenatal en embarazos siguientes. No se conoce por completo la causa de este incremento, pero algunos casos raros de recurrencia pueden deberse al mosaicismo gonadal en alguno de los padres. Por el contrario, hasta la mitad de los casos de algunas translocaciones robertsonianas específicas puede ser hereditaria, debido a que uno de los padres es portador del mismo reordenamiento en estado balanceado. Se debe señalar que los portadores de una translocación balanceada poseen un riesgo elevado de pérdidas gestacionales, dado que la mayor parte de los productos con trisomía 21 y prácticamente todos los productos con otros desbalances derivados de la translocación se abortan de forma espontánea (figura 6-1). Esto da lugar a que el riesgo de recurrencia observado para 367 ERRNVPHGLFRVRUJ recién nacidos con síndrome de Down en parejas con un portador balanceado, sea bastante más bajo que el riesgo teórico de un tercio, pero aun así es significativo y se modifica de acuerdo con el sexo del progenitor con el reordenamiento. La gran excepción a estas afirmaciones es la translocación 21;21, la cual confiere un riesgo de recurrencia del 100% debido a la imposibilidad de conformar productos balanceados (cuadro 6-2) si es heredada. Por fortuna, la gran mayoría de las translocaciones 21;21 detectadas en pacientes con síndrome de Down corresponde a un isocromosoma 21q que no está presente en los padres. CUADRO 6–1. Prevalencia de trisomía 21 a las 40 semanas de gestación de acuerdo con la edad materna Edad materna (años) Prevalencia 20 25 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 1/1 527 1/1 352 1/895 1/776 1/659 1/547 1/446 1/356 1/280 1/218 1/167 1/128 1/97 1/73 1/55 1/41 1/30 1/23 368 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Se ilustra la segregación cromosómica de un portador balanceado de una 6-1 translocación robertsoniana (14q21q). El trivalente se forma durante la recombinación en la meiosis I y puede resolverse de forma alterna o adyacente. De los seis posibles tipos de gametos, tres no generan productos viables después de la fecundación (símbolo rojo), lo cual representa una probabilidad teórica de un tercio para productos normales, un tercio para portadores balanceados y un tercio para productos con trisomía 21. CUADRO 6–2. Riesgos de recurrencia empíricos para otro recién nacido afectado en parejas con un hijo con síndrome de Down por translocación robertsoniana (uno de los padres es portador balanceado) Translocación Portador Riesgo de recurrencia rob(21q21q) Madre o padre 100% rob(14q21q) Madre 10%a rob(14q21q) Padre 2 a 5%a a Riesgos muy similares se observan en el resto de las translocaciones robertsonianas. Las causas menos comunes del síndrome de Down incluyen la trisomía 21 en mosaico y la duplicación parcial del cromosoma 21. Los pacientes en mosaico tienen una mezcla de células normales y células trisómicas. Esta alteración especial se debe casi siempre a la pérdida por rezago anafásico del cromosoma 21 adicional en alguna de las primeras divisiones de un cigoto trisómico o a una falta de 369 ERRNVPHGLFRVRUJ disyunción en células derivadas de un cigoto normal con la generación de la línea trisómica, la línea normal y una línea monosómica inviable. Aunque el síndrome de Down en mosaico puede atenuar el fenotipo (sobre todo cuando predomina la línea celular disómica), en muchas ocasiones es sólo un hallazgo inesperado en el cariotipo de un paciente indistinguible de otros. La alteración citogenética restante que puede causar el síndrome de Down es la duplicación específica de la región 21q22, que algunas veces se puede reconocer sólo con estudio de FISH. Esta región debe contener los principales genes cuyo exceso de dosis da lugar a las manifestaciones clínicas. Definir con exactitud los genes causantes, sus manifestaciones particulares y el mecanismo de aparición de éstas es una tarea compleja en desarrollo activo. También existen genes fuera de la región crítica que son relevantes; uno de ellos es el gen de la proteína precursora de amiloide (APP), cuyas mutaciones pueden provocar la demencia de tipo Alzheimer, la cual padecen los adultos mayores con síndrome de Down. Sin embargo, la proteína precursora del amiloide se modifica por acción de las β-secretasas, una de las cuales es BACE2 y cuyo gen sí se localiza en la región crítica. Por último, otros genes dentro de esta región (p. ej., GART) posiblemente se relacionan tanto con la enfermedad de Alzheimer como con otras alteraciones del desarrollo cerebral en el síndrome. Manifestaciones clínicas Los recién nacidos afectados pueden ser prematuros y presentar peso y talla bajos. La restricción del crecimiento continúa en etapa posnatal, por lo que se han desarrollado curvas de crecimiento especiales para el síndrome de Down; la talla final aproximada esperada en mujeres es de 145 cm y en varones de 153 cm. Aunque en un principio tienen problemas de alimentación y dificultad para ganar peso, a partir de la adolescencia tienden a la obesidad. Los problemas iniciales de alimentación se deben casi siempre a hipotonía y escasa succión. La hipotonía es generalizada, se acompaña de laxitud articular y está presente en casi la totalidad de los casos desde el nacimiento; la hipotonía mejora con rapidez en la primera infancia, pero puede persistir incluso de por vida en cierto grado. Otros datos fenotípicos constantes son cráneo pequeño con tendencia a la braquicefalia, perfil facial aplanado, puente nasal deprimido y fisuras palpebrales cortas y oblicuas hacia arriba y con epicanto (figura 6-2). El aspecto de las fisuras llevó en el pasado a utilizar el término inapropiado de “mongolismo”. Los pacientes tienden a la protrusión lingual, lo cual se explica sobre todo por la hipotonía y la macroglosia relativa, y al final produce lengua fisurada. Los pabellones auriculares son pequeños y displásicos y el cuello es corto y ancho, con redundancia de piel en la nuca. En el plano abdominal pueden mostrar diastasis de rectos y hernia umbilical; en las extremidades, además de la laxitud, tienen manos anchas, con braquidactilia, clinodactilia del quinto dedo y pliegues palmares transversos; en los pies muestran con gran frecuencia surco plantar y separación entre el primero y segundo ortejos (figura 6-3). La piel se describe con aspecto “marmóreo”, debido a su patrón vascular reticulado a temperatura fría; además, es áspera en palmas y plantas. Casi sin excepción, los pacientes con síndrome de Down tienen discapacidad intelectual entre moderada y grave, aunque pueden ser autosuficientes en las actividades de la 370 ERRNVPHGLFRVRUJ vida diaria e integrarse de manera adecuada a la sociedad. El retraso del neurodesarrollo es evidente antes del año de vida y se puede acentuar ante la presencia de malformaciones o enfermedades concomitantes. FIGURA Paciente con síndrome de Down (trisomía 21); se observa la típica facies con 6-2 fisuras oblicuas y tendencia a la protrusión lingual, además de perfil facial plano y pabellones auriculares pequeños. 371 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Otros datos frecuentes en el síndrome de Down son el pliegue transverso palmar, 6-3 la braquidactilia y el surco plantar entre el primero y segundo dedos. Entre las malformaciones en órganos internos que pueden acompañar al síndrome destaca la cardiopatía congénita por su mortalidad potencial, presente en más de 40% de los casos; los tipos más comunes son el canal auriculoventricular y la comunicación interventricular. En el contexto gastrointestinal deben descartarse defectos congénitos como el páncreas anular, la membrana duodenal o el ano imperforado y otros que pueden pasar inadvertidos al nacimiento, como la enfermedad de Hirschprung o la estenosis anal. También se describen defectos congénitos genitourinarios, entre los cuales se incluyen criptorquidia o hipospadias. Otra complicación a descartar en el periodo neonatal es la leucemia aguda transitoria (o reacción leucemoide) presente hasta en 10% de los casos, de los cuales un 75% experimenta resolución espontánea alrededor de los tres meses. El riesgo en general de leucemias persiste después de este periodo y es 20 veces mayor que en la población general; casi la mitad de los casos desarrolla leucemia aguda linfocítica y el resto corresponde sobre todo a casos de leucemia megacarioblástica aguda o M7, la cual es muy específica del síndrome de Down y predomina en menores de tres años; en realidad, los casos que no resuelven la reacción leucemoide desarrollan la leucemia M7. En el plano inmunológico se espera un timo pequeño y deficiencia de células T, lo que confiere mayor susceptibilidad a infecciones. Se ha observado que los niños con síndrome de Down tienen unas 12 veces mayor mortalidad por infecciones, en especial de vías respiratorias bajas. En el contexto endocrinológico, el hipotiroidismo clínico y subclínico puede estar presente hasta en el 40% de los casos y puede ser congénito (1%) o desarrollarse a lo largo de la vida. Aunque existe hipogonadismo en ambos sexos, éste permite un desarrollo puberal cercano a la normalidad, sobre todo en mujeres, quienes muestran mayor interés en el sexo 372 ERRNVPHGLFRVRUJ opuesto y pueden ser fértiles. Con respecto a la visión, es muy común identificar defectos de refracción, además de otras alteraciones congénitas y adquiridas, como cataratas, estrabismo o nistagmo. La audición se puede comprometer en más de la mitad de los pacientes, dado que son muy susceptibles a desarrollar otitis media crónica; factores que contribuyen a ella son la disfunción de la trompa de Eustaquio y las alteraciones anatómicas del conducto auditivo. En cuanto a la ortopedia, la laxitud articular puede ocasionar problemas comunes como pie plano o genu valgum, o más relevantes como la inestabilidad atlantoaxial. Se ha observado que 15% de los pacientes tiene datos radiológicos de este problema, pero el riesgo de daño medular es muy bajo por fortuna y no parece correlacionarse de forma absoluta con este hallazgo. La sobrevida puede estar limitada por la presencia de los defectos congénitos como la cardiopatía o complicaciones infecciosas o neoplásicas; sin embargo, si no hay estos efectos adversos, se espera que sea cercana a lo normal; un 40% llega a vivir 60 años. En la edad adulta pueden aparecer complicaciones como la obesidad y el hipotiroidismo, según se ha mencionado. Además, existe riesgo de disfunción valvular (sobre todo prolapso mitral), incluso en individuos sin el antecedente de cardiopatía congénita. Por otro lado, es común que hombres y mujeres desarrollen osteoporosis, favorecida por el hipogonadismo, la escasa actividad física y el consumo de algunos fármacos. La predisposición para desarrollar demencia de tipo Alzheimer se ha demostrado en necropsias de individuos mayores de 35 años ya con cambios neurofibrilares, pero el padecimiento se manifiesta en clínica sólo después de los 40 años, y en la sexta década de la vida la mitad está afectada. Una proporción de 15 a 20% de los pacientes con síntomas de Alzheimer desarrolla epilepsia. En el plano neumológico, los adultos padecen a menudo apnea obstructiva del sueño e infecciones respiratorias; en esta etapa, la neumonía es la principal causa de admisión hospitalaria y la segunda de mortalidad, luego de las complicaciones cardiacas tardías. Diagnóstico El fenotipo es característico y reconocible por lo que el diagnóstico clínico es relativamente sencillo, excepto en etapa neonatal, cuando se llegan a utilizar los criterios de Hall como una guía clínica de hallazgos sugestivos (cuadro 6-3). La confirmación diagnóstica y la caracterización cromosómica se realizan mediante el estudio de cariotipo en sangre. Es necesario extender el estudio a los padres únicamente cuando se encuentra que la trisomía 21 es resultado de una translocación u otro reordenamiento estructural. CUADRO 6–3. Criterios de Hall y frecuencia en recién nacidos con trisomía 21 Hallazgo Porcentaje Hipotonía Reflejo de Moro escaso Hiperextensibilidad articular Pliegue nucal redundante 80 85 80 80 373 ERRNVPHGLFRVRUJ Perfil facial plano Fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba Pabellones auriculares anormales Displasia de pelvis Clinodactilia de quintos dedos Pliegue palmar transverso 90 80 60 70 60 45 El diagnóstico prenatal de este síndrome y otras alteraciones cromosómicas se revisa en el capítulo correspondiente, pero puede realizarse mediante cariotipo en amniocitos fetales o vellosidades coriónicas. El diagnóstico debe ofrecerse a las mujeres sin antecedentes pero con riesgo identificado (edad materna, tamizaje de marcadores positivos, etc.), o mujeres jóvenes que tuvieron un producto previo con síndrome de Down, dado que el riesgo de recurrencia puede ir desde 1% para la trisomía regular hasta 100% en el caso de la translocación 21;21, como se explicó ya. Dentro de las entidades incluidas en el diagnóstico diferencial del síndrome de Down figuran el hipotiroidismo congénito no tratado, con desarrollo de macroglosia e hipotonía, y el síndrome de Zellweger, entidad peroxisomal que muestra hipotonía, facies aplanada con epicanto y fisuras palpebrales hacia arriba, además de pliegue transverso palmar. Algunas polisomías de cromosomas sexuales como la tetrasomía o la pentasomía del cromosoma X, además de causar discapacidad intelectual, pueden asemejarse facialmente al síndrome de Down, sobre todo por la presencia del perímetro cefálico disminuido con epicanto y puente nasal deprimido. Tratamiento De manera inicial se recomienda conocer la información de los padres acerca de la entidad y corregir conceptos erróneos, además de facilitar la aceptación del paciente tras destacar su potencial de sobrevida y desarrollo. La valoración cardiológica con ecocardiograma es prioritaria y es deseable realizarla desde el diagnóstico. Si es el caso, se puede instituir tratamiento quirúrgico temprano y en los pacientes sin cardiopatía se debe realizar vigilancia a largo plazo por el riesgo de valvulopatías. El tamiz neonatal es importante para descartar hipotiroidismo congénito, así como la posterior vigilancia semestral con pruebas hormonales de funcionamiento tiroideo. En etapa neonatal también es conveniente realizar una biometría hemática con el fin de detectar datos de reacción leucemoide. La vigilancia posterior para leucemia debe ser esencialmente clínica. Por otro lado, además de descartar las malformaciones gastrointestinales evidentes de manera temprana, hay que vigilar los síntomas digestivos, ya que datos como el estreñimiento crónico pueden indicar desde hipotiroidismo hasta enfermedad de Hirschprung. Los problemas de alimentación en lactantes son casi siempre transitorios y no contraindican la lactancia materna; la vigilancia posterior de peso y talla se debe basar en las curvas específicas y es importante iniciar restricción calórica y actividad física en cuanto se detecte sobrepeso. La relativa deficiencia inmunológica no contraindica la vacunación y justifica un tratamiento con apego estricto en caso de infecciones. La determinación de posible inestabilidad atlantoaxial se recomienda sólo en los 374 ERRNVPHGLFRVRUJ pacientes que planeen deportes de contacto o actividades que impliquen flexión súbita de cuello (como clavados) y también en quienes tengan datos de parestesias, hiporreflexia, alteración de la marcha o control de esfínteres. Debido a la hipotonía y el retraso del neurodesarrollo se deben ofrecer tratamientos de rehabilitación integral desde el momento del diagnóstico, tanto ocupacionales como del lenguaje y físicos. El fortalecimiento muscular también ayuda a atenuar la laxitud. Otras valoraciones periódicas importantes y que pueden tener efecto en el desarrollo son las oftalmológicas y audiológicas. No debe prescindirse de los cuidados estomatológicos; en los casos con macroglosia se puede considerar la glosectomía parcial, que además de mejorar el aspecto y la pronunciación puede disminuir la salivación. En etapa escolar se debe apoyar su aprendizaje y supervisar problemas de conducta. Los padres de niñas adolescentes con síndrome de Down deben conocer los posibles riesgos por abuso sexual. Como se mencionó ya, la mayor parte de los afectados puede conseguir autosuficiencia en las actividades de la vida diaria, pero siempre es necesario cierto grado de supervisión. La polisomnografía está indicada cuando se sospeche apnea del sueño y se ha observado que muchos individuos tienen una franca mejoría con adenoamigdalectomía. Por último, debe señalarse que el hipotiroidismo o la depresión en adultos se pueden confundir con los síntomas iniciales de la demencia de Alzheimer, por lo que deben descartarse estas afecciones cuando haya sospecha de este problema. Aunque se han probado algunos fármacos con resultado variable, se considera que el Alzheimer no tiene tratamiento curativo, por lo que su atención es de apoyo, incluido el tratamiento anticomicial, las medidas para incontinencia y la asistencia por cuidadores. TRISOMÍA 18 (SÍNDROME DE EDWARDS) El primer caso de esta entidad lo describió Edwards en 1960 y tiene una frecuencia de 1 en 5 000 a 7 000 recién nacidos vivos, con un predominio franco del sexo femenino (relación 4:1 con respecto al sexo masculino). Tanto la trisomía 18 como la 13 destacan por su mortalidad temprana. La trisomía 18 es la segunda trisomía de autosomas más frecuente después del síndrome de Down y, al igual que éste, se relaciona con edad materna avanzada, pero no se identificó como entidad individual hasta la detección citogenética de los primeros casos. Se ha observado que 95% de los casos de trisomía 18 completa se debe a la falta de disyunción en meiosis materna y que más de la mitad de éstas sucede durante la meiosis II. Este fenómeno es único de la trisomía 18, ya que en otras trisomías como la 21 y la 13 la gran mayoría de los errores ocurren en la meiosis I. Un 5% de los casos corresponde a mosaico y un 3% se debe a translocaciones recíprocas que causan trisomía de tipo parcial del cromosoma 18 y otro desbalance según sean los cromosomas afectados. No hay un consenso respecto de la existencia de una región crítica para el síndrome de Edwards, pero se acepta en general que la trisomía del brazo largo a partir de 18q12 se relaciona con el fenotipo habitual. El riesgo de recurrencia para la trisomía 18 completa o regular es menor de 1%, aunque en el caso de desbalances parciales secundarios a translocaciones familiares puede ser bastante mayor. 375 ERRNVPHGLFRVRUJ Cuadro clínico Todos los casos presentan retraso en el crecimiento intrauterino y un tercio de ellos es posmaduro; también es común el antecedente de polihidramnios o hipomotilidad fetal durante el embarazo. Los recién nacidos afectados muestran peso bajo, poca grasa subcutánea, llanto débil e hipotonía, aunque a continuación desarrollan espasticidad de las extremidades. El fenotipo craneofacial de los pacientes con trisomía 18 comprende dolicocefalia, occipucio prominente, diámetro bitemporal estrecho, boca pequeña y micrognatia. Los pabellones auriculares son displásicos con hélix desplegado y rotación posterior, por lo que se han descrito como de aspecto “faunesco” (figura 6-4). El tórax es estrecho con esternón corto. En el contexto genital es constante la presencia de criptorquidia y en las mujeres se describe clítoris prominente. Los miembros superiores tienden a la flexión y existe atrapamiento del pulgar con superposición del resto de los dedos (segundo sobre tercero y quinto sobre cuarto). Los pies revelan flexión de primeros dedos, con uñas hipoplásicas de implantación profunda, y los talones son prominentes, lo que da lugar al término pies en “mecedora” o “piolet”. FIGURA Datos fenotípicos de la trisomía 18 (síndrome de Edwards): occipucio 6-4 prominente y pabellón auricular “faunesco”. A la derecha se observa empuñamiento con sobreposición digital y talones prominentes. En órganos internos se debe descartar cardiopatía congénita; es muy frecuente la displasia polivalvular, aunque también son comunes la comunicación interventricular o la persistencia del conducto arterioso. La anomalía urogenital más frecuente es el riñón en herradura, seguida de alteraciones ureterales. En el aspecto gastrointestinal destacan el divertículo de Meckel y la atresia esofágica; esta última, 376 ERRNVPHGLFRVRUJ aunque no tiene una frecuencia elevada, es importante por sus consecuencias inmediatas en la alimentación y la función respiratoria. Los recién nacidos vivos con trisomía 18 son excepcionales en el sentido de que más del 86% de los productos con esta cromosomopatía se pierde de manera espontánea durante la gestación, sin que hasta el momento se conozcan con certeza los factores que influyen en esta supervivencia. Sin embargo, en la etapa posnatal, el panorama tampoco es favorable, ya que se ha observado que el promedio de vida es de 60 días, con un intervalo de 40 horas a 18 meses. Sólo 5% de los casos sobrevive después del primer año. En términos funcionales, casi todos los afectados revelan un grave retraso global del neurodesarrollo, por lo que son pacientes que dependen por completo de los cuidadores. La espasticidad persiste, pueden desarrollar crisis convulsivas y el crecimiento también se compromete en grado notable. Excepto por las cardiopatías o malformaciones graves, no hay indicadores relacionados con claridad con menor o mayor supervivencia, por lo que el grado de intervención puede ser un problema ético. En un grupo de pacientes que recibió cuidados intensivos, incluida la ventilación por intubación, 75% falleció antes del año de vida y 96% antes de los dos años. No hay evidencias claras en favor de la cirugía cardiaca o maniobras de reanimación. Para tomar decisiones es recomendable individualizar cada caso, considerar la opinión de los padres y favorecer intervenciones que mejoren la calidad de vida. Aunque el riesgo empírico de recurrencia para la trisomía 18 completa es en realidad muy bajo, se puede efectuar diagnóstico prenatal en embarazos siguientes, sobre todo para disipar la angustia de los padres. Por supuesto, también se debe ofrecer cuando exista una translocación familiar causante de la trisomía o si se sospecha por los hallazgos del control prenatal o el tamizaje. Un producto afectado se puede sospechar por el retraso del crecimiento con polihidramnios y otros hallazgos ultrasonográficos como arteria umbilical única, quistes de plexos coroideos, forma anormal del cráneo y agrandamiento de la cisterna magna o defectos cardiacos. Debe realizarse confirmación por métodos invasivos. Las entidades que se incluyen dentro del diagnóstico diferencial son el grupo heterogéneo de las artrogriposis y síndromes que, además de contracturas articulares, pueden tener retraso del crecimiento y micrognatia (como el de PenaShokeir) y alteraciones oculares, microcefalia y dismorfias faciales (como el cerebrooculofacioesquelético o el de Pena-Shokeir 2). TRISOMÍA 13 (SÍNDROME DE PATAU) Klaus Patau realizó su descripción al mismo tiempo que se realizó la de la trisomía 18. Este síndrome es el tercero en frecuencia de los síndromes cromosómicos típicos y su prevalencia es de 1 por cada 12 000 a 20 000 recién nacidos vivos. Como en los síndromes de Down y Edwards, la mayor parte de los casos de trisomía 13 se relaciona con edad materna avanzada; empero, a diferencia de éstos, tiene una mayor proporción de casos por translocación desbalanceada (~20%). Debido a que el cromosoma 13 es acrocéntrico, las translocaciones son robertsonianas y la más común es la 13;14. La trisomía regular o libre es de origen 377 ERRNVPHGLFRVRUJ materno en el 90% de los casos y la mayor parte se debe a falta de disyunción en la meiosis I. El síndrome de Patau tiene una mortalidad semejante a la de la trisomía 18, pero sus anomalías congénitas múltiples son más obvias. Genes en todo el brazo largo del cromosoma 13 contribuyen al fenotipo característico; los causantes de la aplasia cutánea y la hendidura facial están ubicados en la región proximal y los de la polidactilia y el puente nasal prominente en la región distal. Cuadro clínico Durante la gestación, los afectados sufren restricción del crecimiento, con un peso promedio al nacimiento de 2 600 g. El recién nacido con trisomía 13 revela habitualmente anomalías externas que llevan con rapidez a la sospecha diagnóstica; la triada característica consiste en microftalmía, labio y paladar hendidos y polidactilia, pero no está presente en todos los casos. Se identifica además microcefalia y muy a menudo una zona o zonas de aplasia cutánea congénita (figura 6-5). La facies muestra a menudo puente nasal prominente y órbitas pequeñas y profundas por la microftalmía, además de que puede tener alguna manifestación del espectro de las descritas en la holoprosencefalia como hipotelorismo o ausencia de huesos nasales (en casos extremos es posible la cebocefalia o incluso la ciclopía). El labio y paladar hendidos pueden ser mediales, sin premaxila. En las extremidades, la polidactilia es de tipo posaxial y además tienen pliegues palmares aberrantes. Casi todos los varones muestran criptorquidia. FIGURA Paciente con trisomía 13 (síndrome de Patau): microcefalia evidente con datos 6-5 faciales propios de la holoprosencefalia. A la derecha se identifican zonas de aplasia cutánea en cráneo y polidactilia posaxial en el pie. 378 ERRNVPHGLFRVRUJ Con respecto a los defectos en órganos internos, la holoprosencefalia en sus diferentes grados es la malformación cerebral característica de este síndrome, aunque 30% de los casos puede no presentarla. Las comunicaciones interauricular e interventricular y la persistencia del conducto arterioso son las cardiopatías congénitas más frecuentes y se manifiestan en 80% de los casos. En el plano urinario es común la poliquistosis renal y la hidronefrosis, aunque puede presentarse otro tipo de defectos renales y ureterales. Casi la mitad de los pacientes femeninos tiene útero bicorne y en ocasiones duplicación vaginal. La malrotación intestinal es la anormalidad digestiva más frecuente. El desarrollo neurológico se encuentra muy limitado y la mitad de los casos experimenta crisis convulsivas. Es frecuente que los pacientes sufran cuadros súbitos de cianosis generalizada por apnea central, que son las principales causas de muerte junto con las cardiopatías graves. Como se ha mencionado ya, el pronóstico para la vida es malo; los afectados tienen un promedio de sobrevida de 130 días y casi el 90% mueren antes del año. En los sobrevivientes persiste el retraso grave del crecimiento y el desarrollo, la visión se altera por los defectos descritos y, en el caso de la audición, también pueden presentar hipoacusia sensorial y conductiva. Tal y como ocurre en la trisomía 18, el tratamiento es de apoyo y no es fácil decidir la práctica de procedimientos más invasivos para prolongar la vida. En etapa prenatal, el diagnóstico se puede sospechar por la holoprosencefalia, sobre todo si se acompaña de otras malformaciones como cardiopatía estructural o hendiduras faciales. El diagnóstico diferencial incluye la trisomía 18 debido a que algunos casos también pueden presentar polidactilia, labio y paladar hendidos, microftalmía y holoprosencefalia; otras alteraciones autosómicas recesivas que pueden compartir estos hallazgos son el síndrome de Meckel-Gruber que incluye encefalocele y riñones poliquísticos, el de Pallister-Hall con ano imperforado y defectos hipotalámicos e hipofisarios, y la seudotrisomía 13. En los casos por translocación robertsoniana, incluso si alguno de los padres es portador balanceado, es muy rara una recurrencia debido a que el riesgo empírico (1%) es significativamente menor respecto del teórico. Esto se explica por la letalidad in utero de los productos con trisomías y desbalances de cromosomas completos en general (cuadro 6-4); en consecuencia, se debe considerar además la posibilidad de abortos espontáneos dentro de los riesgos reproductivos de un portador. El riesgo de recurrencia para la trisomía regular o libre es menor de 1%, aunque puede ajustarse por la edad materna. Al final, si los casos secundarios a translocación 13;13 desbalanceada se transmitieran a partir de uno de los padres, producirían productos afectados en todos los casos, pero por fortuna (y de la misma manera que en la translocación 21;21) casi todos representan isocromosomas de origen postcigótico no heredados. CUADRO 6–4. Mortalidad in utero de las alteraciones de cromosomas completos más comunes Aneuploidía Pérdida espontánea durante la gestación 379 ERRNVPHGLFRVRUJ Trisomía 21 65 a 80% Trisomía 18 > 86% Trisomía 13 > 80% Monosomía X 98% DELECIÓN 4P (SÍNDROME DE WOLFHIRSCHHORN) El síndrome de Wolf-Hirschhorn se reconoció en 1965, después de la descripción independiente de ambos clínicos. Esta enfermedad se debe a la deleción de la porción terminal del brazo corto del cromosoma 4 y tiene una prevalencia de por lo menos 1 en 50 000 y predominio del sexo femenino (2:1). La gran mayoría de los casos (90%) corresponde a deleciones de novo que se originan en la espermatogénesis. El tamaño del segmento con deleción es variable; una proporción de 60 a 70% de los casos tiene una deleción de dimensiones suficientes para ser visible en el cariotipo convencional, pero el resto requiere técnicas como FISH o hibridación genómica comparativa en microarreglos (CGH) para su confirmación. La región con la deleción crítica del síndrome, se encuentra en 4p16.3. En esta región se hallan al menos cinco genes propuestos como causantes del fenotipo; los más estudiados son WHSC1, el cual se relaciona con defectos de la línea media, y LETM1, un intercambiador de iones que puede contribuir a la aparición de crisis convulsivas. Las cuatro manifestaciones principales del síndrome son retraso del crecimiento, desarrollo neurológico insuficiente, epilepsia y facies típica. La falla en el crecimiento de los afectados es prenatal y posnatal. En el contexto neurológico se identifican hipotonía y retraso psicomotor y a continuación discapacidad intelectual. La facies característica se denomina “en yelmo griego” y puede ser el principal dato que sugiere el diagnóstico: frente alta, hipertelorismo, cejas arqueadas, prominencia de la glabela, puente nasal ancho y filtrum muy corto (figura 6-6). La mitad de los afectados puede tener además cardiopatía congénita, a menudo comunicación interauricular, y una tercera parte labio y paladar hendidos. Otras malformaciones descritas son coloboma de iris y defectos renales. El pronóstico funcional es desfavorable, con problemas de alimentación iniciales y aparición de las crisis convulsivas entre los 6 y 12 meses de edad; la discapacidad intelectual es importante y además 40% puede tener hipoacusia. El síndrome también implica riesgo de mortalidad; 20% de los casos muere durante los primeros dos años de vida. Sin embargo, el fenotipo es variable y algunos individuos (incluidos aquéllos con deleciones pequeñas o submicroscópicas) pueden tener mejor pronóstico. En todos los casos es importante la rehabilitación temprana, ya que se ha demostrado una clara mejoría en sus habilidades e interacción social con el tratamiento. En los casos por deleción de novo no se espera una recurrencia, a diferencia de los casos que derivan de una translocación familiar. La translocación más observada es la recíproca entre las regiones distales de 4p y 8p. 380 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Pacientes con síndrome de Wolf-Hirschhorn (deleción 4p) no relacionados; se 6-6 destacan las cejas arqueadas, la glabela prominente y el puente nasal ancho, que conforman la facies en “yelmo griego”. DELECIÓN 5P (SÍNDROME CRI-DU-CHAT O DEL MAULLIDO) Lejeune y colaboradores describieron los primeros tres casos en 1963. Aunque se calcula que tiene la misma frecuencia que el síndrome de Wolf-Hirschhorn, la deleción 5p carece de predominio de sexo y resulta más difícil detectar debido a que su fenotipo es menos distintivo; sin embargo, los afectados muestran durante el primer año de vida un llanto agudo, semejante a un maullido, que le da la denominación al síndrome y puede orientar al diagnóstico. La región con la deleción también es variable y el tamaño se correlaciona con la gravedad. Las deleciones terminales más grandes han sido hasta de 33 Mb y en 80 a 90% de los casos son de novo y originadas durante la espermatogénesis. Se ha logrado establecer que el llanto característico aparece cuando la deleción incluye 5p15.3 y el resto del fenotipo cuando incluye 5p15.2. Los pacientes también muestran microcefalia con facies redondeada y epicanto, tienen con frecuencia apéndices preauriculares y micrognatia (figura 6-7) y destacan en las extremidades clinodactilia y pliegues palmares transversos. En órganos internos pueden tener cardiopatía congénita (30%) y malrotación intestinal o megacolon (25%). Existe discapacidad intelectual de moderada a grave y de predominio en el lenguaje. 381 ERRNVPHGLFRVRUJ Además es común que los afectados tengan problemas conductuales como hiperactividad y en ocasiones agresividad. Los enfermos que reciben tratamientos de rehabilitación temprana tienen un mejor desarrollo; se ha demostrado que alcanzan logros como la capacidad de vestirse o el control de esfínteres hasta 18 meses antes que aquéllos sin intervención. Al crecer, la facies se torna más alargada y con tendencia al prognatismo; también pueden experimentar encanecimiento prematuro y estreñimiento. La expectativa de vida no está limitada, excepto en los casos con cardiopatía congénita. Hay un conocimiento limitado acerca de los genes causales del fenotipo, pero entre ellos destacan el gen de la semaforina F (SEMAF) y la delta-catenina 2 (CTNND2) como probables causantes de la discapacidad intelectual, dado que ambos se expresan durante el desarrollo neuronal temprano y modelos animales carentes de producto muestran defectos cognitivos. Como en el síndrome de Wolf, en el de maullido también se debe realizar cariotipo o estudio de FISH a los padres, con la finalidad de descartar alguna translocación balanceada que pueda causar recurrencia de la deleción. FIGURA Fenotipo en una paciente con deleción 5p (síndrome del maullido); se identifican 6-7 microcefalia, facies redondeada, epicanto interno y micrognatia. Nótense además el pliegue palmar transverso y en la vista lateral un apéndice preauricular. 382 ERRNVPHGLFRVRUJ ALTERACIONES DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES SÍNDROME DE TURNER Otto Ullrich en 1930 y Henry Turner en 1938 reconocieron de manera independiente en algunas pacientes la relación de talla baja con infantilismo sexual y rasgos como cuello alado y cubitus valgus. Turner, endocrinólogo de la Universidad de Oklahoma, fue además el primero que inició el tratamiento de reemplazo con estrógenos en las personas afectadas. En 1959, Ford y colaboradores demostraron la ausencia de cromatina sexual y un complemento cromosómico 45,X en células de médula ósea de una paciente de 14 años con fenotipo de síndrome de Turner. Se calcula que el síndrome de Turner tiene una frecuencia de 1 en 2 500 recién nacidas vivas en el mundo, pero esta cifra representa sólo 1 a 2% de los productos afectados concebidos, ya que la gran mayoría se pierde de forma prenatal. El síndrome se detecta en 14 a 16% de los abortos espontáneos de primer trimestre con cariotipo anormal. Etiología El síndrome de Turner se origina por la pérdida del segundo cromosoma sexual y representa la única monosomía de un cromosoma completo que puede ser compatible con la vida. Sin embargo, sólo 50% de los casos tiene un cariotipo 45,X; el resto corresponden a casos de mosaicismo y casos con reordenamientos estructurales que dan origen a una monosomía parcial del cromosoma X (cuadro 65). La mayor parte de los casos con monosomía X es efecto de la generación de un gameto masculino nulisómico para el cromosoma sexual, que fecunda un ovocito que contiene el cromosoma X normal. La alteración en la espermatogénesis ocurre por una falta de disyunción accidental en la meiosis 1 y no se ha demostrado que se relacione con la edad paterna. CUADRO 6–5. Cariotipos observados en pacientes con síndrome de Turner Cariotipo Frecuencia 45,X 45,X/46,XX 45,X/47,XXX y 45,X/47,XXX/46,XX 45,X/46,XY 45,X/46,X,i(Xq) y 46,X,i(Xq) 46,X,del(Xp) 45,X/46,X,r(X) Anomalías estructurales del cromosoma Y (la mayor parte mosaicos con línea 45,X) 383 ERRNVPHGLFRVRUJ 46 a 50% 9% 3% 3% 18% 5% 11% 3% Las pacientes con mosaicismo presentan al menos una línea celular diferente de la monosómica. Esta línea adicional puede ser euploide o puede tener una anormalidad numérica o estructural del cromosoma X. Es importante mencionar que tener una proporción considerable de células XX (cariotipo 45,X/46,XX) puede conferir a las afectadas una presentación atenuada de la afección y no es raro que estas pacientes se identifiquen sólo por talla baja y manifestaciones muy sutiles del síndrome e incluso pueden conservar la fertilidad. Por el contrario, las personas con células con el cromosoma Y (cariotipo 45,X/46,XY) tienen un riesgo elevado de desarrollar tumores gonadales, como el gonadoblastoma. Los mosaicos son resultado de errores en las primeras divisiones celulares postcigóticas; por ejemplo, un mosaicismo 45,X/46,XX se puede originar a partir de un cigoto normal que pierde uno de los cromosomas X mediante rezago anafásico en una división mitótica temprana. Una falta de disyunción en la misma etapa puede dar origen a tres líneas celulares distintas: 45,X, 47,XXX y 46,XX. En contraste, muchos mosaicos con anormalidad estructural del cromosoma X se originan a partir de un cigoto que ya tiene el cromosoma X anormal y que puede perderse en divisiones posteriores. Es posible que el mosaicismo no se detecte en el cariotipo cuando la proporción de células con la línea adicional es muy baja, para lo cual es necesario analizar un mayor número de células o utilizar técnicas de citogenética molecular como FISH. La gran mayoría de las alteraciones estructurales implica la pérdida parcial del segundo cromosoma X por diferentes mecanismos, como la deleción del brazo corto, el isocromosoma del brazo largo o el cromosoma X en anillo. Alrededor de 3% de los casos tiene alteraciones estructurales del cromosoma Y, como deleciones o isodicéntricos; sin embargo, por lo general se presentan en mosaico con la línea 45,X. Los fragmentos céntricos o pequeños cromosomas “marcadores” también suelen encontrarse en mosaico y representan el material sobrante de un cromosoma X o un cromosoma Y con una deleción casi completa. Cuando en el cariotipo se identifica alguno de estos fragmentos céntricos se debe reconocer su origen, lo cual sólo es posible por medio de estudios como FISH. Se debe mencionar que los casos con el cromosoma Y completo o parcial en mosaico (que en conjunto representan 5 a 6% de las pacientes con síndrome de Turner) tienen algunas de las mismas fórmulas cromosómicas halladas en casos de disgenesia gonadal mixta (p. ej., 45,X/46,XY), entidad que puede presentar un fenotipo genital ambiguo o masculino. Aunque no se ha demostrado una correlación absoluta, se ha planteado que si predomina la línea monosómica en las gónadas, éstas serán estrías no funcionales y el fenotipo será Turner; por el contrario, una mayor proporción de células con el cromosoma Y puede provocar la formación de tejido testicular más o menos funcional, lo que lleva a la virilización del individuo. La disgenesia gonadal mixta se revisa en el capítulo de alteraciones del desarrollo sexual. Los casos de síndrome de Turner por alteraciones estructurales ilustran que los principales genes causantes del fenotipo se encuentran en la región terminal del brazo corto del cromosoma X, e incluso deleciones pequeñas dentro de la banda 384 ERRNVPHGLFRVRUJ Xp22.3 pueden relacionarse con un fenotipo casi completo. Esta banda en la región terminal del brazo corto del cromosoma X contiene la región seudoautosómica 1 (PAR1), que es igual tanto en el cromosoma X como en el cromosoma Y; las regiones seudoautosómicas son necesarias para que puedan ocurrir el entrecruzamiento y la segregación meiótica de ambos cromosomas. PAR1 incluye una veintena de genes y éstos escapan normalmente a la inactivación del cromosoma X. Se debe recordar que este proceso de inactivación consiste en impedir la expresión de los genes de uno de los cromosomas X en la mujer con el fin de compensar la dosis limitada que tiene el varón al contar con un solo cromosoma X. Solo un 15% de los genes en este cromosoma se mantienen activos, incluidos los de PAR1, lo que indica que se necesitan ambas copias íntegras de ciertos genes para el desarrollo y función normal del individuo. La pérdida de una copia de alguno de estos genes se conoce como haploinsuficiencia y se considera el principal mecanismo que genera las manifestaciones del síndrome de Turner. El ejemplo mejor conocido de haploinsuficiencia en el síndrome de Turner es el del gen SHOX (short stature homeobox), localizado en PAR1 (figura 6-8) y cuyo producto es un regulador transcripcional expresado durante la embriogénesis en diversas partes del organismo, incluidos los condrocitos de rodilla, codo y muñeca. La mitad de la dosis de SHOX se correlaciona con talla baja y defectos esqueléticos que se reconocen con frecuencia en las afectadas, como cubitus valgus y deformidad de Madelung (desviación dorsal del cúbito distal por fusión prematura de la epífisis del radio). El infantilismo sexual se refiere a la falta de desarrollo puberal en las afectadas, lo cual se debe a que las gónadas son disgenéticas. Existe una pérdida fetal muy acelerada de ovocitos, de tal forma que al nacimiento hay un agotamiento casi total. Se ha propuesto que esta pérdida da lugar a la disgenesia gonadal y resulta de un apareamiento meiótico defectuoso por la aneuploidía del cromosoma X, pero no se descarta la contribución de la haploinsuficiencia de genes importantes para el desarrollo ovárico. En realidad, aunque se ha mencionado que la deleción terminal de Xp se relaciona con un fenotipo casi completo, estos casos tienen mayor probabilidad de conservar la función ovárica puesto que mantienen la integridad de genes como BMP15 en Xp11 en relación con desarrollo ovárico y DIAPH2 y FMR1 en Xq21 y Xq27 relacionados con insuficiencia ovárica prematura. 385 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Esquema de la región seudoautosómica 1 (PAR1) que abarca 2.7 Mb en la región 6-8 terminal del brazo corto del cromosoma X. Se ilustran los genes incluidos en ella y en círculo el gen SHOX. Los mismos genes están presentes en el cromosoma Y. Manifestaciones clínicas En fases prenatales, los hallazgos más comunes del síndrome son la traslucencia nucal aumentada o el higroma quístico; algunos fetos pueden desarrollar incluso hidropesía. Al nacimiento, más de la mitad de las afectadas desarrollan linfedema periférico, que es el principal motivo de sospecha en esta etapa. Además, el cuello puede ser alado (pterigium colli) o ancho y con implantación posterior baja del cabello, características que se consideran residuales del higroma quístico. Hasta 40% de las recién nacidas puede tener cardiopatía congénita, en particular defectos de salida del hemicardio izquierdo como coartación aórtica o aorta bivalva. También pueden tener defectos renales y urinarios, algunos de los cuales pueden ser asintomáticos como la ectopia renal o el riñón en herradura. La talla al nacimiento es normal, pero su tasa de crecimiento disminuye de manera paulatina, por lo que a partir de los dos o tres años la mayoría se encuentra en el límite inferior de talla o debajo de él. En etapa escolar, la talla baja se convierte en el principal motivo de consulta. Además del pterigium colli, las niñas muestran a menudo varias dismorfias menores, como facies triangular, fisuras palpebrales alargadas con pestañas abundantes, epicanto, ptosis, paladar ojival, implantación baja de pabellones auriculares, tórax prominente con teletelia, cubitus valgus, acortamiento de cuarto y quinto metacarpianos, y uñas pequeñas y profundas (figuras 6-9 y 6-10). Otro dato frecuente es la tendencia a la aparición de nevos pigmentados en piel. También pueden presentar otitis de repetición, que si no se tratan interfieren con la función auditiva. 386 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Paciente con síndrome de Turner; son visibles los signos de facies triangular, 6-9 ptosis palpebral, teletelia y cubitus valgus. 387 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Otros hallazgos fenotípicos del síndrome de Turner son pabellones con 6-10 implantación anormal, tórax prominente, cuello alado y uñas pequeñas de implantación profunda. La capacidad intelectual de la gran mayoría es normal, si bien tiene un perfil cognitivo específico en el que se describen debilidades en la coordinación visualespacial, resolución de pruebas aritméticas y algunas habilidades de socialización. Además, pueden presentar introversión y baja autoestima en relación con su talla o defectos físicos evidentes. Las pacientes con anillos pequeños del cromosoma X, las más de las veces en mosaico, sí acusan discapacidad intelectual debido a que el cromosoma X en anillo puede perder regiones del brazo largo que son importantes para el proceso de inactivación normal, con la consecuente mayor anormalidad de dosis génica. Las gónadas son estrías o cintillas gonadales no funcionales y los derivados müllerianos están presentes; no obstante, el útero es pequeño por falta de estimulación. El hipogonadismo da lugar a que la mayoría de las adolescentes no tenga desarrollo puberal ni menarca espontáneos, aunque un 16%, sobre todo aquéllas con línea cromosómica XX en mosaico, puede experimentar cambios puberales y ciclos menstruales, algunas veces incompletos e irregulares. En la etapa adulta, casi todas son infecundas; en una serie de 410 pacientes danesas de 18 a 50 años, sólo 31 (7.3%) lograron de forma natural al menos un embarazo con el nacimiento de un hijo. Se debe destacar que 26 de ellas tenían mosaicismo con una línea XX normal y las cinco restantes padecían alteración estructural consistente en deleción Xp o isocromosoma Xq. Solo tres descendientes heredaron la anormalidad 388 ERRNVPHGLFRVRUJ estructural del X. Prácticamente no hay embarazos naturales en pacientes con monosomía del cromosoma X no mosaicos, por lo que requieren técnicas de reproducción asistida. No se debe omitir el riesgo elevado de pérdida gestacional, tanto por desbalances cromosómicos en el producto como por anormalidades uterinas; los productos también son casi siempre prematuros o con peso bajo al nacimiento. Otras complicaciones en las pacientes gestantes son en particular cardiovasculares, como descompensación de la cardiopatía, hipertensión, hemorragia posparto y aun disección aórtica, que puede presentarse en el 2% de los embarazos. Por otro lado, las pacientes que tienen una línea celular en mosaico con el cromosoma Y o con porciones del mismo tienen un riesgo hasta de 30% para desarrollar neoplasias gonadales benignas y malignas, por ejemplo gonadoblastoma, disgerminoma o seminoma. Es interesante que el gonadoblastoma sea un tumor casi exclusivo del síndrome de Turner o la disgenesia gonadal mixta. Otra complicación observada es el riesgo elevado de enfermedades autoinmunitarias, entre las que figura la tiroiditis por su frecuencia, pero también se incluyen la enfermedad celiaca y la diabetes mellitus de tipo 1. La tiroiditis se revela con la medición de anticuerpos antiperoxidasa y en la mayor parte de los casos causa hipotiroidismo. En una cohorte de 91 mujeres adultas con síndrome de Turner se encontró una prevalencia de hipertirotropinemia o hipotiroidismo de 25% y una incidencia anual de esta complicación de 3.2%. Existe una tendencia a la obesidad sobre todo en mujeres adultas, aunque desde la adolescencia se describen actitudes sedentarias y una composición corporal con exceso de masa grasa, por lo que a largo plazo pueden desarrollar resistencia a la insulina o diabetes mellitus de tipo 2. La densidad mineral ósea se halla disminuida, lo que puede incrementar el riesgo de fracturas. Se ha propuesto que el principal factor que contribuye a la osteopenia es la deficiencia de estrógenos. En la vida adulta también es común la elevación persistente de enzimas hepáticas y se describe hasta cinco veces más riesgo de desarrollar cirrosis hepática. Se ha planteado que estas complicaciones pueden deberse tanto a la misma deficiencia estrogénica como a otros factores predisponentes como el hígado graso por síndrome metabólico o posibles anormalidades vasculares portales congénitas. Diagnóstico Los datos clínicos más relevantes para la sospecha del síndrome de Turner son linfedema o coartación aórtica en recién nacidas, talla baja en niñas a partir de la edad preescolar, falta de desarrollo puberal o amenorrea en adolescentes e infertilidad en mujeres adultas. En realidad, el hallazgo en cualquier paciente de alguno de los datos previos es indicación para solicitar cariotipo. La sospecha se acentúa si estos signos se acompañan de las dismorfias menores ya descritas (cuadro 6-6). La confirmación diagnóstica se realiza por medio del estudio citogenético en sangre y, en virtud de la proporción de casos con mosaicismo, se recomienda el análisis inicial de al menos 30 células (figura 6-11). Es muy importante descartar la presencia de material genético del cromosoma Y por el riesgo de tumores gonadales adjuntos, por lo que debe efectuarse el estudio de FISH 389 ERRNVPHGLFRVRUJ con sondas del cromosoma Y cuando en el cariotipo se encuentre algún fragmento cromosómico “marcador” o ante cualquier dato de posible virilización en la afectada (clitoromegalia, fusión de labios, etc,). En condiciones ideales también se debe solicitar FISH en todas las pacientes 45,X dado que podrían tener una línea celular con material del cromosoma Y no identificada por hallarse en una proporción muy baja. El estudio de PCR no se recomienda por su probabilidad de arrojar resultados falsos positivos. Cuando el cariotipo es normal pero continúa la sospecha del síndrome, se puede ampliar su lectura hasta examinar más de 50 células o puede realizarse el análisis citogenético de otro tejido como la piel. CUADRO 6–6. Datos clínicos en niñas para indicar cariotipo para descartar síndrome de Turner Cualquier niña con al menos uno de los siguientes hallazgos: Talla baja no explicada Retraso puberal Amenorrea primaria Coartación de la aorta Cuello alado Linfedema en manos o pies Cualquier niña con dos o más de los siguientes hallazgos: Pabellones de implantación baja Cuello corto y ancho Paladar alto y estrecho Múltiples nevos Cubitus valgus Acortamiento del cuarto metacarpiano Uñas de implantación profunda 390 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Paciente con síndrome de Turner en mosaico cuyo cariotipo se solicitó por la 6-11 presencia de talla baja. La línea monosómica del cromosoma X se evidenció en 12 células de 50 analizadas. En su fenotipo sólo se identifican un discreto cubitus valgus y algunos nevos. 391 ERRNVPHGLFRVRUJ En el diagnóstico diferencial se debe prever en especial el síndrome de Noonan, que comparte con el síndrome de Turner varios signos, como talla baja, epicanto, ptosis, cuello alado, tórax ancho, cubitus valgus y cardiopatía congénita. Sin embargo, esta entidad es monogénica con una herencia autosómica dominante, no afecta el desarrollo puberal de las afectadas, los ojos tienden a ser prominentes con ptosis más acentuada y su cardiopatía típica es la estenosis pulmonar. Otras cromosomopatías pueden cursar con cuello alado o piel nucal redundante, pero por lo regular con retraso del desarrollo y otras dismorfias mayores. El linfedema congénito puede verse en el síndrome de Milroy o de forma más tardía en el de distiquiasis-linfedema. Tratamiento Es prioritario valorar mediante ecocardiograma los defectos de salida como la coartación aórtica y, en su caso, iniciar el tratamiento cardiológico. Incluso las pacientes con ecocardiograma normal deben vigilarse de manera periódica, dado que se han descrito complicaciones tardías como dilatación de la raíz aórtica o valvulopatías. El linfedema congénito remite de forma espontánea y temprana, aunque se han descrito casos en los que reaparece después de iniciar el tratamiento hormonal. La piel redundante del cuello alado se puede retirar de forma quirúrgica, pero se debe tomar en cuenta que tiende a formar cicatrices queloides. Las pacientes con material del cromosoma Y deben someterse a la remoción de las gónadas en cuanto se determine esta afección, en virtud del riesgo elevado de tumores. Habitualmente la resección se lleva a cabo mediante laparoscopia y casi nunca requiere vigilancia posterior. Los defectos urinarios deben valorarse con ultrasonido renal o estudios contrastados; las más de las veces son asintomáticos, pero los defectos en el sistema colector exigen vigilancia periódica. Se ha observado que la administración de hormona de crecimiento ayuda a incrementar la talla final. Dicho tratamiento debe instituirlo un endocrinólogo, de preferencia en cuanto se detecte la talla baja y antes de comenzar el subsecuente tratamiento con estrógenos, que tiene de forma inicial un efecto sinérgico para la ganancia de talla, pero con posterioridad promueve el cierre de los discos de crecimiento. Durante la administración de la hormona de crecimiento se debe vigilar la aparición de efectos adversos, como resistencia a la insulina o escoliosis. El tratamiento con estrógenos tiene como principales objetivos la aparición de cambios puberales en las adolescentes y la prevención de osteoporosis en las mujeres adultas, y se puede iniciar entre los 12 y 14 años. Se espera que las pacientes logren la menstruación con ayuda, para lo cual se complementa el tratamiento con progestágenos. Otros aspectos terapéuticos importantes en la etapa pediátrica son la evaluación audiológica, la evaluación visual y la orientación para resolver las dificultades escolares y mejorar la socialización. Las otitis medias deben tratarse de manera estricta. Además, desde esta etapa debe prevenirse la aparición de obesidad para reducir el riesgo de varias de las complicaciones en la vida adulta, entre ellas diabetes mellitus 2, hipertensión, hígado graso. Dado el riesgo de enfermedades autoinmunitarias, se debe realizar una vigilancia clínica y solicitar pruebas de 392 ERRNVPHGLFRVRUJ función tiroidea con medición de anticuerpos cada seis meses. A partir de la adolescencia se debe conceder atención a la función hepática, con pruebas anuales. El tratamiento estrogénico también mejora los parámetros hepáticos. A las pacientes adultas con planes reproductivos se les pueden ofrecer varias alternativas para la infertilidad, como la adopción, donación de óvulos con fecundación in vitro e implantación en útero propio o subrogado. Las personas que puedan embarazarse de manera natural o las que deseen reproducción asistida deben conocer el riesgo de complicaciones en ellas y en el producto, incluida la probabilidad de anormalidades cromosómicas en la descendencia, identificadas sobre todo en aquéllas con alteración estructural del cromosoma X. El embarazo se considera de alto riesgo y durante él es muy importante la vigilancia cardiovascular; la terminación debe efectuarse mediante cesárea. SÍNDROME DE KLINEFELTER (47,XXY) El síndrome de Klinefelter corresponde a la alteración de cromosomas sexuales más frecuente y se presenta en casi 1 de cada 500 varones. Klinefelter, Riefenstein y Albright identificaron de modo inicial el fenotipo en 1942 en nueve pacientes adultos con ginecomastia, azoospermia y hormona estimulante del folículo (FSH) elevada y en 1959 Jacobs y Strong reconocieron la presencia del cromosoma X supernumerario en los afectados. Este síndrome se identifica en 11 a 15% de los individuos azoospérmicos. Sus manifestaciones son esencialmente pospuberales e incluyen talla alta y otras comorbilidades como insuficiencia venosa, trombosis, diabetes mellitus y osteoporosis. No se relaciona con discapacidad intelectual, a menos que se presente más de un cromosoma sexual adicional (p. ej., 48,XXYY o 48,XXXY), situación poco frecuente y que se conoce como variante de Klinefelter. Etiología El cromosoma X supernumerario tiene origen paterno en 50 a 60% de los casos, sobre todo por una falta de disyunción del par XY durante la meiosis I. En el 40 a 50% restante, el cromosoma X supernumerario es materno, derivado de una alteración en la meiosis I (48%) o II (29%); los casos restantes son en particular postcigóticos y pueden presentar mosaicismo. Como se puede advertir, menos de una cuarta parte de los casos se origina en la meiosis I femenina y por tanto la influencia de la edad materna es menos significativa que en otras aneuploidías. En un estudio de 45 casos, el promedio de edad materna fue cuatro años mayor que el de la población general. Tal y como sucede en las células femeninas, el cromosoma X supernumerario se somete a inactivación y puede visualizarse como corpúsculo de Barr en el núcleo de las células somáticas. Sin embargo, los genes que escapan a este proceso muestran un exceso de dosis, lo cual se ha propuesto como causa de algunas de las manifestaciones en el síndrome, entre ellas la talla alta (a la cual contribuye la triplicación del gen SHOX) y el perfil cognitivo y conductual característico. El hipogonadismo se debe a que los testículos son pequeños y poco funcionales, con 393 ERRNVPHGLFRVRUJ una baja producción de testosterona que da lugar a la elevación de gonadotropinas. En el plano histológico, las gónadas en niños afectados se caracterizan sobre todo por una disminución de espermatogonias y en etapa pospuberal ya muestran túbulos seminíferos hialinizados, fibrosis extensa y prácticamente ausencia de las células germinales. Se ha planteado que los mecanismos subyacentes a este agotamiento germinal pueden ser la reactivación del cromosoma X supernumerario en espermatogonias, que conduce a una anormalidad notoria de dosis génica, y también la incapacidad de llevar a cabo el apareamiento X-Y de manera normal durante la meiosis. La disfunción gonadal también provoca una relación estradiol/testosterona elevada y este exceso de estrógenos es causa de varias manifestaciones como la ginecomastia y puede además contribuir a las enfermedades autoinmunitarias relacionadas con el síndrome. Entre los afectados, la funcionalidad del receptor de andrógenos también puede modificar la concentración de estrógenos, dado que algunas evidencias señalan que cuanto mayor sea el número de repeticiones polimórficas CAG en el exón 1 de este gen menor es su expresión, lo que puede incrementar la gravedad del fenotipo. Por el contrario, el mosaicismo con una línea 46,XY normal, que se identifica en al menos 7% de los casos, puede atenuar el cuadro clínico y en ocasiones les permite una mejor función testicular. Manifestaciones clínicas Menos del 10% de los casos se diagnostica en etapa infantil, dado que los afectados son por lo general asintomáticos o pueden presentar defectos que son relativamente comunes en la población general, como criptorquidia, paladar hendido o hernia inguinal, descritos en el 18% de los casos. Además, los niños pequeños pueden mostrar algún grado de hipotonía o retraso psicomotor que se corrige con posterioridad. De forma inicial, la talla se encuentra en el promedio y sólo después de los ocho años alcanza percentiles normales altos. El inicio de la pubertad no se afecta y los valores de testosterona son normales bajos, aunque a partir de los 13 años se observa un incremento gradual de gonadotropinas hasta alcanzar cifras anormales. En esta etapa pueden desarrollar ginecomastia y varios signos de hipoandrogenismo, entre ellos vello facial escaso, distribución del vello púbico en triángulo, caderas anchas y distribución ginecoide de grasa corporal (figura 6-12). La talla sigue en aumento con fenotipo eunucoide por extremidades inferiores largas. Además, pueden sufrir laxitud ligamentaria generalizada con pie plano, xifoescoliosis y tórax en quilla o en embudo (pectus carinatum o excavatum). La ginecomastia está presente en 50 a 75% de los casos y cuando es notoria puede ser el dato de sospecha inicial en esta etapa. Sólo después de la pubertad, los valores de testosterona y FSH y LH son propios del hipogonadismo hipergonadotrópico. El crecimiento testicular durante la pubertad es escaso y en los adultos los testículos son pequeños y de consistencia firme, con un diámetro promedio que no supera los 2 cm, contra 3.5 cm de los adultos normales (figura 6-13). Como se ha mencionado ya, los adultos afectados son azoospérmicos, por lo que una buena proporción de casos se diagnostica hasta buscar atención en clínicas de fertilidad. 394 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Individuo con síndrome de Klinefelter. Se identifican obesidad, ginecomastia y 6-12 extremidades largas, signos propios del hábito eunucoide. (Fotografía cortesía del Dr. Ronny Kershenovich, Genética, Hospital Español/Centro Médico ABC). 395 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Vello corporal muy escaso, pene y testículos pequeños en el mismo paciente con 6-13 síndrome de Klinefelter. (Fotografía cortesía del Dr. Ronny Kershenovich, Genética, Hospital Español/Centro Médico ABC). Además, el hipogonadismo se relaciona con escasa masa magra corporal y tendencia a la obesidad, lo que favorece complicaciones graves como el síndrome metabólico y la diabetes mellitus 2. Otra consecuencia de la testosterona baja es la osteoporosis, que se presenta en casi 25% de los afectados. La elevación relativa de estrógenos favorece también la insuficiencia venosa y la tendencia a la trombosis. El síndrome de Klinefelter se relaciona asimismo con el riesgo de enfermedades autoinmunitarias, como lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante y diabetes mellitus 1. Por otro lado, los pacientes tienen riesgo elevado de neoplasias, dentro de las cuales destacan tumores de células germinales, tanto gonadales como extragonadales. Un ejemplo es el tumor mediastínico de células germinales, para el que tienen 30 veces mayor riesgo. La ginecomastia predispone al cáncer de mama en adultos mayores y se observa que los pacientes con síndrome de Klinefelter tienen un riesgo para esta complicación 20 a 50 veces mayor que varones sanos. El riesgo de mortalidad en general es 1.5 veces mayor que la población y obedece sobre todo a complicaciones vasculares como trombosis mesentérica y pulmonar, 396 ERRNVPHGLFRVRUJ además de fractura femoral y complicaciones tardías de diabetes. El perfil cognitivo aunque es variable, puede comprender dificultades en el desarrollo del lenguaje y el aprendizaje, déficit de atención y problemas para socializar con pares. También se ha descrito una tendencia a presentar problemas conductuales derivados de impulsividad y escaso juicio para evitar situaciones de riesgo. Variantes de Klinefelter Estos casos muestran polisomías de sexocromosomas, como 48,XXYY, 48,XXXY y 49,XXXXY, las cuales confieren el fenotipo del síndrome aunque con una frecuencia mayor de complicaciones. Resulta interesante que estas polisomías se generan por episodios sucesivos de falta de disyunción en ambas meiosis tanto de la gametogénesis femenina como de la masculina. Tienen una incidencia de por lo menos 1 en 40 000 varones recién nacidos vivos. Estos pacientes, además de discapacidad intelectual, pueden desarrollar dismorfias mayores que incluyen anomalías genitales como criptorquidia y micropene, sinostosis radiocubital, talla alta o baja, estrabismo, paladar hendido y cardiopatía congénita (cuadro 6-7). Además, tienen varias dismorfias menores como epicanto, fisuras palpebrales hacia arriba, puente nasal ancho, narinas antevertidas, prognatismo y clinodactilia. Cabe mencionar que estas dismorfias menores han confundido el diagnóstico inicial de algunos casos como probable trisomía 21. CUADRO 6–7. Comparación entre el síndrome de Klinefelter típico y sus variantes 47,XXY (Klinefelter típico) 48,XXYY 48,XXXY 49,XXXXY Prevalencia aproximada en varones 1:500 1:40 000 1:50 000 1:100 000 Área cognitiva CI 89-102, rara vez con discapacidad intelectual CI 70-80, una cuarta parte con discapacidad intelectual CI 40-75, la mitad con discapacidad intelectual CI 20-60, prácticamente todos con discapacidad intelectual Estatura Alta Muy alta, promedio de 193 cm Alta Tiende a ser baja Alteraciones genitales frecuentes Hipogonadismo, infertilidad Hipogonadismo, infertilidad Hipogonadismo, infertilidad Hipogonadismo, infertilidad, micropene, hipospadias, criptorquidia Hernia inguinal, sinostosis radioulnar, paladar hendido Hernia inguinal, sinostosis radioulnar, paladar hendido Urinarias, cardiacas, hernia inguinal, sinostosis radioulnar, displasia de cadera, pie equino varo Malformaciones No esperadas congénitas frecuentes La tetrasomía 48,XXYY es la variante más común del síndrome de Klinefelter. La presencia de un cromosoma Y adicional, además de una capacidad intelectual más 397 ERRNVPHGLFRVRUJ baja, puede relacionarse con mayores problemas de comportamiento; en realidad, los informes iniciales se obtuvieron de pacientes de instituciones mentales entre los decenios de 1960 y 1970. El fenotipo de los pacientes es muy variable y puede incluir las dismorfias craneofaciales y esqueléticas descritas. Por lo general son pacientes con talla alta, la cual incluso se describe como mayor que la de los pacientes con Klinefelter típico. Además, tienen el hábito eunucoide, con desproporción de segmentos a expensas de un segmento inferior largo. El hipogonadismo hipergonadotrófico es similar al del síndrome típico, con hormona estimulante del folículo elevada, testosterona disminuida, gónadas pequeñas y vello escaso. Asimismo revela con mucha frecuencia ginecomastia y enfermedad vascular periférica. Aunque se relaciona con discapacidad intelectual, pueden tener un CI normal. La variante 48,XXXY se ha descrito en unos 50 pacientes, los cuales presentan talla normal a alta, con desproporción de segmentos, hipogonadismo, ginecomastia y dismorfias faciales (hipertelorismo, epicanto y prognatismo). En ellos son más comunes las alteraciones esqueléticas, como la sinostosis radiocubital y la clinodactilia, y las genitales; una cuarta parte tiene micropene y criptorquidia. En cuanto a su desarrollo neurológico, es común que presenten retraso del lenguaje así como retraso motor y pobre coordinación secundaria. Más de la mitad de los pacientes tiene discapacidad intelectual. La variante 49,XXXXY es la menos frecuente, pero la más grave por sus consecuencias clínicas. La mayoría tiene talla baja, los rasgos faciales son más toscos y las alteraciones esqueléticas, el hipogenitalismo y la discapacidad intelectual más graves (figuras 6-14 y 6-15). Pueden sufrir microcefalia, hendiduras labiopalatinas y defectos cardiacos, dentro de los que destaca la persistencia de conducto arterioso. En el plano esquelético, además de la sinostosis radiocubital y clinodactilia, son posibles laxitud articular, genu valgo y pie cavo. Por lo regular presentan micropene y criptorquidia, con el perfil característico de hipogonadismo hipergonadotrófico. El CI promedio descrito es de 35 puntos. 398 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Paciente con variante de Klinefelter 49,XXXXY; su cariotipo se indicó por 6-14 presentar retraso psicomotor notable y dismorfias. Se observan una postura hipotónica, clinodactilia y pabellón auricular displásico. FIGURA Mismo paciente 49,XXXXY; tiene perímetro cefálico disminuido, epicanto y 399 ERRNVPHGLFRVRUJ 6-15 narinas antevertidas. En la zona genital se observan micropene y escroto poco pigmentado. Diagnóstico La confirmación diagnóstica se realiza mediante el estudio de cariotipo al evidenciar el cromosoma(s) X supernu-merario(s). En casos con mosaicismo puede ser necesario realizar otros estudios como la técnica FISH. Debido a la causa del síndrome, casi nunca es necesario extender el estudio a los padres. Es preciso mencionar que si bien el diagnóstico es relativamente simple, una vez que el fenotipo se encuentra establecido, estudios epidemiológicos en países como Dinamarca o Inglaterra han encontrado un subdiagnóstico hasta en el 75% de los casos. En el diagnóstico diferencial se incluyen otras causas de hipogonadismo en varones, como el síndrome de Kallman. Tratamiento Los niños afectados que sufren hipotonía, retraso motor o del lenguaje deben recibir tratamientos específicos. En etapa escolar deben ser objeto de una intervención psicológica temprana para apoyarlos por los problemas de aprendizaje, socialización y conducta. La ayuda psicológica también puede ser necesaria para la aceptación diagnóstica. Desde pequeños se debe prevenir la obesidad mediante un plan adecuado de dieta y actividad física. Los pacientes obesos deben vigilarse de forma estrecha para descartar el desarrollo de diabetes o resistencia a la insulina. Se deben instituir medidas de higiene vascular o cirugía en los individuos con insuficiencia venosa y el tratamiento de úlceras en extremidades debe ser estricto. Es muy importante que los pacientes afectados reciban tratamiento sustitutivo con testosterona a partir de la pubertad, cuando se detecten en su perfil hormonal valores propios de hipergonadotropismo, aun cuando la concentración de testosterona sea normal baja. La sustitución hormonal mejora el desarrollo masculino y produce más vello facial y corporal, engrosamiento de la voz, mayor fuerza y masa muscular, además de mejorar la densidad mineral ósea. También se beneficia del tratamiento la esfera psicológica; los cambios físicos mejoran la autoestima, se eleva la libido y hay menor irritabilidad. Para la fertilidad se pueden aplicar técnicas de reproducción asistida. Algunos casos han sido exitosos mediante la recuperación de espermatozoides por biopsia testicular, con la subsecuente inyección intracitoplásmica de esperma. La evaluación de la densidad ósea debe ser periódica e incluir pruebas de metabolismo mineral. Debido al riesgo de cáncer, se recomienda la exploración mamaria periódica. La ginecomastia no parece reducirse significativamente con la sustitución androgénica, por lo que en algunos casos se puede practicar la mamoplastia con fines cosméticos y preventivos. Los indicios de la aparición de tumores mediastínicos de células germinales pueden ser signos de pubertad precoz en niños o molestias respiratorias no explicadas en adultos jóvenes. 400 ERRNVPHGLFRVRUJ BIBLIOGRAFÍA Alteraciones de los autosomas Battaglia A, Carey JC, South ST: Wolf-Hirschhorn syndrome: a review and update. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2015;169C:216-223. Baty BJ, Blackburn BL, Carey JC: Natural history of trisomy 18 and trisomy 13: growth, physical assessment, medical histories, survival and recurrence risk. Am J Med Genet 1994;49:175-188. Berr C, Borghi E: Risk of Down syndrome in relatives of trisomy 21 children. A case control study. Ann Genet 1990; 33:137-140. Carey JC: Trisomy 18 and trisomy 13 syndromes. In: Cassidy SB, Allanson JE. Management of genetic syndromes. 3rd ed. New Jersey; Wiley-Liss: 2010:807823. Cerruti P: Cri du chat syndrome. Orphanet J Rare Dis 2006;1:33. Hall B: Mongolism in newborn infants. 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En la inspección general de un recién nacido con trisomía 18 destacan los siguientes datos: A. Hipotrofismo, escasa grasa subcutánea, espasticidad de extremidades 402 ERRNVPHGLFRVRUJ B. Hipotrofismo, hipotonía generalizada, acortamiento de extremidades C. Hipotrofismo, extremidades en extensión, talones prominentes D. Hipotrofismo, esternón corto, polidactilia de las cuatro extremidades 3. La trisomía 21 regular confiere un riesgo de recurrencia en padres jóvenes de: A. Igual a la población general B. 1% C. 5% D. 100% 4. Es un dato neurológico que forma parte de los criterios de Hall y es muy común en recién nacidos con síndrome de Down: A. Discapacidad intelectual B. Crisis convulsivas C. Demencia de tipo Alzheimer D. Hipotonía 5. Es una de las alteraciones renales más comunes en la trisomía 13: A. Riñón en herradura B. Agenesia renal C. Poliquistosis renal D. Nefrolitiasis 6. En la adolescencia puede ser el motivo de sospecha para el síndrome de Klinefelter: A. Ginecomastia B. Discapacidad intelectual C. Infertilidad D. Obesidad 7. Además de microcefalia y facies redonda, el síndrome del maullido puede presentar: A. Labio y paladar hendidos y sordera B. Epicanto y apéndices preauriculares C. Cataratas y micrognatia D. Hipotelorismo y microftalmía 8. Las pacientes con síndrome de Turner presentan en sus genitales internos: A. Estrías gonadales, útero y trompas B. Estrías gonadales, sin útero ni trompas C. Ovarios pero sin útero ni trompas D. Ovarios, útero y trompas 9. La facies en “yelmo griego” forma parte del fenotipo del siguiente síndrome cromosómico: A. Trisomía 18 B. Deleción 4p C. Trisomía 13 D. Deleción 5p 10. Se considera que la haploinsuficiencia del gen SHOX en el síndrome de Turner, además de la talla baja, produce: A. Infantilismo sexual B. Tórax ancho y teletelia C. Cubitus valgus y deformidad de Madelung D. Acortamiento de metacarpianos e hipoplasia ungueal 403 ERRNVPHGLFRVRUJ 11. El siguiente síndrome se detecta en 11 a 15% de los adultos azoospérmicos: A. Síndrome de Edwards B. Síndrome de Turner C. Síndrome de Down D. Síndrome de Klinefelter 12. Dentro de las variantes del síndrome de Klinefelter, la más frecuente tiene el siguiente cariotipo: A. 47,XXY B. 48,XXYY C. 48,XXXY D. 49,XXXXY Respuestas: 1. B 2. A 3. B 4. D 5. C 6. A 7. B 8. A 9. B 10. C 11. D 12. B 404 ERRNVPHGLFRVRUJ 405 ERRNVPHGLFRVRUJ I. Trisomías 8 y 9 en mosaico Camilo Villarroel Cortés Con excepción de las trisomías 13, 18 y 21, las trisomías de autosomas completos son raras y se consideran una causa importante de pérdidas gestacionales o muertes perinatales. Sin embargo, algunas pueden ser compatibles con la vida posnatal si se presentan en mosaico; entre los ejemplos más representativos de esta alteración se encuentran las trisomías 8 y 9 en mosaico, las cuales conforman un fenotipo que puede ser reconocible; se describen a continuación. 406 ERRNVPHGLFRVRUJ TRISOMÍA 8 EN MOSAICO (SÍNDROME DE WARKANY) CASO CLÍNICO Masculino de 12 años, producto de la primera gestación de padres jóvenes, al parecer sanos, no consanguíneos y sin antecedentes familiares de la misma afección. El embarazo tuvo amenaza de aborto al tercer mes, con evolución normal posterior. Nació a las 38 semanas de gestación mediante parto eutócico, con peso de 2 600 g, talla de 48 cm y Apgar de 6. Presentó dificultad respiratoria por lo que se mantuvo dos semanas en incubadora, con oxígeno en casco la primera semana. Su desarrollo neurológico se refirió con sostén cefálico hasta el sexto mes, sedestación a los dos años, marcha a los tres años, bisílabos a los dos años, frases de dos palabras a los cinco años, y control de esfínteres a los cuatro años. Recibió tratamientos de rehabilitación y cursó escolaridad especial. A los seis meses se diagnosticó luxación congénita de cadera derecha con atención conservadora y al año persistencia del conducto arterioso y estenosis pulmonar leve. A los tres años presentó artritis séptica en rodilla izquierda. Al comenzar la deambulación se detectó pie en equino y contracturas en flexión de rodillas y caderas, por lo que a los seis años se operó de tenotomía del tendón de Aquiles y del recto anterior. Debido a estos problemas fue referido a los ocho años al servicio de genética. La exploración física reveló peso, talla y perímetro cefálico por debajo del percentil 3°, frente amplia, fisuras oblicuas hacia arriba, epicanto inverso, puente nasal ancho, labio inferior grueso, pabellones auriculares acopados, soplo sistólico, extremidades superiores con pliegue aberrante palmar y camptodactilia (figura 1), y las inferiores con limitación de movilidad en rodillas, dedos en gatillo y surcos longitudinales profundos en plantas (figura 2). 407 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Manos de un paciente con trisomía 8 en mosaico; se observan pliegue palmar 1 aberrante izquierdo (equivalente transverso) y camptodactilia bilateral. 408 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Se observan dedos en gatillo y surcos longitudinales profundos en ambas plantas, 2 de modo más notorio en el pie derecho. Por los datos clínicos, en especial los de extremidades, se sospechó trisomía 8 en mosaico, por lo que se realizó cariotipo que notificó 47,XY+8 [12]/46,XY [8]. Se proporcionó asesoramiento a la familia como entidad cromosómica no hereditaria y se realizaron ultrasonido renal, estudios de visión y audición que fueron normales y resonancia magnética cerebral que mostró hipoplasia del cuerpo calloso. Se continuó el tratamiento ortopédico y se agregaron valoración neurológica y terapia de lenguaje a su rehabilitación. ASPECTOS CLÍNICOS 409 ERRNVPHGLFRVRUJ La trisomía 8 en mosaico tiene una frecuencia calculada de 1 en 25 000 a 50 000 recién nacidos. Este síndrome muestra un predominio del sexo masculino y un fenotipo variable. Casi todos los afectados tienen discapacidad intelectual moderada, además de dismorfias faciales consistentes en frente alta y prominente, epicanto, nariz de base ancha, labio inferior grueso y evertido, y pabellones auriculares displásicos. Por lo menos 70% de los pacientes presenta camptodactilia en manos y contracturas en dedos de los pies; además, en la planta muestran surcos longitudinales profundos, un dato muy característico que en muchas ocasiones lleva a la sospecha diagnóstica. En este síndrome se destacan diversas alteraciones esqueléticas que se manifiestan como problemas ortopédicos tempranos; además de las alteraciones en dedos, es frecuente que presenten anormalidades vertebrales (>60%) como escoliosis, defectos de segmentación o anomalías costales. También son comunes alteraciones en cadera e hipoplasia o ausencia de rótula. En el plano ocular se describen algunas veces estrabismo y opacidades corneales. Con respecto a defectos en órganos internos, son posibles agenesia o hipoplasia de cuerpo calloso, cardiopatía congénita (25 a 40%) e hidronefrosis. Los tipos de cardiopatía congenita descritos son muy variados, pero predomina la comunicación interventricular. Además, los varones pueden presentar criptorquidia. El crecimiento es variable; no suele estar restringido, aunque se han descrito casos con talla baja e incluso hay pacientes con talla alta, que en ocasiones se han referido con hábito marfanoide. A menos que tengan malformaciones graves, la expectativa de vida de los pacientes puede ser normal; sin embargo, se ha observado que la trisomía 8 en mosaico incrementa el riesgo de padecer tumores como el de Wilms, así como síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide. El diagnóstico se confirma por medio de cariotipo convencional en sangre en la mayor parte de los casos, aunque si no hay evidencia de la línea trisómica puede ser necesario ampliar el número de células analizadas o realizar cariotipo en otro tejido (p. ej., piel) o bien estudio de FISH (hibridación fluorescente in situ). En etapa prenatal puede sospecharse por el hallazgo de la agenesia de cuerpo calloso. El tratamiento de los pacientes es multidisciplinario, con énfasis en la detección y tratamiento oportuno de malformaciones graves, como la cardiopatía congénita. Además, se debe evaluar la función auditiva y visual, instituir tratamiento de estimulación y rehabilitación para mejorar el desarrollo psicomotor, y valorar y tratar las posibles alteraciones ortopédicas múltiples. La valoración neurológica debe descartar el riesgo de crisis convulsivas mediante electroencefalograma, sobre todo en aquellos casos con agenesia de cuerpo calloso. El riesgo de recurrencia de este síndrome es prácticamente nulo. ASPECTOS CITOGENÉTICOS Uno de los mecanismos habituales para la aparición de los mosaicos cromosómicos es un error durante las primeras divisiones de un cigoto normal en desarrollo. Aunque las series iniciales de pacientes de trisomía 8 referían hasta 15% de casos como trisomía regular (no mosaico), es probable que dicha aseveración sea incorrecta y atribuible a limitaciones técnicas, dado que estudios posteriores han 410 ERRNVPHGLFRVRUJ determinado que el origen de la trisomía en todos los nacidos vivos y en buena parte de los abortos es postcigótico. El origen por error meiótico sólo se ha observado en abortos, por lo que no existe correlación con la edad materna. Además, se ha observado que la línea aneuploide disminuye con la edad. Estos hallazgos apoyan la presuposición de que los pacientes con trisomía 8 deben tener una línea celular normal, aunque en ocasiones sea difícil de revelar. No se ha demostrado una clara relación entre el porcentaje de células trisómicas y la gravedad del cuadro clínico, lo que complica definir el pronóstico, en particular en los casos diagnosticados de forma prenatal. Como se mencionó ya, este error postcigótico numérico no confiere un riesgo de recurrencia, si bien existen casos de trisomía 8 parcial por una alteración estructural, que tienen un cuadro clínico semejante y sí pueden ser producto de un reordenamiento cromosómico familiar. 411 ERRNVPHGLFRVRUJ TRISOMÍA 9 EN MOSAICO CASO CLÍNICO Femenina de 10 meses, producto de la única gestación de una madre de 19 años de edad con tabaquismo y alcoholismo ocasional y padre de 18 años, al parecer sano, sin antecedentes familiares de importancia. El embarazo cursó sin complicaciones salvo retraso del crecimiento intrauterino y preeclampsia a las 36 semanas de gestación; por este motivo se interrumpió por vía abdominal. Pesó al nacer 2 120 g y midió 47 cm, con Apgar de 8. Sufrió sepsis neonatal temprana, por lo que se mantuvo hospitalizada 30 días, necesitó ventilación mecánica las primeras dos semanas, con crisis convulsivas y se diagnosticó cardiopatía de tipo comunicación interventricular. Egresó con diurético y anticomicial. A los tres meses se ingresó por neumonía y se valoró en genética; se identificó un marcado retraso del neurodesarrollo (sin sonrisa social, seguimiento visual o auditivo, ni sostén cefálico), llanto ronco, succión débil, plagiocefalia por moldeamiento, fisuras palpebrales cortas, microftalmía, nariz grande de punta bulbosa, pabellones de implantación baja, micrognatia, soplo sistólico, hernia umbilical y extremidades hipertónicas. Se descartó hipotiroidismo mediante pruebas tiroideas. La cardiopatía, las dismorfias faciales y los cuadros infecciosos llevaron a sospechar síndrome de deleción 22q11, el cual se descartó mediante ultrasonido de timo y estudio de FISH normales. A los cinco meses reingresó por descontrol de crisis convulsivas; se realizaron TAC cerebral con atrofia notoria, leucomalacia periventricular y quiste de la cisterna magna, y cariotipo en sangre que en 15 células analizadas resultó normal. A los siete meses se hospitalizó nuevamente por neumonía, que evolucionó a sepsis y falleció después de hospitalización prolongada. Debido al fenotipo se consideró ampliar el análisis del cariotipo, que notificó 47,XX+9 [4]/46,XX [27] lo que confirmó la trisomía 9 en mosaico (figura 3). Se asesoró a la familia después del fallecimiento. 412 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Cariotipo del paciente con trisomía 9 en mosaico; en la metafase se señalan con 3 flechas los tres cromosomas 9. ASPECTOS CLÍNICOS Y CITOGENÉTICOS El primer caso de trisomía 9 se describió en 1973 en un neonato masculino fallecido por cardiopatía congénita y múltiples dismorfias. En 1981 Annerén y Sedin relacionaron la sobrevida con los casos en condición de mosaico y delinearon las características más notorias en ambos grupos. Aunque esta entidad carece de una incidencia calculada, puede tener una frecuencia cercana a la de la trisomía 8 en mosaico; existen unos 100 casos descritos en las publicaciones médicas hasta la fecha. Es excepcional que un paciente con trisomía completa sobreviva más allá del periodo neonatal. Los casos en mosaico también tienen riesgo de muerte temprana, aunque su expresividad es muy variable, de acuerdo con el predominio de la línea celular anormal en los diferentes tejidos. Los individuos afectados se describen con retraso del crecimiento prenatal y posnatal; en una serie reciente de 25 casos se informó un promedio de peso al nacimiento de 1 974 g y un promedio de talla de 44 413 ERRNVPHGLFRVRUJ cm, aunque los intervalos fueron muy amplios. También es posible la microcefalia, pero no es un dato constante. Las dismorfias faciales características consisten en frente alta, fisuras palpebrales cortas y oblicuas hacia arriba, ojos pequeños con órbitas profundas, epicanto, nariz prominente con puente ancho y punta bulbosa, pabellones de implantación baja y micrognatia (figura 4). En ocasiones se identifican microftalmía y paladar hendido; en la misma serie de Bruns y Campbell, estas características se reconocieron con una frecuencia del 12%. En las extremidades pueden tener pie en mecedora (28%) y, raras veces, pliegue transverso y displasia de cadera. Con respecto a las malformaciones de órganos internos, la más común es la cardiopatía congénita, presente en casi dos terceras partes de los casos. Los tipos de cardiopatía más frecuentes son los defectos septales. Con menor incidencia pueden identificarse defectos cerebrales, como agenesia de cuerpo calloso o hidrocefalia. También son infrecuentes defectos gastrointestinales o urogenitales, dentro de los cuales se han descrito diversos tipos, como malrotación intestinal y riñón en herradura, hidronefrosis y criptorquidia. La evolución de los pacientes suele ser tórpida y desde el nacimiento puede haber dificultades de alimentación además de ictericia. Con posterioridad pueden presentarse episodios de apnea obstructiva, lo que sumado a lo anterior puede hacer necesaria la colocación de sondas o la práctica de gastrostomía o traqueostomía. El desarrollo neurológico está afectado en casi todos los casos, sobre todo en el área motora, por lo que se necesitan tratamientos de rehabilitación de manera temprana. Además, no es raro que los pacientes experimenten crisis convulsivas; en la serie mencionada 20% desarrolló epilepsia. Las causas comunes de muerte pueden ser descompensación de la cardiopatía, o infecciones respiratorias favorecidas por la alteración neurológica. Como en la trisomía 8 en mosaico, el diagnóstico se confirma mediante cariotipo con una lectura amplia o estudio de FISH. La causa de esta entidad también es casi siempre un error postcigótico, que no confiere un riesgo de recurrencia para la familia. 414 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Paciente con isocromosoma 9q en mosaico. Aunque no tiene una trisomía 4 completa del cromosoma 9, presenta varios datos fenotípicos característicos de la misma, tales como nariz prominente, ancha, de punta bulbosa, labio y paladar hendido, micrognatia y cardiopatía congénita. Nótese además el patrón de pigmentación “moteado” en piel que puede verse en algunos mosaicos cromosómicos. 415 ERRNVPHGLFRVRUJ BIBLIOGRAFÍA Annerén G, Sedin G: Case report. Trisomy 9 syndrome. Acta Paediatr Scand 1981;70:125-128. Bruns DA, Campbell E: Twenty-five additional cases of trisomy 9 mosaic: birth information, medical conditions, and developmental status. Am J Med Genet Part A 2015;167A:997–1007. 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Etiología La trisomía X ocurre sobre todo por falta de disyunción, ya sea durante la gametogénesis o después de la concepción (poscigótica); esta última puede generar mosaicismo. Al igual que otras trisomías, ésta tiene una correlación con la edad materna. El cromosoma X adicional se deriva de un error de la meiosis I materna en 58 a 63% de los casos, de la meiosis II materna en 16 a 17% y de la falta de disyunción postcigótica en 18 a 19%. Aunque dos de los tres cromosomas X están inactivados, los genes en las regiones PAR y otros genes que escapan a la inactivación se expresan en triple dosis, por lo que el fenotipo de las pacientes puede relacionarse con la sobreexpresión de estos genes, aunque hasta la fecha no se han identificado todos de manera específica. Manifestaciones clínicas Las dismorfias son por lo general menores; en el área facial se han descrito pliegue epicanto, hipertelorismo y fisuras palpebrales hacia arriba (figura 1); además, pueden presentar clinodactilia, superposición de ortejos, pie plano, tórax en embudo, así como hipotonía e hiperextensibilidad de articulaciones. La talla y el peso son normales al nacimiento, aunque la talla comienza a aumentar en la infancia temprana y en la adolescencia se halla por arriba del percentil 75°, si bien también existen pacientes con talla por debajo del percentil 50°. Debe mencionarse que la talla alta puede ser el dato clínico indicativo para sospechar este diagnóstico. Además, las pacientes muestran desproporción de segmentos debido a que tienen piernas largas y, rara vez, microcefalia. 419 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Paciente con trisomía X en mosaico, detectada por retraso en hitos del desarrollo. 1 En la zona facial se identifican epicanto, fisuras oblicuas hacia arriba y discreto hipertelorismo. El mosaicismo puede atenuar el fenotipo por lo que no muestra clinodactilia en manos ni talla alta. Aunque no es común encontrar dismorfias mayores, existen algunas que se presentan con más frecuencia en las pacientes con trisomía X que en la población general: • Las alteraciones genitourinarias son las más comunes, desde riñón único y displasia renal hasta malformaciones ováricas. • Se han descrito cardiopatías congénitas, entre ellas defectos septales auriculares y ventriculares, estenosis pulmonar y coartación de aorta. • Las alteraciones gastrointestinales incluyen estreñimiento y dolor abdominal. • Se ha publicado la presencia de crisis convulsivas en 15% de las pacientes con trisomía X, las cuales son variables e incluyen crisis de ausencia, parciales o generalizadas, afortunadamente con buena respuesta al tratamiento. • En cuanto a las alteraciones anatómicas cerebrales, estudios de neuroimagen en pacientes adultas han encontrado que el volumen cerebral, puede estar disminuido, con algunas áreas corticales más afectadas. Asimismo, el tamaño de la amígdala se observa ligeramente disminuido. • El inicio de la pubertad, el desarrollo sexual y la fertilidad son por lo general normales en las pacientes con trisomía X, pero existen informes de algunos casos de disgenesia ovárica, falla ovárica prematura o disgenesia uterina tanto en niñas como en mujeres adultas. 420 ERRNVPHGLFRVRUJ Neurodesarrollo y características psicológicas Existe una gran variabilidad en el desarrollo y características psicológicas de las pacientes con trisomía X, desde alteraciones mínimas hasta problemas clínicamente significativos. Las niñas tienen una frecuencia más alta de retraso en el desarrollo motor y del lenguaje, así como un riesgo mayor de déficit cognitivo y problemas de aprendizaje en la edad escolar. Sin embargo, es raro identificar discapacidad intelectual; el coeficiente intelectual (CI) promedio es de 85 a 90 y sólo 5 a 10% de los casos tienen un CI en el intervalo de discapacidad intelectual. Varios problemas psicológicos son más comunes en las pacientes que en la población general. Estos problemas consisten en trastornos de ansiedad (40%), trastorno por déficit de atención (17%) y trastornos depresivos (11%). Se ha presupuesto una relación entre estas características neuroconductuales y los hallazgos en la imagen cerebral de las afectadas. Diagnóstico El estudio indicado para confirmar el diagnóstico es el cariotipo. El diagnóstico prenatal por edad materna puede identificar a individuos con trisomía X, en cuyo caso es necesario realizar estudios confirmatorios posnatales. Ante la sospecha de mosaicismo se deben analizar más de 50 células o indicar hibridación fluorescente in situ (FISH). Por su etiología, casi nunca es necesario realizar estudio en los padres. Es importante mencionar que toda paciente con talla alta y problemas de desarrollo (lenguaje o motor), hipotonía, problemas de atención/hiperactividad o ansiedad es elegible para estudio de cariotipo con el objetivo de descartar trisomía X, sobre todo si muestra otros datos relevantes, como hipertelorismo, epicanto, clinodactilia y falla ovárica prematura. Tratamiento El tratamiento de las pacientes con trisomía X depende de la edad y la gravedad del fenotipo; no obstante, todas las pacientes deben tener una historia clínica y una exploración física completas, sin perder de vista las manifestaciones clínicas más frecuentes. Las lactantes y niñas deben someterse a una evaluación psicológica y médica inicial que incluya ultrasonido renal y valoración cardiaca, así como descartar la presencia de crisis convulsivas mediante un electroencefalograma. También se debe identificar y tratar el estreñimiento. Es importante una evaluación del desarrollo inicial entre los 6 y 12 meses en aquellas pacientes diagnosticadas de forma prenatal con atención en el lenguaje, habilidad motora y socialización para poder aplicar un programa de estimulación y tratamientos acordes. En pacientes escolares se valora el apoyo adicional para la escuela en caso necesario, que considere sus debilidades y fortalezas para tener una intervención adecuada. En caso de presentar alguno de los problemas psicológicos descritos, se establece la referencia con el psiquiatra o el neuropsicólogo. El endocrinólogo y el ginecólogo deben valorar a las adolescentes y mujeres adultas con menarca tardía, irregularidades menstruales o problemas de fertilidad 421 ERRNVPHGLFRVRUJ para descartar alteraciones hormonales que pueden ser signos de insuficiencia ovárica. De igual manera, se deben descartar alteraciones tiroideas comunes en estas personas. En el asesoramiento genético a los padres se refiere un riesgo de recurrencia menor de 1%. El riesgo de las afectadas para transmitir la trisomía X u otra aneuploidía a la descendencia también es bajo, en los límites de 1 a 5%. DISOMÍA DEL CROMOSOMA Y (47,XYY) Esta variación de los sexocromosomas es la más común en varones después del síndrome de Klinefelter y se presenta en 1 de cada 1 000 recién nacidos masculinos vivos. Fue de gran interés en el decenio de 1979 cuando se encontró un número mayor del esperado de individuos 47,XYY en instituciones penales y psiquiátricas, lo que llevó a presuponer que un cromosoma Y adicional se relacionaba con un comportamiento violento, aunque después se demostró que estos estudios tenían deficiencias metodológicas. Etiología El cromosoma Y adicional (figura 2) se puede originar por falta de disyunción en la meiosis paterna o en etapa postcigótica. Es un error específico de la meiosis II, debido a que en la meiosis I la falta de disyunción del bivalente XY causa gametos nulisómicos o disómicos XY. El error postcigótico puede provocar mosaicismo. No se ha demostrado una relación con la edad paterna ni un riesgo de recurrencia significativo. 422 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Cariotipo 47,XYY. Metafase con técnica de bandas G; las flechas indican la 2 presencia de los dos cromosomas Y. Manifestaciones clínicas Muchas veces, los pacientes 47,XYY no tienen un fenotipo característico o problemas médicos de importancia, por lo que el diagnóstico no se establece o sólo de forma tardía. Se ha descrito una edad promedio al diagnóstico de 17.1 años. 423 ERRNVPHGLFRVRUJ Existe un sesgo al valorar la frecuencia de complicaciones, dado que éstas siempre son menores en los casos diagnosticados de forma prenatal, muchas veces de manera incidental. Sin embargo, esta entidad se puede acompañar de talla alta, algunos rasgos físicos y varios problemas conductuales y del neurodesarrollo. La talla al nacimiento es normal y se incrementa gradualmente en la niñez, de tal forma que al inicio de la edad escolar ya tienen talla alta evidente, y al inicio de la pubertad son unos 7 cm más altos que otros niños de la misma edad. También se describe macrocefalia, pero el perímetro cefálico no es muy discordante con su talla. Con respecto a los rasgos físicos, alrededor de 60% de los pacientes presenta hipertelorismo (figura 3) y 50% clinodactilia. Además, los afectados son hipotónicos en cierto grado, lo que quizá contribuya a la presencia de pie plano (53%) y escoliosis (13%). Otros datos constantes son macroorquidismo, dientes grandes y acné. Su capacidad intelectual es normal; en una serie reciente de 90 pacientes se encontró un CI promedio de 91, con una disminución discreta del área verbal. Sin embargo, en su neurodesarrollo inicial se describe retraso de los hitos motores y del lenguaje, además de temblor fino y dificultades en el aprendizaje. En la misma serie de Bardsley y colaboradores, los pacientes mostraron una incidencia elevada de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), lo cual fue consistente con un estudio previo. Esto, además de que el TDAH es más frecuente en varones, ha llevado a plantear una posible relación entre este trastorno y el cromosoma Y. Por otro lado, cerca de una tercera parte de los pacientes con XYY presentó algún trastorno del espectro autista, mientras que la prevalencia en la población general es de 1%. En los problemas conductuales también se incluye la agresividad, pero esta característica parece bastante menos frecuente de lo pensado; en un grupo de 11 niños diagnosticados de modo prenatal, Lalatta y colaboradores sólo identificaron a dos pacientes con este problema. Estas evidencias indican que todo individuo con 47,XYY requiere una evaluación neuropsicológica temprana. 424 ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA Paciente con 47,XYY; sólo se reconocen hipertelorismo y discreto epicanto. 3 Mostró marcha independiente a los 16 meses y bisílabos a los 12 meses. Los pacientes tienen por lo general desarrollo puberal normal. La concentración de testosterona ha sido motivo de controversia, dado que inicialmente se consideraba elevado, pero en las series recientes se ha encontrado dentro de la 425 ERRNVPHGLFRVRUJ normalidad en la mayoría. Aunque la fertilidad también se espera normal, en algunos afectados se han documentado azoospermia o un aumento de la incidencia de espermatozoides cromosómicamente anormales en el semen, incluidos espermatozoides hiperhaploides por un cromosoma Y adicional. A pesar de estos hallazgos, el riesgo de recurrencia para la descendencia se considera bajo. 426 ERRNVPHGLFRVRUJ POLISOMÍAS CON DISCAPACIDAD INTELECTUAL A diferencia de las trisomías comunes de cromosomas sexuales ya revisadas, estas tetrasomías o pentasomías se relacionan casi de manera invariable con discapacidad intelectual, la cual es más profunda en los desbalances mayores. La información en las publicaciones médicas al respecto de estas entidades es muy escasa, muchas veces limitada al informe de casos aislados. En cuanto a su origen, estas polisomías se pueden producir mediante falta de disyunciones sucesivas durante la gametogénesis, es decir, que la falta de disyunción ocurre tanto en la meiosis I como en la meiosis II (figura 4). Estos errores en la disyunción de los cromosomas sexuales pueden generar entonces un gameto con una trisomía o tetrasomía, que después de la fecundación con un gameto normal conforma un cigoto tetrasómico o pentasómico. FIGURA Etiología habitual de las tetrasomías de cromosomas sexuales. Como ejemplo se 4 representa la generación de la tetrasomía del cromosoma X, mediante dos errores sucesivos de falta de disyunción de los cromosomas X durante la ovogénesis, y la 427 ERRNVPHGLFRVRUJ fecundación por un gameto normal. Cuando la polisomía afecta al cromosoma Y, ocurre el mismo mecanismo pero en la gametogénesis masculina. TETRASOMÍA X (48,XXXX) Hasta la fecha, se han notificado unos 50 casos de tetrasomía X. El primer informe de Carr y colaboradores de 1961 fue el de dos mujeres con discapacidad intelectual, en quienes se detectaron tres corpúsculos de Barr en frotis de mucosa oral. Las pacientes con tetrasomía X, además de la discapacidad intelectual, pueden revelar dismorfias faciales (epicanto, hipertelorismo, estrabismo y nistagmo) y alteraciones esqueléticas (clinodactilia y sinostosis radiocubital). Las dismorfias faciales son muy variables y se han descrito con cierta similitud a las encontradas en el síndrome de Down. La talla también es variable, pero tiende a ser alta, con un promedio de 169 cm. La discapacidad intelectual es consistente, sobre todo en el área del lenguaje. El CI promedio es de 60 (con un intervalo registrado de 30 a 75 puntos), aunque se ha descrito una paciente con un CI normal. Casi nunca tienen problemas de comportamiento e incluso se describen como amistosas, tranquilas y cooperadoras, si bien con problemas para socializar y emocionalmente frágiles. Las afectadas tienen genitales femeninos normales, pero los caracteres sexuales secundarios pueden ser incompletos. Es común que presenten irregularidades menstruales, pero pueden conservar la fertilidad e incluso hay casos descritos con descendencia, que en su mayoría presenta cariotipo normal. PENTASOMÍA X (49,XXXXX) Las manifestaciones de la pentasomía X son más graves que las de la tetrasomía X; además, esta alteración es menos frecuente. Kesaree y Woole notificaron a la primera paciente y hasta la fecha sólo existen un poco más de 25 casos publicados. Las manifestaciones incluyen retraso del crecimiento intrauterino, talla baja, facies tosca con hipertelorismo y epicanto, microcefalia, alteraciones esqueléticas y de extremidades como displasia de cadera, subluxaciones, pliegue transversal en manos y pie equinovaro. Asimismo, las personas afectadas pueden mostrar defectos cardiacos como persistencia del conducto arterioso o defectos septales. La pubertad es retardada y la fertilidad al parecer reducida. Las pacientes tienen un CI promedio de 50 (con un intervalo de 20 a 75 puntos). La afección intelectual tiene predominio del lenguaje y confiere problemas de comunicación. No se han informado alteraciones de comportamiento; por el contrario, se describen como pacientes cooperadoras y agradables. Otras polisomías Las polisomías 48,XXYY, 48,XXXY y 49,XXXXY se consideran variantes de Klinefelter, por lo que se describen en el capítulo correspondiente. 428 ERRNVPHGLFRVRUJ Las polisomías 48,XYYY, 49,XYYYY, 49,XXYYY y 49,XXXYY son muy poco frecuentes, con descripciones de uno a menos de 10 pacientes por entidad. Todas se asocian con discapacidad intelectual marcada, con excepción de la polisomía 48,XYYY en la cual se describe un CI moderadamente bajo (entre 65 a 86 puntos). Además pueden presentar problemas de conducta notorios en algunos casos. La talla en estas polisomías es variable pero tiende a encontrarse en percentiles poblacionales altos. Los genitales tienen un aspecto masculino normal, sin embargo son constantes los datos de hipogonadismo y azoospermia. En cuanto a las dismorfias faciales, es frecuente la presencia de hipertelorismo, fisuras oblicuas hacia arriba, epicanto y micrognatia. En extremidades pueden presentar clinodactilia y sinostosis radiocubital. Es raro que presenten defectos en órganos internos por lo que la sobrevida no suele estar limitada. BIBLIOGRAFÍA Bardsley MZ, Kowal K, Levy C et al.: 47,XYY syndrome: clinical phenotype and timing of ascertainment. J Pediatr 2013;163:1085-1094. Carr DH, Barr ML, Plunkett ER: An XXXX sex chromosome complex in two mentally defective females. Can Med Assoc J 1961; 84:131-137. Cowie VA, Singh KR, Wheater R: 49,XXXYY chromosome anomaly in a mentally retarded man. Br J Psychiatry 1986;148:210-212. Grosso S, Farnetani MA, Di Bartolo RM et al.: Electroencephalographic and epileptic patterns in X chromosome anomalies. J Clin Neurophysiol 2004;21:249-253. Hook EB: Behavioral implications of the human XYY genotype. Science 1973;179:139-150. 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