Attenuation of Weight Loss Through Improved Antilipolytic Effect in Adipose Tissue Via the SGLT2 Inhibitor Tofogliflozin .af.es

Traducido del afrikáans al español - www.onlinedoctranslator.com
INVESTIGACIÓN CLÍNICA ARTICULO
Atenuación de la pérdida de peso a través del efecto
antilipolítico mejorado en el tejido adiposo a través del
inhibidor de SGLT2 Tofogliflozin
1Departamento
de Hematología, Endocrinología y Metabolismo, Facultad de Medicina de la Universidad de Niigata,
Niigata 951-8510, Japón;2Departamento de Información Médica y Avance de Productos, Kowa Pharmaceutical Co.,
Ltd., Tokio 103-0023, Japón;3Departamento de ciencia de datos clínicos, Kowa Co., Ltd., Tokio 103-8433, Japón;
4Departamento
de Bioestadística Clínica, Facultad de Medicina de la Universidad de Kyoto, Kyoto 606-8501,
Japón; y5Departamento de Medicina Interna General, Facultad de Medicina de Kawasaki, Okayama 701-0192,
Japón
Números ORCiD:0000-0002-2143-1921(H. Sone).
Contexto:Aunque la pérdida de calorías por el aumento de la excreción urinaria de glucosa continúa después del
tratamiento a largo plazo con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2is), los mecanismos de la
pérdida de peso atenuada debido a SGLT2is no se conocen bien.
Objetivo:Examinar el mecanismo de pérdida de peso atenuada durante el tratamiento a largo plazo con un
iSGLT2, tofogliflozina, centrándose en el efecto antilipolítico de la insulina sobre el tejido adiposo.
Diseño y Participantes:Se realizó un análisis integrado utilizando datos de dos estudios de fase 3 de 52
semanas de administración de tofogliflozina. El efecto antilipolítico se evaluó mediante la resistencia a la
insulina del tejido adiposo (Adipo-IR) calculada a partir del producto de los niveles de insulina en ayunas (fIRI) y ácidos grasos libres en ayunas (f-FFAs).
Resultados:Datos de 774 pacientes con diabetes tipo 2 (edad media, 58,5 años; hemoglobina glicosilada, 8,1%; índice de
masa corporal, 25,6 kg/m2; tasa de filtración glomerular estimada, 83,9 mL/min/1,73m2; 66% hombres) fueron analizados. La
pérdida de peso se estabilizó entre las semanas 24 y 52 después de disminuir significativamente. Los niveles de f-IRI
disminuyeron significativamente desde el inicio hasta la semana 24 y la disminución se mantuvo hasta la semana 52. Los
niveles de f-FFA aumentaron significativamente, alcanzaron su punto máximo en la semana 24 y luego disminuyeron desde
la semana 24 a la 52. Los niveles de Adipo-IR disminuyeron progresivamente a lo largo de la semana 52 semanas (23,6 mmol/
L $ pmol/L y26,2 mmol/L $ pmol/L en las semanas 24 y 52, respectivamente;PAGS,0,001 basal frente a las semanas 24 y 52 y
semana 24 frente a la semana 52). Los niveles basales más altos de Adipo-IR se asociaron de forma independiente con una
mayor pérdida de peso en la semana 52.
Conclusión:El efecto antilipolítico mejorado en el tejido adiposo puede atenuar la lipólisis progresiva, lo que
lleva a atenuar la pérdida de peso futura inducida por un SGLT2i en pacientes con diabetes tipo 2. (J Clin
Endocrinol Metab104: 3647–3660, 2019)
ISSN impreso 0021-972X ISSN en línea 1945-7197
Abreviaturas: Adipo-IR, resistencia a la insulina del tejido adiposo; BHB,B-hidroxibutirato; IMC, índice
Impreso en EE. UU.
de masa corporal; CSG004JP, estudio Tofogliflozina 004; CSG005JP, estudio Tofogliflozina 005; FGe:
Copyright © 2019 Sociedad Endocrina
filtrado glomerular estimado; f-FFA, ácido graso libre en ayunas; f-glucagón, glucagón en ayunas; f-IRI,
Recibido el 18 de octubre de 2018. Aceptado el 22 de febrero de 2019. Publicado
insulina en ayunas; GIR: relación glucagón/insulina en ayunas; HbA1C, Hb glicosilada; iHOMA2%B,
por primera vez en línea el 27 de febrero de 2019.
Evaluación del modelo de homeostasis de 24 variables deB-función celular; iHOMA2% S, evaluación
del modelo de homeostasis de 24 variables de la sensibilidad a la insulina; ln-BHB, logaritmo natural –
transformadoB-hidroxibutirato; MTT, prueba de tolerancia a las comidas; SGLT2i, inhibidor del
cotransportador de sodio-glucosa tipo 2.
doi: 10.1210 / jc.2018-02254
J Clin Endocrinol Metab, septiembre de 2019, 104 (9): 3647–3660
https://academic.oup.com/jcem
3647
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
Akihiro Yoshida,1.2Yasuhiro Matsubayashi,1toshiaki nojima,1.3Hideki Suganami,3
Takahiro Abe,1Masahiro Ishizawa,1kazuya fujihara,1shiro tanaka,4Kohei Kaku,5
y Hirohito Sone1
3648
S
Yoshida et al.
Inhibidor de SGLT2 y lipólisis
J Clin Endocrinol Metab, septiembre de 2019, 104 (9): 3647–3660
Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2
(SGLT2is) ejercen efectos favorables sobre los biomarcadores,
como la glucemia, la presión arterial y el peso corporal, en personas
con diabetes tipo 2 (1, 2). Recientemente, se observaron
reducciones sorprendentes en el riesgo relativo de resultados
cardíacos y renales adversos en tres estudios clínicos a gran escala
(3–6). Es probable que la pérdida de peso inducida por SGLT2i se
deba al aumento de la excreción de glucosa en la orina con la
pérdida concomitante de calorías (7, 8). Las reducciones en la masa
corporal grasa y magra, incluido el componente líquido, explicaron
Los procedimientos del estudio se llevaron a cabo de acuerdo con la
tratamiento a largo plazo con SGLT2is, se atenuó la pérdida de peso
progresiva (8, 12, 13), aunque continuó la pérdida de calorías por el
aumento de la excreción urinaria de glucosa. Sin embargo, los
Declaración de Helsinki y las Directrices de Buenas Prácticas Clínicas del
Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los
Productos Farmacéuticos para Uso Humano. Los protocolos fueron revisados
mecanismos de atenuación de la pérdida de peso por SGLT2is no
y aprobados por la junta de revisión institucional de cada centro participante.
son bien conocidos.
Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito para
Una dieta hipocalórica es un componente clave en las estrategias de
pérdida de peso en personas obesas. Las modificaciones de la
morfología y función del tejido adiposo humano inducidas por la dieta,
que afectan el metabolismo de los adipocitos, se consideran importantes
para mejorar la obesidad y los trastornos relacionados (14). Los
adipocitos tienen un papel principal en el control de la homeostasis
participar antes de la inscripción en estos estudios.
Se analizaron 774 personas que recibieron tofogliflozina (edad
media, 58,5 años; duración media de la diabetes tipo 2, 7,1 años;
66% hombres; Tabla 2). Los valores medios de hemoglobina
glicosilada (HbA1c), índice de masa corporal (IMC) y tasa de
filtración glomerular estimada (TFGe) fueron del 8,1 %, 25,6 kg/m2, y
83,9 ml/min/1,73 m2, respectivamente.
energética y normalmente están regulados anabólicamente por la
insulina. En la relación hiperbólica entre los niveles de insulina en ayunas
Mediciones
Los valores de laboratorio de referencia de los estudios previos de
(f-IRI) y los niveles de ácidos grasos libres en ayunas (f-FFA), el efecto
fase 3 para los siguientes parámetros se utilizaron en el análisis actual:
antilipolítico de la insulina en el tejido adiposo se puede evaluar de
HbA1c, glucosa plasmática en ayunas, f-IRI, glucagón en ayunas (f-
acuerdo con la resistencia a la insulina del tejido adiposo (Adipo-IR). El
índice Adipo-IR se calcula como el producto de los niveles de f-IRI3f-FFA
(15, 16). Por lo tanto, al examinar el mecanismo de atenuación de la
glucagón), proporción de f-glucagón a insulina (GIR), f- FFA, evaluación
del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina, evaluación del
modelo de homeostasis de 24 variables deB-función celular (iHOMA2%B),
pérdida de peso durante el tratamiento a largo plazo con tofogliflozina,
un SGLT2i, nos centramos en el efecto antilipolítico de la insulina sobre el
tejido adiposo. También investigamos el impacto del estado antilipolítico
inicial en la pérdida de peso futura en pacientes con diabetes tipo 2 en
Evaluación del modelo de homeostasis de 24 variables de la sensibilidad
a la insulina (iHOMA2% S) (17), Adipo-IR (es decir,f-IRI3f-FFA) (16),,
adiponectina, ácido úrico, hematocrito,B-hidroxibutirato (BHB),
creatinina sérica y eGFR calculado a partir de la creatinina sérica. Para
determinar la eGFR, utilizamos las ecuaciones para eGFR desarrolladas
estudios de fase 3.
para individuos japoneses propuestas por la Sociedad Japonesa de
Nefrología (18): eGFR (mL / min / 1.73 m2)51943 creatinina sérica (mg/dL)
21,0943años
Materiales y métodos
circunferencia de la cintura. Se realizó una prueba de tolerancia a las
comidas (MTT) en el estudio CSG004JP. Después de un ayuno mínimo de
Diseño del estudio y población
10 horas, los participantes realizaron un MTT con una comida de prueba
Se realizó un análisis integrado utilizando datos de dos estudios
de fase 3 sobre tofogliflozina (Tabla 1). La tofogliflozina 004
Tabla 1.
de edad)20.28730,739 (si es mujer). Además, las evaluaciones
que utilizaron los datos de referencia del estudio incluyeron el IMC y la
[314 kcal (1314 kJ); 5,45 g de proteína; 73,05 g de carbohidratos; 0 g de
lípidos) en una institución médica que se incluyó en la clínica
Análisis Integrado de Dos Estudios Clínicos
Base
Estudio
Estudio
004JP (8)
005JP (8)
Diseño
Etiqueta abierta, aleatorizada,
Monoterapia
estudio controlado
Etiqueta abierta, aleatorizada,
estudio controlado
Total
Tratamiento
Dos estudios prospectivos
Dosis (n°)
20 mg (63);
40 miligramos (127)
terapia adicional
(una droga)
Monoterapia o
terapia complementaria
20 mg (172);
40 mg (412)
20 mg (235);
40 miligramos (539)
Los datos se informan como media (SD) a menos que se indique lo contrario.
Período
(semana)
No. o
Hombres /
Mujeres
Años
(y)
HbA1c
IMC (kg/m2) (mmol / mol)
eGFR (mL /
HbA1c (%)
mín./1,73 m2)
52
126/64
58,1 (10,8)
25,6 (4,5) 62,1 (9,9)
7,8 (0,9)
83,0 (18,2)
52
385/199
58,6 (10,3)
25,6 (4,2) 65,3 (9,8)
8,1 (0,9)
84,2 (18,4)
52
511/263
58,5 (10,4)
25,6 (4,3) 64,5 (9,9)
8,1 (0,9)
83,9 (18,4)
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
la pérdida de peso total observada con SGLT2is (9–11). Después del
El estudio (estudio CSG004JP) y el estudio Tofogliflozin 005
(CSG005JP) fueron estudios de fase 3, aleatorizados, controlados,
abiertos, de 52 semanas en los que se administró tofogliflozin a una
dosis de 20 o 40 mg/d como monoterapia (CSG004JP) o además de
otros agentes antidiabéticos orales (CSG005JP) (8). Los detalles del
diseño de la investigación y los resultados de los dos estudios de
tofogliflozina, incluidos los criterios de inclusión y exclusión para la
participación, se informaron anteriormente (8). Los datos del
período de tratamiento central de 52 semanas se incluyeron en el
análisis integrado del presente informe (Tabla 1). Se excluyó a un
participante del análisis final para garantizar que el cambio
hormonal se capturara correctamente; se sospechó que el nivel de
insulina inicial para este participante era un valor sin ayuno.
doi: 10.1210 / jc.2018-02254
Tabla 2.
3649
https://academic.oup.com/jcem
Características iniciales de los participantes del estudio
Cuartiles 1-3a
Todos
774
No. de participantes
No. de hombres / mujeres
Tofogliflozina, 20 mg/40 mg, n. (%)
Duración de la diabetes, años
Medicamentos antidiabéticos concomitantes, no. (%)
Monoterapia /a-soldado americanoC/ biguanida / DPP-4ID/
575
58,5 (10,4)
Edad, años
Cuartil 4a
59,6 (9,8)
194
55,2 (11,5)
, 0,001
5,5 (4,8)
136 (70,1)
, 0,001
117 (60,3)
, 0,001
92 (47,4)
0.618
78,5 (16,9)
97,3 (11,2)
101,7 (9,7)
0,96 (0,05)
29,1 (5,0)
86,8 (21,9)
64,9 (9,3)
8,1 (0,9)
9.3 (2.0)
166,7 (36,2)
2.4 (2.4)
87,7 (41,3)
22,2 (5,6)
0,29 (0,12)
5,9 (2,8)
63,1 (22,5)
46,0 (25,1)
0,74 (0,22)
61,3 (25,8)
6,8 (3,4)
85,6 (85,4)
5.4 (1.3)
43,5 (4,0)
38,1 (23,9)
38,1 (21,7)
, 0,001
, 0,001
, 0,001
, 0,001
, 0,001
511 (66,0) / 263 (34,0)
235 (30,4) / 539 (69,6)
392 (68,2) / 183 (31,8)
180 (31,3) / 395 (68,7)
115 (59,3) / 79 (40,7)
53 (27,3) / 141 (72,7)
190/96/98/103/22/166/99
132/65/75/73/16/132/82
58/29/23/30/5/32/17
7.1 (5.9)
584 (75,5)
glinida / sulfonilurea / tiazolidina Medicamentos
antihipertensivos concomitantes, no. (%)
ARB/ACE-I/CCB/B-bloqueador / diurético Medicamentos
Estatina / ezetimiba /v-3 / fibrato / ácido nicotínico
249 (43,3)
275/18/218/27/64
188/13/143/19/40
87/5/75/8/24
318/37/12/48/11
245/25/8/31/11
71/11/4/17/0
Peso corporal, kg
Circunferencia de la cintura, cm
Circunferencia de la cadera, cm
Relación cintura-cadera
IMC, kg/m2
FGe, ml/min/1,73 m2
HbA1c, mmol/mol
HbA1c,%
Glucosa plasmática en ayunas, mmol/L
Glucosa plasmática en ayunas, mg/dL
Excreción urinaria de glucosa, g/2hC
IRI-f, pmol/L
f-glucagón
GIR, pmol/L
HOMA-IR
iHOMA2%SD
iHOMA2%BD
f-AGL, mmol/L
Adipo-IR, mmol/L $ pmol/Lmi
adiponectina,metrog/mL
BHB,metromol / L
Ácido úrico, mg/dL
hematocrito,%
SedientoF
HambrientoF
381 (49,2)
286 (49,7)
68,4 (14,1)
89,5 (10,3)
95,9 (8,1)
0,93 (0,06)
25,6 (4,3)
83,9 (18,4)
64,5 (9,9)
8,1 (0,9)
8.9 (2.0)
160,8 (36,8)
3.2 (3.5)
48,8 (33,8)
19,9 (5,0)
0,56 (0,35)
3.2 (2.4)
134,8 (79,8)
30,9 (19,3)
0,58 (0,22)
29,1 (23,9)
8.4 (5.3)
75,3 (90,2)
5.1 (1.3)
43,0 (3,9)
37,2 (23,4)
39,5 (21,4)
65,0 (11,2)
86,9 (8,6)
93,9 (6,5)
0,92 (0,06)
24,4 (3,3)
82,9 (17,0)
64,4 (10,1)
8,0 (0,9)
8.8 (2.0)
158,7 (36,8)
3,5 (3,8)
35,6 (16,5)
19,2 (4,6)
0,66 (0,36)
2.3 (1.3)
159,0 (77,6)
25,8 (13,5)
0,53 (0,19)
18,2 (8,6)
8,9 (5,8)
71,9 (92,0)
4.9 (1.3)
42,8 (3,8)
36,8 (23,3)
39,9 (21,3)
0.028
0.321
0.055
0.011
0.504
0.504
0.009
0.009
0.036
, 0,001
, 0,001
, 0,001
, 0,001
, 0,001
, 0,001
, 0,001
, 0,001
, 0,001
0.067
, 0,001
0.022
0.507
0.312
Los datos se presentan como la media (SD) a menos que se indique lo contrario.
Abreviaturas: ACE, enzima convertidora de angiotensina; ARB, bloqueador del receptor de angiotensina II; CCB, bloqueador de los canales de calcio; HOMA-IR, evaluación del modelo de
homeostasis de la resistencia a la insulina.
aLos
participantes se dividieron en dos grupos según los cuartiles de los niveles basales de Adipo-IR: cuartiles 1 a 3 (nivel de Adipo-IR, 37,3 mmol/L $ pmol/L) y cuartil
4 (nivel de Adipo-IR $ 37,3 mmol/L $ pmol /L).
BLos
análisis se realizaron utilizando el método no apareadottest y test exacto de Fisher; cuartiles 1–3 vs cuartil 4.
CCalculado
DDel
miEl
a partir de la muestra de orina en la prueba de tolerancia a las comidas en el estudio 004JP.
modelo iHOMA2.
producto de los niveles de f-IRI (pmol/L) y f-FFA (mmol/L).
FEvaluado
por escala analógica visual.
prueba. La excreción urinaria de glucosa se midió durante la prueba MTT. En
(ln-BHB) y cambios porcentuales en las variables en la semana 52. Finalmente,
este estudio, todos los valores de HbA1c se presentan en unidades NGSP.
para investigar el efecto de la pérdida de peso en la reducción de HbA1c a
través del tratamiento con tofogliflozina, las correlaciones entre el cambio en
análisis estadístico
Los cambios en las variables desde el inicio a lo largo de los períodos de
el peso corporal y la HbA1c desde el inicio hasta la semana 24 y hasta la
semana 52 y desde la semana 24 a la 52 fueron examinados.
Para observar la asociación de f-IRI con f-FFA durante el tratamiento
tratamiento central de 52 semanas, desde la semana 12 a la 24 y desde la
a largo plazo con tofogliflozina, graficamos los valores medios de f-IRI y
semana 24 a la 52, se analizaron utilizando el Studenttprueba. Las
f-FFA correspondientes a laX-eje yy-eje, respectivamente, al inicio del
correlaciones entre la pérdida de peso en la semana 52 y las variables iniciales
estudio, la semana 24 y la semana 52.
y el cambio en Adipo-IR en la semana 52 se analizaron mediante los
Para evaluar el efecto de los niveles basales de Adipo-IR en la pérdida
coeficientes de correlación producto-momento de Pearson, al igual que las
de peso, los participantes se dividieron en dos grupos según los cuartiles
correlaciones entre los cambios en el logaritmo natural - BHB transformado
de los niveles basales de Adipo-IR: cuartiles 1 a 3 (Adipo-IR, 37,3
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
antidislipidémicos concomitantes, núm. (%)
366 (47,3)
7.7 (6.2)
443 (77,0)
PAGSValorB
3650
Yoshida et al.
Inhibidor de SGLT2 y lipólisis
mmol/L$pmol/L) y cuartil 4 (Adipo-IR$37,3mmol/L$pmol/L). Para determinar
J Clin Endocrinol Metab, septiembre de 2019, 104 (9): 3647–3660
Para identificar los factores clínicos iniciales que podrían afectar la
las diferencias entre los dos grupos (grupo del cuartil 1 al 3 frente al grupo del
pérdida de peso en la semana 52, se incluyeron nueve variables
cuartil 4), se analizaron los cambios durante el período de tratamiento
seleccionadas como posibles factores clínicamente importantes en un
mediante un modelo de análisis de covarianza; el grupo fue el de efectos fijos
modelo multivariable: dosis de tofogliflozina, edad, sexo, duración de la
y los valores basales y los niveles de eGFR fueron covariables. Los datos
diabetes, HbA1c, peso corporal, hematocrito, eGFR y grupo (es decir,
demográficos de cada grupo se resumieron con estadísticas descriptivas
cuartiles 1 a 3 vs cuartil 4). El análisis multivariante fue seguido por la
apropiadas (media y desviación estándar para variables continuas y números y
selección del modelo paso a paso para los factores para los cuales P,
porcentajes para variables categóricas). Las diferencias entre grupos en las
0,05. Todos los análisis de datos se calcularon utilizando SAS, versión 9.3
evaluaciones de referencia se analizaron utilizando el Studenttprueba y
(SAS Institute, Cary, NC). El nivel de significación bilateral para cada
prueba exacta de Fisher.
prueba fue de 0,05.
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
Figura 1.Cambios en las variables desde el inicio hasta la semana 52 en todos los pacientes. Las diferencias desde el inicio hasta las semanas 24 y 52 y desde la semana 24
hasta la semana 52 se evaluaron estadísticamente utilizandotprueba. Cambios desde el inicio hasta la semana 52 en (A) peso corporal; (B) nivel de f-IRI; (C) nivel de f-FFA; (D)
nivel de Adipo-IR; (E) nivel de f-glucagón; (F) GIR; (G) HbA1c; (H) GPA; (I) iHOMA2% S; y (J) nivel de BHB. Los datos se informan como media (SE). ***PAGS, 0,001 frente al valor
inicial;†ÅdenPAGS,0,01;†Game24.comietiesPAGS,0,001 entre las semanas 24 y 52.
doi: 10.1210 / jc.2018-02254
Resultados
Al examinar los efectos de la tofogliflozina, encontramos que el
peso corporal se redujo significativamente en las semanas 24 y
52 (cambio medio desde el inicio,22.9 y22,9 kg,
respectivamente), y la pérdida de peso se atenuó en la semana
24, con pocos cambios adicionales entre las semanas 24 y 52
[Fig. 1 (A)]. Además, el nivel de f-IRI disminuyó
significativamente desde el inicio hasta la semana 12 (media,2
10,7 pmol/L;PAGS,0,001 vs basal) y la semana 24 (media,212,2
pmol/L), pero no hubo cambios significativos entre las semanas
https://academic.oup.com/jcem
3651
mayor reducción de HbA1c. El cambio porcentual medio en el
nivel de f-IRI desde el inicio hasta la semana 52 fue menor en el
grupo de los cuartiles 1 a 3 que en el grupo del cuartil 4 (media,
219,32% y229,54%, respectivamente) al igual que para el nivel
de Adipo-IR (media,24.21 y228,67, respectivamente; Tabla 3). Un
mayor incremento en iHOMA2%B (media de mínimos
cuadrados,147,8%) se observó en el grupo del cuartil 4.
Finalmente, el aumento porcentual de BHB fue menor en el
grupo del cuartil 4, pero el de f-glucagón fue idéntico en ambos
grupos.
eje yy-eje, respectivamente, en las Figs. 4 sugirieron que el nivel
semana 52 [Fig. 1 (B)]. El nivel de f-FFA aumentó
reducido de f-IRI provocó el aumento del nivel de f-FFA desde el
significativamente desde el inicio hasta la semana 12 (media,1
inicio hasta la semana 24 en todos los pacientes y en el grupo
0.07 mmol / L), luego aumentó aún más hasta alcanzar el pico
de los cuartiles 1 a 3 [Fig. 4 (B) y 4 (D)]. Por el contrario, en el
en la semana 24 (media,10,09 mmol/L), después de lo cual hubo
grupo del cuartil 4, el nivel reducido de f-IRI no pareció ser
una disminución significativa desde la semana 24 hasta la
responsable del aumento del nivel de f-FFA en la semana 24
semana 52 [Fig. 1 (C)]. Después de una fuerte disminución
[Fig. 4 (F)]. Desde la semana 24 a la 52, los valores medios de f-
inicial en la semana 12 (media,23,4 mmol/L $pmol/L), los niveles
IRI y f-FFA descendieron en todo el grupo de pacientes y en
de Adipo-IR disminuyeron progresivamente en las semanas 24
ambos subgrupos.
y 52 [significa,23,6 mmol/L $ pmol/L y26,2 mmol/L $ pmol/L,
El cambio en ln-BHB se correlacionó positivamente con los
respectivamente; HIGO. 1 (D)]. Desde el inicio hasta la semana
cambios porcentuales en f-FFA [r50,63; HIGO. 5 (A)], en Adipo-IR
24, el nivel de f-glucagón disminuyó leve pero
(r50.31), y en GIR [r50,22; HIGO. 5 (B) y 5 (C)] pero se
significativamente; sin embargo, un aumento significativo
correlacionó negativamente con el porcentaje de cambio en el
desde el inicio hasta la semana 52 (media,11,5 pmol/L) [Fig. 1
peso corporal [r5 20,15; HIGO. 5 (D)]. La Tabla 4 muestra las
(E)]. GIR aumentó gradualmente durante el tratamiento a largo
correlaciones entre los cambios en ln-BHB y los cambios
plazo con tofogliflozina [Fig. 1 (F)]. En la Fig. 1 (G) –1 (J). Un
porcentuales en las otras variables.
aumento significativo desde el inicio con respecto al hambre,
El cambio en el peso corporal se correlacionó positivamente
que se muestra en una escala analógica visual desde el inicio
con el cambio en HbA1c desde el inicio hasta la semana 24 (r5
hasta la semana 12 (media,12,9;PAGS,0,001 frente al valor
0,15) y a la semana 52 (r50,23). Desde la semana 24 hasta la
inicial), y también se observó un aumento significativo del
semana 52, hubo una correlación positiva entre el cambio en el
hambre en la semana 52 (Tabla 3). La Tabla 3 también muestra
peso corporal con el cambio en la HbA1c (r50,30).
los cambios en las variables en la semana 52.
Con respecto a los predictores basales de pérdida de peso, el
análisis multivariante indicó que en el cuartil más alto de Adipo-IR,
El cambio en el peso corporal en la semana 52 [Fig. 2
(A) -2 (D)] se correlacionó significativamente, aunque
débilmente, con el peso corporal inicial (coeficiente de
correlación producto-momento de Pearsonr5 20,13),
edad (r5 20,06), HbA1c (r50.01), y eGFR (r50,02). Además,
el cambio en el peso corporal en la semana 52 se
correlacionó significativamente con el nivel inicial de
Adipo-IR. (r5 20,16) y el cambio en el nivel de Adipo-IR en
la semana 52 (r50,20).
El grupo del cuartil 4 (nivel de Adipo-IR $ 32,7 mmol/L $
la diferencia de edad y sexo eran factores independientes con
posibles asociaciones con el porcentaje de pérdida de peso en la
semana 52 (Tabla 5). El peso corporal inicial se indicó como un
factor independiente posiblemente asociado con una reducción
absoluta del peso corporal, mientras que los otros factores
predictivos fueron los mismos que para el porcentaje de pérdida de
peso.
Discusión
pmol/L) (tabla 2) tuvo una mayor proporción de mujeres, mayor
Los resultados de este estudio sugirieron que la pérdida de peso se
IMC, valores de glucosa plasmática en ayunas más altos y un
atenuó en la semana 24 del tratamiento con tofogliflozina de
estado de sensibilidad a la insulina más bajo que los cuartiles 1
pacientes con diabetes tipo 2 y que la reducción se mantuvo desde
a 3 (nivel de Adipo-IR, 32,7 mmol/L $ pmol/L), aunque los
la semana 24 hasta la 52. Además, el aumento en el nivel de f-FFA
niveles de HbA1c y BHB y las dosis de tofogliflozina fueron
alcanzó su punto máximo en la semana 24 y luego disminuyó. de la
idénticas en ambos grupos.
semana 24 a la 52, con grados similares de reducción en el nivel de
El tratamiento con tofogliflozina resultó en un mayor porcentaje
f-IRI mostrados durante 52 semanas de tratamiento con
de pérdida de peso en el grupo del cuartil 4 que en el grupo de los
tofogliflozina. Estos hallazgos sugieren que los efectos antilipolíticos
cuartiles 1 a 3 entre las semanas 32 y 52 (Fig. 3), así como un
mejorados de la insulina en el tejido adiposo atenuaron la
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
Los valores medios de f-IRI y f-FFA correspondientes a la X-
12 y 24. La reducción se mantuvo en un nivel similar hasta la
2,94 (0,26)F
143,9 (19,8)F
66,3 (12,4)F
28,42 (0,64)F
56,2 (2,8)F
23,4 (2,4)F
3,14 (0,50)F
17,6 (1,0)F
23,02 (0,20)F
21,99 (0,15)F
21,23 (0,17)F
214,20 (15,22)F
24,21 (2,73)
28,79 (0,29)F
216,64 (0,47)F
9.2 (1.0)F
61,3 (3,2)F
20,87 (2,25)F
de Adipo-IR, 37,3 mmol/L $ pmol/L.
79,5 (34,4)j
77,8 (21,7)F
3,28 (0,45)F
1.4 (1.6)
2.1 (1.4)
1,35 (0,19)F
27.33 (1.14)F
13,9 (1,8)F
2,65 (0,87)h
55,5 (5,4)F
47,8 (4,6)F
22,48 (0,36)F
21,33 (0,27)F
20,45 (0,29)
123,74 (26,62)F
20,37 (3,93)
228,67 (4,80)F
211,39 (0,51)F
220,06 (0,82)F
, 0,001
0.020
0.594
0.062
, 0,001
, 0,001
, 0,001
, 0,001
0.003
0.208
0.040
0.023
0.913
, 0,001
0.632
0.075
0.407
0.511
0.106
0.646
% Cambiar
cambio en las variables, excluyendo f-IRI, f-glucagón, f-FFA y Adipo-IR, se analizó mediante un análisis de covarianza entre los grupos ajustado por sus valores basales y eGFR, como covariables (cuartiles 1-3 vs. cuartil 4
de Adipo-IR $ 37,3 mmol/L $ pmol/L.
, 0,001
, 0,001
0.876
, 0,001
, 0,001
, 0,001
, 0,001
0.002
0.293
0.263
0.037
0.029
0.007
, 0,001
0.599
0.155
0.440
0.379
0.008
0.340
25,26 (0,29)F
229,54 (3,81)F
8.1 (1.7)F
73,4 (5,6)F
Cambiar
Absoluto
% Cambiar
20,44 (0,06)F
1,0 (0,2)F
2,07 (0,76)h
45,4 (7,3)F
11,4 (1,1)F
22,32 (0,33)F
21,30 (0,27)F
20,005 (0,003)
60.13 (12.06)F
20,03 (0,02)
217,44 (1,22)f`
20,96 (0,04)F
234,30 (1,29)F
1,5 (0,3)F
0,20 (0,03)F
23,60 (0,20)F
226,60 (1,70)F
cambio absoluto
PAGSValormi
modelo iHOMA2.
por escala analógica visual.
jPAGS,0.05.
IEvaluado
hPAGS,0.01.
gramoDel
Los cambios en las variables se analizaron utilizando un pareadotprueba vs línea de base.
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
FPAGS,0.001.
Los cambios en f-IRI, f-glucagón, GIR, f-FFA y Adipo-IR se analizaron utilizando untprueba (cuartiles 1–3 vs cuartil 4). Los cambios en las variables se analizaron utilizando un pareadotprueba vs línea de base.
miEl
1,16 (0,11)F
6,2 (0,9)F
3,6 (0,8)F
20,49 (0,03)F
68,8 (3,8)F
3,6 (0,6)F
2,53 (0,44)F
1,3 (0,1)F
22,76 (0,18)F
21,97 (0,15)F
20,012 (0,002)F
74,78 (6,89)F
22,56 (0,70)F
20,75 (0,02)F
229,75 (0,74)F
1,4 (0,2)F
0,35 (0,02)F
0,06 (0,01)F
datos se expresan como la media de mínimos cuadrados (SE), excluyendo f-IRI, f-glucagón, GIR, f-FFA y Adipo-IR.
DNivel
CLos
3,02 (0,24)F
126,8 (18,6)F
68,4 (11,6)F
28,15 (0,59)F
56,1 (2,4)F
29,3 (2,2)F
3,02 (0,43)F
16,7 (0,9)F
22,89 (0,17)F
21,83 (0,13)F
21,03 (0,15)F
191,2 (13,5)F
210.19 (2.41)F
29,43 (0,31)F
217,50 (0,52)F
9,0 (0,8)F
64,3 (2,8)F
15,77 (1,98)F
24,05 (0,16)F
219.32 (2.17)F
datos de todos los participantes y f-IRI, f-glucagón, GIR, f-FFA y Adipo-IR para los subgrupos se expresan como la media (SE).
BNivel
aLos
HambrientoI
1,21 (0,10)F
4,9 (0,9)F
3,1 (0,8)F
20,48 (0,03)F
63,1 (3,2)F
5,5 (0,5)F
2,42 (0,38)F
1,2 (0,1)F
22,65 (0,15)F
21,81 (0,13)F
20,010 (0,001)F
71,2 (6,14)F
26,20 (0,65)F
20,80 (0,03)F
230,90 (1,05)F
1,5 (0,2)F
0,31 (0,02)F
0,04 (0,01)F
22,72 (0,11)F
28,32 (0,97)F
24,35 (0,14)F
221,82 (1,89)F
22,94 (0,10)F
212,79 (0,89)F
% Cambiar
Cuartil 4 (n5194)una, c, d
Inhibidor de SGLT2 y lipólisis
SedientoI
hematocrito,%
Ácido úrico, mg/dL
adiponectina,metrog/mL
FGe, ml/min/1,73 m2
iHOMA2%Bgramo
iHOMA2%Sgramo
Relación cintura-cadera
Circunferencia de la cadera, cm
Circunferencia de la cintura, cm
BHB,metromol / L
Glucosa plasmática en ayunas, mg/dL
Adipo-IR, mmol / L $ pmol / L
HbA1c,%
f-AGL, mmol/L
GIR
f-Glucagón, pmol/L
Peso corporal, kg
IRI-f, pmol/L
cambio absoluto
% Cambiar
Cuartiles 1–3 (n5575)a B C
Yoshida et al.
cambio absoluto
Todos (N5774)a
Tabla 3. Cambio de variables en la semana 52 según el cuartil de niveles basales de Adipo-IR
3652
J Clin Endocrinol Metab, septiembre de 2019, 104 (9): 3647–3660
doi: 10.1210 / jc.2018-02254
https://academic.oup.com/jcem
3653
referencia, (C) niveles de HbA1c de referencia y (D) niveles de eGFR de referencia. Las correlaciones se evaluaron utilizando el coeficiente de correlación producto-momento de
Pearson.
pérdida de peso progresiva inducida después del tratamiento a
cambios iniciados por el aumento de la excreción urinaria de glucosa. La
largo plazo con SGLT2i (Fig. 6). El análisis multivariado mostró que la
lipólisis inducida por niveles reducidos de insulina que siguen a una
pérdida de peso fue mayor en los participantes con efectos
hiperglucemia mejorada podría promover una reducción de la masa
antilipolíticos que estaban deteriorados al inicio, porque se
grasa (21); clínicamente, pareció ocurrir una reducción del uso de
observaron reducciones más grandes en el nivel de f-IRI en esos
glucosa y un aumento del uso de lípidos como fuentes de energía (22).
participantes. La pérdida de peso durante el tratamiento a largo
Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que la atenuación de la
plazo con SGLT2i puede haber estado influenciada por reducciones
lipólisis indicada por el curso temporal de los niveles de f-FFA podría
en el nivel de f-IRI, que causan lipólisis, y el efecto antilipolítico de la
contribuir a la pérdida de peso atenuada después del tratamiento a largo
insulina en el tejido adiposo.
plazo con un SGLT2i en pacientes con diabetes tipo 2.
Con respecto al mecanismo de la pérdida de peso
También determinamos que se requería más tiempo para
atenuada, el aumento en los niveles de f-FFA en este estudio
que la pérdida de peso alcanzara la meseta en los participantes
alcanzó su punto máximo en la semana 24 y luego
con niveles basales de Adipo-IR altos en lugar de bajos,
disminuyó. Informes anteriores indicaron que el
utilizando el análisis multivariado. La correlación significativa
tratamiento a corto plazo y crónico con SGLT2i aumentó
entre el cambio en el peso corporal en la semana 52 y los
significativamente los niveles de f-FFA (19, 20). Nuestros
niveles basales de Adipo-IR respaldaron ese hallazgo. Los
resultados fueron consistentes con esas observaciones; sin
participantes del cuartil 4 tenían menor sensibilidad a la
embargo, determinamos variaciones en el nivel de f-FFA
insulina e hiperinsulinemia relativa en comparación con el
utilizando un análisis de curso de tiempo. El aumento en los
grupo de los cuartiles 1 a 3. Debido a que se observó una mayor
niveles de f-FFA puede indicar lipólisis, y las disminuciones
reducción en el nivel de f-IRI en el grupo del cuartil 4, la lipólisis
desde el pico sugieren atenuación de la lipólisis, lo que
podría ser mayor que en el grupo de los cuartiles 1 a 3. La
inhibiría la progresión de la pérdida de peso. Además, la
correlación positiva entre los cambios en el peso corporal y el
proporción de masa grasa reducida fue similar en las
nivel de Adipo-IR en la semana 52 también respalda este
semanas 24 y 104, como se informó anteriormente (9, 10).
hallazgo porque el cambio en el nivel de Adipo-IR podría
Por lo tanto, la reducción de la masa grasa podría alcanzar
deberse principalmente al cambio en el nivel de f-IRI. Como
un techo durante el tratamiento crónico con SGLT2i.
consecuencia,
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
Figura 2.Correlación entre los cambios en el peso corporal en la semana 52 y las siguientes variables de referencia: (A) valor de peso corporal de referencia, (B) edad de
3654
Yoshida et al.
Inhibidor de SGLT2 y lipólisis
J Clin Endocrinol Metab, septiembre de 2019, 104 (9): 3647–3660
cambios porcentuales en el peso corporal durante el período de tratamiento con tofogliflozina se analizaron en ambos grupos de cuartiles, utilizando un modelo de análisis de
covarianza (ANCOVA); el grupo fue el de efectos fijos y los valores basales y los niveles de eGFR fueron covariables. (A) Cambio porcentual en el peso corporal según los niveles
de Adipo-IR; datos informados como media de mínimos cuadrados (SE). Los cambios en las siguientes variables según los niveles de Adipo-IR durante el período de tratamiento
con tofogliflozina en ambos grupos se analizaron utilizandotprueba [datos informados como media (SE)]: (B) f-IRI; (C) f-FFA; (D) nivel de Adipo-IR; (E) f-glucagón; y (F) GIR. Los
cambios en las siguientes variables según los niveles de Adipo-IR durante el período de tratamiento con tofogliflozina en ambos grupos se analizaron mediante ANCOVA; el
grupo fue el de efectos fijos y los valores basales y los niveles de eGFR fueron las covariables: (G) HbA1c; (H) nivel de FPG; (I) iHOMA2% S; y (J) nivel de BHB. Los datos se
informan como media de mínimos cuadrados (SE). *PAGS,0,05;
* *PAGS,0,01; ***PAGS,0,001 cuartiles 1–3 frente al cuartil 4.
a un mayor porcentaje de pérdida de peso que en el otro grupo. Se
Con respecto al inicio de la pérdida de peso atenuada, se
necesitarán estudios adicionales para investigar cómo los
observó un aumento significativo en el nivel de f-FFA en la semana
predictores distintos del nivel de Adipo-IR que posiblemente se
12, con aumentos adicionales observados desde la semana 12 hasta
asociaron con la pérdida de peso en este estudio podrían influir en
la semana 24, junto con una reducción constante en el nivel de f-IRI
la pérdida de peso o el mantenimiento de la pérdida de peso debido
entre las semanas 12 y 24. El nivel de Adipo-IR se redujo
al tratamiento con tofogliflozina.
significativamente en la semana 12, lo que indica que la atenuación
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
Figura 3.Cambios en las variables desde el inicio hasta la semana 52 según los niveles de Adipo-IR en los cuartiles 1-3 (s)y cuartil 4 (C).Los participantes se dividieron en dos
grupos según los cuartiles de los niveles basales de Adipo-IR: cuartiles 1 a 3 (nivel de Adipo-IR, 32,7 mmol/L $ pmol/L) y cuartil 4 (nivel de Adipo-IR $ 32,7 mmol/L $ pmol /L). Los
doi: 10.1210 / jc.2018-02254
https://academic.oup.com/jcem
3655
iniciales de Adipo-IR: cuartiles 1 a 3 (nivel de Adipo-IR, 32,7 mmol / L $ pmol /L) y cuartil 4 (nivel de Adipo-IR $32,7 mmol/L $pmol/L). (A) Valores de referencia de fIRI y f-FFA correspondientes a laX-eje yy-eje, respectivamente, de todos los pacientes. (B) Valores medios de f-IRI y f-FFA en todos los pacientes [línea de base (s);
semana 24 (C);semana 52 (□)]. (C) Línea de base y (D) valores medios de f-IRI y f-FFA correspondientes aX-eje yy-eje, respectivamente, en los cuartiles 1-3 grupo
[línea de base (s);semana 24 (C);semana 52 (□)]. (E) Valores basales y (F) medios de f-IRI y f-FFA correspondientes aX-eje yy-eje, respectivamente, en el grupo
cuartil 4 [línea de base (s);semana 24 (C);semana 52 (□)].
de lipólisis podría iniciarse en la semana 12. Los aumentos
atenuación de la lipólisis a partir de la semana 12, lo que sugiere un
adicionales en los niveles de f-FFA de la semana 12 a la semana 24
equilibrio entre la lipólisis mejorada a través de la reducción
sugieren que la lipólisis mejorada podría ser superior a la lipólisis
mantenida en el nivel de f-IRI y la atenuación de la lipólisis por el
atenuada. Observamos un aumento significativo en el hambre,
nivel mejorado de Adipo-IR, lo que podría influir en la pérdida de
según una escala analógica visual, desde el inicio hasta la semana
peso. Además, el aumento de la ingesta de energía, que se observó
12, y también se observaron aumentos en el hambre desde el inicio
después de 3 meses de tratamiento con SGLT2i, también podría
hasta la semana 52. No pudimos determinar si esto se debió a
haber influido en estos eventos. En nuestro estudio, no
cambios en la ingesta dietética. Se observó una clara disociación de
consideramos los efectos del tratamiento a largo plazo con
la pérdida de peso real con la pérdida de peso prevista debido a la
tofogliflozina sobre el gasto energético en reposo y la demanda
pérdida de calorías causada por el tratamiento con SGLT2i después
energética y su asociación con la pérdida de peso. Se requieren
de 20 semanas de tratamiento con SGLT2i (12). Además, en ese
estudios de estos temas para aclarar los mecanismos de atenuación
estudio, se especuló que el aumento de la ingesta de energía
de la pérdida de peso a través del tratamiento con SGLT2i.
durante 15 semanas de tratamiento con SGLT2i explicaba la clara
Con respecto a la contribución de los niveles modificados de
disociación de la pérdida de peso real con la pérdida de peso
f-IRI y f-FFA al nivel modificado de Adipo-IR, la reducción en el
prevista debido a la pérdida calórica. Además, en un estudio clínico
nivel de Adipo-IR puede deberse a un nivel reducido de f-IRI. Se
reciente, se informó un aumento compensatorio de la ingesta de
observaron cambios porcentuales similares en los niveles de f-
energía después de 3 meses de tratamiento con SGLT2i (23). En
IRI y Adipo-IR desde el inicio hasta la semana 52 en el grupo del
conjunto, el nivel reducido de Adipo-IR podría iniciar la
cuartil 4, lo que también apoyó que la disminución
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
Figura 4.Niveles de f-IRI y f-FFA al inicio, en la semana 24 y en la semana 52. Los participantes se dividieron en dos grupos según los cuartiles de los niveles
3656
Yoshida et al.
Inhibidor de SGLT2 y lipólisis
J Clin Endocrinol Metab, septiembre de 2019, 104 (9): 3647–3660
porcentuales en las siguientes variables en la semana 52 se evaluaron utilizando el coeficiente de correlación producto-momento de Pearson. En la semana 52, correlación
entre el cambio en ln-BHB y el cambio porcentual en (A) el nivel de f-FFA; (B) nivel de Adipo-IR; (C) GIR; y (D) peso corporal.
El nivel de Adipo-IR podría deberse principalmente al nivel
En presencia de resistencia a la insulina, la curva se desplazó hacia
reducido de f-IRI, especialmente en el grupo del cuartil 4.
la derecha, lo que indica que a los mismos niveles de f-IRI, la lipólisis
Además, se informó que según una curva hiperbólica, el
se suprime menos y los niveles de f-FFA circulantes son más altos. A
nivel de f-IRI se correlacionó con el nivel de f-FFA (16). En
partir de la observación actual de los valores medios de f-IRI y
Tabla 4. Correlaciones entre cambios en ln-BHB y
cambios porcentuales en variables en la semana 52
Tabla 5.
Cambio en ln-BHB
Variable
No.
rValora
PAGSValor
f-IRI
675
685
685
684
685
685
685
673
673
685
685
685
685
664
671
20.132
0.083
0.011
20.154
20.062
20.056
20.019
0.179
20.024
20.080
20.019
0.176
20.032
0.040
0.059
0.0006
0.0293
0.7823
, 0,001
0.1053
0.1417
0.6191
, 0,001
0.5414
0.0356
0.6261
, 0,001
0.3961
0.2991
0.1269
f-glucagón
HbA1c
Glucosa plasmática en ayunas
Circunferencia de la cintura
Circunferencia de la cadera
Relación cintura-cadera
iHOMA2%SB
iHOMA2%BB
eGFR
Adiponectina
Ácido úrico
hematocrito
SedientoC
HambrientoC
aCoeficiente
BDel
de correlación producto-momento de Pearson.
modelo iHOMA2.
CEvaluado
por escala analógica visual.
Predictores de referencia para la pérdida de peso en
semana 52
Regresión
Factores en % de cambio en el peso corporal
Cuartil 4 frente a cuartiles 1–3
Edad, mayor por 1 año
hombres contra mujeres
Coeficiente
PAGSValora
20.83
20.06
0.008
, 0,001
, 0,001
20,61
20.04
20.04
0.0134
, 0,001
, 0,001
0.0004
1.18
Factores en el cambio absoluto en el cuerpo
peso, kg
Cuartil 4 frente a cuartiles 1–3
Edad, mayor por 1 año
Peso, 0,1 kg
hombres contra mujeres
0.77
Los participantes se dividieron en dos grupos según los cuartiles de
Niveles basales de Adipo-IR: cuartiles 1–3 (nivel de Adipo-IR, 37,3 mmol/L $ pmol/L)
y cuartil 4 (nivel Adipo IR $ 37,3 mmol/L $ pmol/L). Los predictores iniciales
potenciales fueron la dosis de tofogliflozina, la edad, el sexo, la duración de la
diabetes, la HbA1c, el peso corporal, el hematocrito, la eGFR y la categoría Adipo-IR
(cuartiles 1 a 3 frente a cuartil 4).
aEl
análisis multivariado fue seguido por un modelo de selección paso a paso de
factores que teníanPAGS,0.05.
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
Figura 5.Correlación entre los cambios en ln-BHB y los cambios porcentuales en las variables en la semana 52. Las correlaciones entre los cambios en ln-BHB y los cambios
doi: 10.1210 / jc.2018-02254
https://academic.oup.com/jcem
3657
propuesta sugirió que la reducción constante de f-IRI podría inducir el aumento del nivel de f-FFA causado por la lipólisis, lo que lleva a la pérdida de peso y al aumento del
nivel de BHB en la fase progresiva de pérdida de peso. También se sugirió que el nivel mejorado de Adipo-IR causado por la pérdida de peso podría debilitar el aumento de la
lipólisis, lo que conduciría al aumento atenuado de f-FFA y la pérdida de peso en la fase de pérdida de peso mantenida. Finalmente, el aumento de GIR podría mejorar los
niveles de f-FFA y BHB para mantener su aumento desde la línea de base.
f-FFA mostrado en la FIG. 4, el nivel reducido de f-IRI provocó el
a los aumentos mantenidos de f-FFA desde el inicio durante el
aumento del nivel de f-FFA en la semana 24, según la curva
tratamiento a largo plazo con tofogliflozina. Sin embargo, debido a
relacional hiperbólica en el grupo de los cuartiles 1 a 3. Por el
que los cambios porcentuales en los niveles de f-glucagón en la
contrario, en el grupo del cuartil 4, el nivel reducido de f-IRI no
semana 52 en los grupos del cuartil 1 al 3 y del cuartil 4 fueron
condujo a un aumento del nivel de f-FFA en la semana 24, aunque la
similares, la contribución del f-glucagón a la lipólisis que conduce a
reducción en el nivel de f-IRI en el grupo del cuartil 4 fue mayor que
la pérdida de peso podría no ser mayor que la contribución de la
en los cuartiles 1 a 3 grupos. Estos resultados sugieren que la
reducción de f-glucagón. -Nivel IRI. Se sabe poco sobre los efectos
disminución en el nivel de Adipo-IR podría estar influenciada
del tratamiento a largo plazo con SGLT2i en el nivel de f-glucagón y
principalmente por el nivel reducido de f-IRI, especialmente en el
GIR. Sin embargo, en este estudio, se observó un aumento
cuartil 4.
significativo en GIR consistentemente durante todo el período de
Con respecto a los niveles elevados de f-FFA y BHB después de la
tratamiento, lo que sugiere que los niveles modificados de f-IRI y f-
atenuación de la pérdida de peso, investigamos la asociación de los
glucagón podrían contribuir a mantener las elevaciones en el nivel
niveles de f-IRI y f-glucagón con su elevación sostenida. Se informó
de f-FFA (Fig. 6).
que el f-glucagón aumentó significativamente después de una dosis
Se pensó que las cetonas a través del tratamiento con SGLT2i
única de empagliflozina y tendió a aumentar después de 4 semanas
estaban reguladas por cambios en la insulina y el glucagón (26, 27).
de tratamiento con empagliflozina, así como con el tratamiento
El cambio en ln-BHB se correlacionó positivamente con los cambios
crónico con empagliflozina (20). De manera similar, se informó que
porcentuales en el nivel de f-FFA, lo que sugiere que el aumento de
el nivel de f-glucagón y el GIR aumentaron con la administración
f-FFA a través de la lipólisis podría fluir hacia el hígado, lo que
única del otro SGLT2i, dapagliflozina, y después de 2 semanas de
conduciría a la producción de BHB, lo que podría ser consistente
tratamiento con dapagliflozina (24). También se informó que el
con el mecanismo propuesto de SGLT2i (28). , 29). Además, el
glucagón actúa como una hormona lipolítica para estimular la
cambio en ln-BHB se correlacionó positivamente con los cambios
descomposición de los triglicéridos de las gotas de lípidos (25). En
porcentuales en el nivel de Adipo-IR y en GIR. Primero, estos
nuestro estudio, los niveles de f-glucagón aumentaron
resultados sugirieron que el nivel reducido de Adipo-IR podría
significativamente desde el inicio hasta la semana 52, mientras que
atenuar la elevación del nivel de BHB. El cambio porcentual más
la GIR aumentó gradualmente. Tales cambios pueden contribuir
débil en BHB en el grupo del cuartil 4 podría respaldar esto
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
Figura 6.Mecanismo propuesto de atenuación de la pérdida de peso a través del tratamiento a largo plazo con SGLT2is en pacientes con diabetes tipo 2. El mecanismo de la
3658
Yoshida et al.
Inhibidor de SGLT2 y lipólisis
J Clin Endocrinol Metab, septiembre de 2019, 104 (9): 3647–3660
suposición. En segundo lugar, los resultados sugirieron que el
grupo del cuartil 4 que en el otro grupo. Además, de interés, los
aumento de GIR podría mejorar la lipólisis, lo que llevaría a la
resultados de nuestro estudio sugieren que los cursos de tiempo
elevación del nivel de BHB, aunque no se observó una correlación
para iHOMA2% S y Adipo-IR fueron diferentes entre los dos grupos.
significativa entre el cambio en el ln-BHB y el cambio porcentual en
iHOMA2% S tuvo un mayor aumento en el grupo del cuartil 1 al 3,
el nivel de f-glucagón. Por lo tanto, los cambios en los niveles de f-
mientras que Adipo-IR tuvo una mayor disminución en el grupo del
IRI y f-glucagón podrían contribuir a mantener las elevaciones en el
cuartil 4. En estudios recientes que utilizaron métodos de
nivel de BHB (Fig. 6).
pinzamiento de glucosa, los informes indicaron que el tratamiento
Se informó que los niveles elevados de cetonas a través del
con SGLT2i mejoró la sensibilidad a la insulina (11, 24). Nuestros
resultados sugieren que SGLT2is podría influir de manera
del riesgo de resultados cardiovasculares y renales, porque las
diferencial en la sensibilidad a la insulina periférica de la glucosa y la
cetonas podrían sustituir la fuente de energía para preservar el
resistencia a la insulina en el tejido adiposo según el grado de
corazón y los riñones (30, 31). En el estudio actual, mostramos una
resistencia a la insulina en el tejido adiposo. Se necesitarán estudios
elevación mantenida del nivel de BHB después de la pérdida de
adicionales para dilucidar si existe una asociación clínica con estos
peso atenuada y la reducción de HbA1c, lo que podría desempeñar
factores. Finalmente, la mejora en la resistencia a la insulina y la
un papel en la prevención de eventos cardiovasculares y renales.
capacidad de secreción de insulina que conduce a una reducción de
Además, el cambio en ln-BHB se correlacionó negativamente
la hiperglucemia y la corrección de la hiperinsulinemia en nuestro
aunque débilmente con el cambio porcentual en el peso corporal.
estudio podría ser responsable del cambio beneficioso entre el nivel
Estos resultados indican que la elevación de los niveles de cetonas
reducido de f-IRI y el aumento del nivel de f-glucagón, porque el
podría contribuir a efectos clínicamente significativos que podrían
glucagón podría estar desregulado en pacientes con tipo 2 diabetes.
diferir de la pérdida de peso. Además, el cambio en ln-BHB se
Sin embargo, se ha propuesto un aumento en los niveles de
correlacionó positivamente con los cambios porcentuales en el nivel
glucagón como un posible contribuyente a la reducción del riesgo
de Adipo-IR, lo que sugiere que la reducción de Adipo-IR y los
cardiovascular observado en el ensayo EMPA-REG OUTCOME
niveles elevados de BHB podrían proporcionar diferentes efectos
(Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2
clínicos. Además, los cambios en los valores de f-IRI y f-glucagón
Diabetes), particularmente cuando se consideran sus efectos
con el tratamiento con tofogliflozina podrían estar asociados con la
inotrópicos en el contexto de insuficiencia cardiaca (33). Poco se
elevación mantenida en los niveles de cetonas, lo que lleva a efectos
sabe sobre los efectos del tratamiento a largo plazo con SGLT2i
clínicos. Se necesitan más estudios para aclarar la asociación de los
sobre el f-glucagón y su significado clínico; por lo tanto, será
niveles elevados de cetonas después del tratamiento a largo plazo
necesaria una investigación adicional.
con SGLT2i con beneficios clínicos.
En cuanto a las implicaciones clínicas de nuestros resultados, la
Este estudio tuvo varias limitaciones. Nuestro estudio fue un a
reducción de HbA1c se debilitó modestamente desde la semana 24
posteriorianálisis de dos estudios de tofogliflozina; sin embargo, no
hasta la semana 52, manteniéndose la pérdida de peso en todos los
realizamos una comparación entre placebo y tofogliflozina. Además,
pacientes. El cambio en el peso corporal de la semana 24 a la
no evaluamos los efectos de los medicamentos concomitantes,
semana 52 se correlacionó positivamente con el cambio en la
incluidos los medicamentos antihiperglucemiantes, hipolipemiantes
HbA1c, lo que sugirió que la pérdida de peso en la fase tardía podría
y antihipertensivos, aunque determinamos que su administración
contribuir a una reducción sostenida de la HbA1c. En todo el grupo
no cambió durante el período de estudio. Para aclarar aún más la
de pacientes, encontramos niveles significativamente reducidos de
relación entre el nivel de Adipo-IR y la pérdida de peso, se requiere
f-IRI y un aumento significativo de iHOMA2%By los niveles de
una investigación de los participantes del estudio con tolerancia
iHOMA2% S en la semana 52, lo que sugiere que la hiperinsulinemia
normal a la glucosa y prediabetes. Adipo-IR fue una medida
podría corregirse por completo al mejorar la sensibilidad a la
indirecta, posiblemente asociada con la resistencia a la insulina en
insulina y la capacidad de secreción de insulina. Recientemente,
los adipocitos. Se necesitan mediciones adicionales con métodos de
Joboriet al. (32) informó que la reducción de la concentración de
sujeción y biopsias de grasa para evaluar la resistencia real a la
glucosa en plasma con SGLT2i en pacientes con diabetes tipo 2
insulina en los adipocitos y probar nuestra hipótesis. Es más, Los
aumentó rápidamenteB-sensibilidad celular a la glucosa y mejoraB-
niveles de f-FFA estuvieron influenciados tanto por la acción
función celular. Mayor reducción del nivel de f-IRI y mayor aumento
antilipolítica mejorada en los adipocitos como por la pérdida de
del iHOMA2%B en la semana 52 se observaron en el grupo del
masa grasa y volumen de células grasas; por lo tanto, se deben
cuartil 4 que en el grupo de los cuartiles 1 a 3; por lo tanto, la
realizar evaluaciones adicionales para investigar los efectos sobre la
recuperación de la secreción de insulina endógena podría contribuir
composición corporal y la grasa subcutánea o visceral. No medimos
a mejorar aún más la hiperglucemia. En conjunto, el tratamiento a
el glicerol sérico, que podría ser uno de los productos de la lipólisis.
largo plazo con tofogliflozina podría brindar mayores beneficios con
La atenuación de la pérdida de peso se explicó recientemente a
respecto a la mejora de la hiperglucemia y la corrección de la
través de adaptaciones en la ingesta de energía (12); la mejora de la
hiperinsulinemia para los participantes en el
pérdida de peso también se atribuyó
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
tratamiento con SGLT2i contribuyeron a las reducciones relativas
doi: 10.1210 / jc.2018-02254
experimentalmente a la hiperfagia en modelos animales (34). No
excluimos los efectos de los cambios en la dieta, las preferencias
alimentarias, el gasto de energía y la demanda de energía sobre la
https://academic.oup.com/jcem
3659
Inhibidores del cotransportador de glucosa 2 para la diabetes tipo 2: una
revisión sistemática y un metanálisis.Ann Intern Med.2013;159 (4): 262–274.
2. Terauchi Y, Tamura M, Senda M, Gunji R, Kaku K. Eficacia y seguridad de
tofogliflozina en pacientes japoneses con diabetes mellitus tipo 2 con
pérdida de peso, aunque evaluamos cuantitativamente el apetito
control glucémico inadecuado en terapia con insulina (J-STEP/INS):
mediante un análogo visual. En este estudio, los niveles de f-IRI y f-
resultados de un 16- semana ensayo multicéntrico aleatorizado, doble
glucagón y GIR cambiaron significativamente durante el tratamiento a
largo plazo con tofogliflozina; por lo tanto, se necesita investigación
adicional para aclarar la asociación de los cambios en los niveles de fglucagón y f-IRI con el gasto y la demanda de energía. Estos temas
deben ser estudiados para frenar estas limitaciones.
el tejido adiposo podría reducir la progresión de la lipólisis en las fases
posteriores, lo que lleva a la atenuación de la pérdida de peso en
pacientes con diabetes tipo 2 que reciben tofogliflozina.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a todos los participantes en los estudios de tofogliflozina. Los
estudios originales de fase 2 y fase 3 de tofogliflozina fueron financiados por
Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
Soporte financiero:No hubo subvenciones ni becas que respaldaron la redacción
de este documento.
Contribuciones de autor:AY, YM y H. Sone contribuyeron a la
concepción y diseño de este estudio. AY contribuido a la
interpretación de los datos, redacción del primer borrador y revisión
del manuscrito de contenido intelectual importante. TA, MI, KF, KK y
H. Sone revisaron el manuscrito en busca de contenido intelectual
importante. TN, H. Suganami y ST crearon la base de datos,
realizaron análisis estadísticos, contribuyeron a la interpretación de
1397-1407.
3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Dumbbell S,
Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi
SE; RESULTADO DEL EMPA-REG Investigadores. Empagliflozina,
resultados cardiovasculares y mortalidad en la diabetes tipo 2.
N Engl J Med.2015;373 (22): 2117–2128.
4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M,
Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B;
RESULTADO DEL EMPA-REG Investigadores. Empagliflozina y
progresión de la enfermedad renal en la diabetes tipo 2.N Engl J
Med.2016; 375 (4): 323–334.
5. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu
N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; Grupo Colaborativo
del Programa CANVAS. Canagliflozina y eventos
cardiovasculares y renales en diabetes tipo 2.N Engl J Med.2017;
377 (7): 644–657.
6. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A,
Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA,
McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson
M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS. Dapagliflozina y
resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2.
N Engl J Med.2019;380 (4): 347–357.
7. Ikeda S, Takano Y, Cynshi O, Tanaka R, Christ AD, Boerlin V, Beyer U,
Beck A, Ciorciaro C, Meyer M, Kadowaki T. Un nuevo y selectivo
inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa-2, tofogliflozina,
mejora control glucémico y reduce el peso corporal en pacientes
con diabetes mellitus tipo 2.Diabetes Obes Metab.2015;17 (10): 984–
993.
8. Tanizawa Y, Kaku K, Araki E, Tobe K, Terauchi Y, Utsunomiya K, Iwamoto Y,
los datos y revisaron el manuscrito en busca de contenido
Watada H, Ohtsuka W, Watanabe D, Suganami H; Tofogliflozina 004 y 005
intelectual importante. H. Sone supervisó este estudio. Todos los
Grupo de estudio. Seguridad y eficacia a largo plazo de tofogliflozina, un
autores leyeron y aprobaron el manuscrito final para su envío.
Solicitudes de correspondencia y reimpresión:Hirohito Sone, MD,
PhD, Departamento de Hematología, Endocrinología y
Metabolismo, Facultad de Medicina de la Universidad de Niigata,
1-757 Asahimachi-dori, Niigata 951-8510, Japón. Correo electrónico:
sone @ med.niigata-u.ac.jp.
Resumen de divulgación:AY es un empleado de Kowa
Pharmaceutical Co., Ltd. TN y H. Suganami son empleados de
KowaCo., Ltd. KF ha recibido financiación para investigación de
Eli Lilly y Takeda. KK ha sido asesor y ha recibido honorarios por
conferencias de Astellas, NovoNordisk Pharma, SanwaKagaku
Kenkyusho, Takeda, TaishoPharmaceutical, MSD, Kowa, Kissei,
Sumitomo Dainippon Pharma, Novartis, Mitsubishi Tanabe
Pharma, Nippon Boehichi Ingelank, Sipp. H. Sone ha recibido
financiación para investigación de Astellas, Eli Lilly, Kowa,
Kyowa Hakko Kirin, MSD, Japan Blood Products Organisation,
Boehringer Ingelheim, Pfizer, Novartis, Sumitomo Dainippon,
Otsuka, Sanofi, MitsubishiTanabe, AsahiKasei, Meiji Seika, Eisai,
Yakult , Takeda, Taishotoyama y Daiichi Sankyo. Los demás
autores no tienen nada que revelar.
inhibidor selectivo del cotransportador de sodio-glucosa 2, como
monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales
en pacientes japoneses con diabetes mellitus tipo 2: ensayos controlados
aleatorios multicéntricos, abiertos. Experto Opin Pharmacother.2014;15 (
6): 749–766.
9. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, Johansson L, Wilding J, Langkilde
AM, Sugg J, Parikh S. Efectos de la dapagliflozina sobre el peso
corporal, la masa grasa total y la distribución regional del tejido
adiposo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control
glucémico inadecuado con metformina.J Clin Endocrinol Metab.
2012;97 (3): 1020–1031.
10. Bolinder J, Ljunggren Ö, Johansson L, Wilding J, Langkilde AM, Sjöström CD,
Sugg J, Parikh S. Dapagliflozin mantiene el control glucémico al mismo
tiempo que reduce el peso y la masa grasa corporal durante 2 años en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlada en
metformina.Diabetes Obes Metab.2014;dieciséis (2): 159–169.
11. Matsuba R, Matsuba I, Shimokawa M, Nagai Y, Tanaka Y. Tofogliflozin
reduce la masa grasa corporal y mejora la resistencia a la insulina
periférica.Diabetes Obes Metab.2018;20 (5): 1311-1315.
12. Ferrannini G, Hach T, Crowe S, Sanghvi A, Hall KD, Ferrannini E. Balance de
energía después de la inhibición del cotransportador de sodio-glucosa 2.
Cuidado de la diabetes.2015;38 (9): 1730–1735.
13. Terauchi Y, Tamura M, Senda M, Gunji R, Kaku K. Seguridad y eficacia a largo
plazo de tofogliflozina como complemento de la insulina en pacientes con
diabetes tipo 2: resultados de un estudio doble, multicéntrico, aleatorizado, de
Referencias
1. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, Mainou M, Liakos
A, Bekiari E, Sarigianni M, Matthews DR, Tsapas A. Sodio-
52 semanas -Estudio de fase 4 de extensión abierta y ciega en Japón (J-STEP/
INS).Diabetes Obes Metab.2018;20 (5): 1176–1185.
14. Rossmeislová L, Malisova L, Kracmerova J, Stich V. Adaptación del
tejido adiposo humano a la dieta hipocalórica.Int J Obes (2005).2013;
37 (5): 640–650.
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
Nuestros resultados sugieren que el efecto antilipolítico mejorado en
ciego, controlado con placebo.Diabetes Obes Metab.2017; 19 (10):
3660
Yoshida et al.
Inhibidor de SGLT2 y lipólisis
15. Groop LC, Bonadonna RC, DelPrato S, Ratheiser K, Zyck K, Ferrannini E,
DeFronzo RA. Metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos libres en la
diabetes mellitus no insulinodependiente. Evidencia de múltiples sitios de
resistencia a la insulina.J Clin Invest.1989;84 (1): 205–213.
16. Saponaro C, Gaggini M, Carli F, Gastaldelli A. El sutil equilibrio entre la
lipólisis y la lipogénesis: un punto crítico en la homeostasis
metabólica.Nutrientes.2015;7 (11): 9453–9474.
17. Hill NR, Levy JC, Matthews DR. Ampliación de la evaluación del modelo de
homeostasis deB-la función celular y la resistencia a la insulina para permitir el
modelado de resultados de ensayos clínicos a través del ajuste interactivo de la
fisiología y los efectos del tratamiento: iHOMA2 [la corrección publicada
J Clin Endocrinol Metab, septiembre de 2019, 104 (9): 3647–3660
diabetes durante el tratamiento con dapagliflozina.Diabetes Res Clin Práctica.
2018;135:178–184.
24. Perea A, Clemente F, Martinell J, Villanueva-Penacarrillo ML,
Valverde I. Efecto fisiológico del glucagón en adipocitos
humanos aislados.Horm Metab Res.1995;27 (8): 372–375.
25. Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G, Eldor R, Fiorentino TV, Tripathy
D, Xiong J, Perez Z, Norton L, Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. La
dapagliflozina mejora la sensibilidad a la insulina muscular pero
aumenta la producción de glucosa endógena.J Clin Invest.2014; 124
(2): 509–514.
26. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C, Merovci A, Eldor R, Tripatía
aparece en Diabetes Care 2014; 37 (9): 2660].Cuidado de la diabetes. 2013;36 (
D, DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Dapagliflozin mejora la
8): 2324–2330.
oxidación de grasas y la producción de cetonas en pacientes con diabetes
tipo 2.Cuidado de la diabetes.2016;39 (11): 2036–2041.
27. Al Jobori H, Daniele G, Adams J, Cersosimo E, Triplitt C, DeFronzo RA,
Abdul-Ghani M. Determinantes del aumento de la concentración de
cetonas durante la inhibición de SGLT2 en pacientes con NGT, IFG y
T2DM.Diabetes Obes Metab.2017;19 (6): 809–813.
28. Taylor SI, Blue JE, Rother KI. Los inhibidores de SGLT2 pueden predisponer
a la cetoacidosis.J Clin Endocrinol Metab.2015;100 (8): 2849–2852.
29. Ferrannini E. Cotransportadores de sodio-glucosa y su inhibición:
fisiología clínica.Metab. celular2017;26 (1): 27–38.
30. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. Protección CV en el ensayo EMPA-REG
OUTCOME: una hipótesis de "sustrato económico".Cuidado de la
diabetes.2016;39 (7): 1108-1114.
31. Mudaliar S, Alloju S, Henry RR. ¿Puede un cambio en la energía del combustible
explicar los resultados cardiorrenales beneficiosos en el estudio EMPA-REG
OUTCOME? Una hipótesis unificadora.Cuidado de la diabetes.2016; 39 (7): 1115–
1122.
respuesta a la inhibición del cotransportador de sodio-glucosa 2 en sujetos sin
32. Al Jobori H, Daniele G, Adams J, Cersosimo E, Solis-Herrera C, Triplitt
C, DeFronzo RA, Abdul-Ghani M. El tratamiento con empagliflozina
se asocia con una mejoraB-función celular en la diabetes mellitus
tipo 2.J Clin Endocrinol Metab.2018;103 (4): 1402-1407.
33. Ceriello A, Genovese S, Mannucci E, Gronda E. Glucagón y corazón en
la diabetes tipo 2: nuevas perspectivas.Diabetes cardiovascular.
2016;15 (1): 123.
diabetes y pacientes con diabetes tipo 2.Diabetes.2016; sesenta y cinco (5):
34. Devenny JJ, Godonis HE, Harvey SJ, Rooney S, Cullen MJ, Pelleymounter MA.
22. Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S, Astiarraga B, Heise T, Bizzotto
R, Mari A, Pieber TR, Muscelli E. Cambio a la utilización de sustrato graso en
1190–1195.
23. Horie I, Abiru N, Hongo R, Nakamura T, Ito A, Haraguchi A, Natsuda S,
Sagara I, Ando T, Kawakami A. Aumento de la ingesta de azúcar
como forma de hiperfagia compensatoria en pacientes con tipo 2
La pérdida de peso inducida por el tratamiento crónico con dapagliflozina
se ve atenuada por la hiperfagia compensatoria en ratas obesas
inducidas por dieta (DIO).Obesidad (Silver Spring).2012;20 (8): 1645–1652.
Descargado de https://academic.oup.com/jcem/article/104/9/3647/5364744 por invitado el 1 de marzo de 2022
18. Matsuo S, Imai E, Horio M, Yasuda Y, Tomita K, Nitta K, Yamagata K,
Tomino Y, Yokoyama H, Hishida A; Colaboradores desarrollando la
ecuación japonesa para la TFG estimada. Ecuaciones revisadas para
la TFG estimada a partir de la creatinina sérica en Japón.Am J
enfermedad renal.2009;53 (6): 982–992.
19. Yabe D, Iwasaki M, Kuwata H, Haraguchi T, Hamamoto Y, Kurose T,
Sumita K, Yamazato H, Canada S, Seino Y. Uso del inhibidor del
cotransportador de glucosa sódica-2 e ingesta dietética de
carbohidratos en personas japonesas con tipo 2 diabetes: un
estudio exploratorio, comparativo, paralelo, aleatorizado, abierto y
de 3 brazos.Diabetes Obes Metab.2017;19 (5): 739–743.
20. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S, Baldi S, Mari A, Heise T, Broedl
UC, Woerle HJ. Respuesta metabólica a la inhibición del
cotransportador de sodio-glucosa 2 en pacientes diabéticos tipo 2.J
Clin Invest.2014;124 (2): 499–508.
21. Obata A, Kubota N, Kubota T, Iwamoto M, Sato H, Sakurai Y,
Takamoto I, Katsuyama H, Suzuki Y, Fukazawa M, Ikeda S, Iwayama
K, Tokuyama K, Ueki K, Kadowaki T. Tofogliflozin mejora la insulina
resistencia en el músculo esquelético y acelera la lipólisis en el tejido
adiposo en ratones machos.Endocrinología.2016;157 (3): 1029–1042.