DIABETES Esto es un resumen, puede tener errores. Con amor, @glomerulito. Es un grupo de trastornos metabólicos, tanto de los hidratos de carbono como también proteínas y ácidos grasos, que tienen como denominador común a la hiperglucemia. Esta puede darse por: - Alteraciones en la síntesis de insulina. - Alteración de la resistencia por parte de los tejidos a la insulina. - Ambas a la vez. Es una enfermedad que no tiene cura, pero si tratamiento. Es la principal causa, en adultos, de insuficiencia renal crónica, ceguera y amputación no traumática de miembros inferiores. Se la clasifica según: - Patogenia (origen y desarrollo de la enfermedad): • Diabetes mellitus tipo I: Comprende el 10% de los casos de DBT. Es de causa autoinmune, hay destrucción de las células beta del páncreas mediada por anticuerpos. Se la divide en: - Subtipo IA: De causa autoinmune. Caracterizada por la destrucción autinmunitaria de las células beta del páncreas, que conduce a déficit absoluto de insulina. - Subtipo IB: Presenta déficit de insulina y una tendencia a desarrollar cetoacidosis pero con ausencia de marcadores autoinmunitarios. No se sabe su origen, es idiopático. • Diabetes mellitus tipo II: Comprende el 80% de los casos de DBT. Enfermedad multifactorial. Se produce por resistencia periférica a la insulina. También contribuye el agotamiento de las células beta que genera disminución de la liberación de insulina, conduciendo a déficit relativo de insulina. estadios en el desarrollo de la diabetes tipo1 patogenia de la diabetes tipo 2 - Genéticas: Son monogénicas. Se subdividen en: • Alteración del receptor de la insulina: Puede ser por alteración en su sintesis, por alteración en la unión del receptor con la insulina o alteración en actividad de la tirosina quinasa. Genera falla a nivel señalización. Tenemos: - Resistencia a la insulina de tipo A: Puede cursar con síndrome de ovario poliquistico e hiperandrogenismo. - Diabetes lipoatrófica: Hay disminución del tejido adiposo, más marcada en grasa subcutánea. • Disfunción de la célula beta: Tenemos: - MODY (diabetes juvenil de inicio en la madurez): Hay diferentes tipos, de la 1 a la 6, depende de donde esté la mutación. Lo más frecuente es que mute el gen de la glucoquinasa. - Diabetes neonatal: Tiene que tener hiperglucemia que requiera tratamiento con insulina durante 2 semanas y ademas debe ocurrir en el primer mes de vida. - Mutación en el gen de la insulina. - Gestacional: Se da en el 2do/3er trimestre de embarazo en mujeres que presentar predisposición, pero previamente no tenían diabetes. Tiende a revertir cuando termina el embarazo. Más causas de DBT: - Endocrinopatías: Por ejemplo, síndrome de Cushing, hipertiroidismo, acromegalia, glucagonoma, feocromocitoma. - Alteraciones páncreas exócrino: Fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatitis crónica. - Asociada a fármacos: Glucocorticoides, hormonas tiroideas, tiazidas, beta bloqueantes. - Infecciosas: Ejemplo citomegalovirus y rubeola. - Acompañando a otros síndromes: Por ejemplo, síndrome de Down, de Turner o Prader-Wilis. DBT TIPO I DBT TIPO II PREVALENCIA 5-10% 90-95% EDAD En jóvenes, menores de 20 En adultos (40-45 años) Aunque se vio aumento de la misma en personas más jóvenes PESO Normal o disminuido Aumentado (relacionado con sobrepeso) INSULINEMIA Descenso progresivo → “Periodo de luna de miel” al principio hay algo de insulina y puede arreglárselas. Pero a medida que hay mayor destrucción de células beta del páncreas, menos insulina produce. Al principio aumenta porque hay resistencia y se secreta más para compensar. Pero luego se normaliza y después disminuye, ya que se agotan las células beta del páncreas. SINTOMAS Polifagia (tiene mucha hambre)→ La insulina es una hormona anabólica, su deficit favorece el catabolismo. Tampoco logra meter glucosa en las células, todo esto genera aumento del apetito. Poliuria (orinan mucho)→ Se satura la reabsorción renal de glucosa, entonces empieza a ser elimina por la orina. Como es osmóticamente activa, arrastra agua. Polidipsia (toma mucha agua)→ La pérdida de agua estimula a los receptores osmóticos generando que paciente tenga sed. Pérdida de peso→ Como predomina el catabolismo, hay ruptura de triacilgliceridos, proteínas, etc. y lleva a disminución del peso. Son más asintomáticos. Pueden tener síntomas inespecíficos (cansancio, fatiga, visión borrosa, cefalea). COMPLICACIONES AGUDAS Cetoacidosis Coma hiperosmolar no cetósico FACTORES GENÉTICOS Más de una docena de locus de predisposición genética, el más importante es el locus HLA en el cromosoma 6p21 (hasta el 50% de predisposición a desarrollar DBT). También hay varios genes no HLA capaces de predisponer el desarrollo de la enfermedad. Mucha más carga genética que la tipo I, no está relacionada con genes HLA. Ni asociada a procesos autoinmunes. FACTORES AMBIENTALES Particularmente infecciones virales, colaboran en la destrucción de células beta del páncreas→ 3 mecanismos pero el mas relevante es que virus pueden compartir epitopes con Ag de islotes y la rta inmunitaria del virus causa reactividad cruzada (mimetismo molecular). Principalmente la obesidad, colabora con el desarrollo de anomalías metabólicas y aumenta la resistencia a la insulina Un estilo de vida sedentario y los hábitos alimentarios, tienen inequívocamente influencia. Ac ANTI ISLOTE Si hay, estos Ac destruyen los islotes. No hay. PATOGENIA Hipersensibilidad de tipo IV. Autoanticuerpos. Resistencia a la insulina. Tasa de concordancia de la enfermedad del 35 al 60% en los gemelos monocigóticos, en comparación con casi la mitad de los dicigóticos. MORFOLOGÍA En microscopio se aprecia insulitis, hay inflamación. Se observa el infiltrado inflamatorio (a predominio linfocitario) por la autoinmunidad. También hay edema y algunas áreas de necrosis. En microscopio no se aprecia insulitis, no hay inflamación. En primer momento: hiperplasia e hipertrofia de las células beta del páncreas. En segundo momento: Atrofia de las células beta y degeneración de los islotes→ Proteínas anómalas se depositan en islotes y favorecen todo esto. DIAGNÓSTICO DE DIABETES Para el diagnóstico de la diabetes se debe cumplir alguna de las siguientes situaciones: - Glucemia en ayuno medida en plasma venoso que sea igual En ayunos ≥ 126 mg/dl o mayor a 126 mg/dl. Al azar ≥ 200 mg/dl + Síntomas de DBT - Glucemia al azar (glucemia casual) medida en plasma TTOG ≥ 200 mg/dl venoso que sea igual o mayor a 200 mg/dl más síntomas de Hb glicosilada ≥ 6,5% diabetes (polifagia, poliuria, polidipsia y pérdida de peso). - Glucemia igual o mayor a 200 mg/dl dos horas después de una carga de 75 g de glucosa durante un test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG)→ En esta prueba se le da al paciente una solución con 75 gr de glucosa para que tome y a las dos horas se ve el resultado. - Hemoglobina glicosilada mayor o igual a 6,5% Se necesita repetir dos veces todas las pruebas menos la del azar + síntomas. Si hay discordancia entre dos pruebas, hay que quedarse con el resultado con mayor anomalía como “válido”. Cuando da valores “intermedios” (valores que están por fuera del rango normal pero no llegan a ser valores de diabetes) como estos: - Glucemia en ayuno: 100-125 mg/dl - TTOG: 140-199 mg/dl (paciente presenta tolerancia alterada a la glucosa) - Hb glicosilada: 5,7-6,4% Pacientes tienen lo mal llamado “prediabetes”. Esta gente posee mayor riesgo de desarrollar diabetes o alguna enfermedad cardiovascular en el futuro. Necesitan cambiar sus hábitos y mejorar su calidad de vida. COMPLICACIONES Pueden ser: - Agudas: • Cetoacidosis diabética: Al no tener insulina, predomina el glucagon. Aumenta la lipasa hormona sensible, empieza a romper triacilglicéridos y aumentan los ácidos grasos libres que llegan al hígado. Hay exceso de acetilcoa, estos salen del ciclo de Krebs y se vuelven cuerpos cetónicos. Hay cetonuria, pero no da abasto y empiezan a acumularse en sangre, generando cetonemia. Como son ácidos débiles generan acidosis metabólica. Se suele dar en DBT tipo I y en aquellas DBT de tipo II donde disminuyó la insulina. Manifestaciones clínicas: nauseas y vómitos, dolor abdominal, respiración profunda. Si persiste puede producir depresión del SNC y el coma. → Suele verse en pacientes con glucemia 250-600 mg/dl. • Coma hiperosmolar no cetósico: Se supera el umbral renal de reabsorción de glucosa y se empieza a eliminar por orina (glucosuria). Como es osmóticamente activa, arrastra agua generando poliuria. Se activa mecanismo de la sed, pero si paciente no ingiere líquido para compensar la pérdida se produce esto. El aumento de la osmolaridad intravascular hace que el agua de la célula pase del intersticio al intravascular, - generando la deshidratación de las células y puede llevar al coma. Se suele dar en DBT tipo II→ Suele verse en pacientes con glucemia mayor a los 600 mg/dl • Hipoglucemia: Es la complicación más frecuente, puede darse en cualquiera de las dos (tanto tipo I como tipo II). Ocurre cuando el paciente no se aplica las dosis de insulina de forma correcta, se saltea comidas o hace demasiado ejercicio. Se genera confusión, mareos, sudoración, palpitaciones y taquicardia. Importante la ingesta oral o infusión intravenosa de glucosa para poder evitar daños a nivel cerebral. (Dato: beta bloqueantes enmascaran los síntomas, cuidado). Crónicas: Se dan tras años de clínica (entre 15 y 20 años). Genera aumento en la morbimortalidad del paciente. Son más frecuentes en pacientes con enfermedades concomitantes, es decir, que van a la par de la DBT (el 75% de los casos es hipertensión arterial, otra es hiperlipidemia). Dentro de estas se afectan los vasos, se dividen en: complicaciones a largo plazo de la diabetes. • Macrovasculares/Macroangiopatía diabética: Se caracterizan por afectar vasos de mediano y gran calibre. Entre ellas tenemos: - Ateroesclerosis acelerada: La placa de ateroma (depósito de colesterol en la íntima del vaso) se forma más rápido. Puede conducir a IAM, ACV, gangrena. - Arterioloesclerosis hialina: Engrosamiento hialino amorfo de las paredes de las arteriolas con estrechamiento de la luz. • Microvasculares/Microangiopatia diabética: Se caracterizan por engrosamiento de la membrana basal de los vasos de pequeño calibre y capilares de diferentes órganos. Más evidente en piel, retina, glomérulos, músculo estriado y médula renal. También en estructuras no vasculares como nervios periféricos, túbulos renales y cápsula de Bowman. Entre ellas tenemos: - Nefropatia diabética: Se afecta riñón en su totalidad, de forma difusa. Hay glomérulo renal que muestra un afectación en diferentes niveles: engrosamiento marcado de la membrana - A nivel glomerular: Se describen diferentes estadios. basal glomerular a) Engrosamiento de la membrana basal capilar glomerular: Se debe a aumento del colágeno tipo IV. Lleva a engrosamiento de la membrana basal del glomérulo y su aumento de tamaño. No se ve en microscopio óptico pero si en eléctrico. No suele tener mucha clínica. b) Esclerosis mesangial difusa: Hay incremento difuso de la matriz mesangial (depósito PAS + en la matriz, son hidratos de carbono), junto con proliferación de células mesangiales, y siempre se asocia a un engrosamiento de la membrana basal. Se ve a partir de los 6-8 años de enfermedad. Glomeruloesclerosis nodular c) Glomeruloesclerosis nodular (glomeruloesclerosis intercapilar o enfermedad de Kimmestiel-Wilson): Son lesiones nodulares eosinófilas (son PAS +) acelulares ovoides o esféricas que se ven en la periferia, entre las asas (interasas). Esta presente en el 15-30% de las personas con DBT de larga evolución (se ve a partir de los 10-15 años de enfermedad). Es una lesión focal (afecta a menos del 50% de los glomérulos) y segmentaria (afecta una porción del glomérulo). A veces los capilares se pueden poner alrededor de los nódulos formando una especie de guirnalda. Suelen verse acompañadas de lesiones exudativas (depósitos hialinos densos, debido a Gota capsular en la cápsula de Bowman filtración de material formado por fibrina, proteínas plasmáticas no glicosiladas y puede que lípidos.), como: - Gota capsular: Acumulación de material hialino en la cápsula de Bowman (en torno a la hoja parietal) - Capuchón de fibrina: Acumulación de material hialino en asas capilares, en Glomérulo en oblea la periferia del penacho glomerular d) Glomérulo en oblea: Esclerosis total del glomérulo, hay lesión global (afecta a mas del 50% de los glomérulos). Estadio final, este riñón ya no es más funcional, requiere trasplante. A nivel tubular: Hay - A nivel vascular: Hay arterio/arterioloesclerosis (se ve como Arteria en catáfila de cebolla depósito hialino, celular, alrededor del vaso) y engrosamiento de la media (proliferación de las células de la capa media, se pueden disponer como creando capas de cebolla, “arteria en catáfila de cebolla”). - A nivel tubular: Hay atrofia de los túbulos y daño tubular. Los túbulos están más pequeños, hay desprendimiento del epitelio. Se puede tener cambio o células de Armani-Ebstein (no es tan frecuente). Esto último es típico de DBT, se acumula glucosa dentro de las células del epitelio de los túbulos (principalmente en TCP y un poco en Asa de Henle), es reversible. Se ve en pacientes con glucosuria muy potente. - A nivel intersticio: Hay tejido conectivo colágeno denso (fibrosis), infiltrado inflamatorio (a predominio mononuclear, ej linfocitos) y edema. Pielonefritis: Es inflamación renal de causa infecciosa que afecta al tejido intersticial y puede extenderse hasta nivel tubular. Tiene dos formas: aguda y crónica. Ambas se presentan en individuos no diabéticos, pero son más frecuentes en diabéticos que en la población general y, una vez afectados, los diabéticos suelen tener una afectación más grave. Una característica especial de la pielonefritis aguda, la papilitis necrosante (o necrosis papilar), es más prevalente en diabéticos que en no diabéticos. • Aguda: Edema, congestión e infiltrado inflamatorio a predominio polimorfonuclear. • Crónica: Atrofia, fibrosis, infiltrado inflamatorio a predominio mononuclear. Hay lipomatosis de sustitución (tejido adiposo en riñón). - Oftalmopatía diabética: Hay retinopatía que puede ser inicial/no proliferativa (se ve engrosamiento de la membrana basal de los vasos y alteración en los pericitos, las células contráctiles de la retina) o proliferativa (formación de nevosos que pueden estar en cualquier lado y causar desprendimiento de vitrio, retina y obstrucción del humor acuoso). También glaucoma (asociado a aumento de la presión intraocular) y cataratas (aumento de la glucosa dentro del cristalino, genera opacidad y daño osmótico) - Neuropatía diabética: Afectación de los nervios, tanto aferencias como eferencias. Hay engrosamiento de la membrana basal y alteraciones de los vasos de, específicamente, la vasa nervorum (vasos que irrigan nervios). Se produce desmielinización de los segmentos y daño axonal. El patrón más frecuente de afectación es una neuropatía periférica simétrica distal, que altera la función motora y, sobre todo, la sensitiva. Entre la disminución de la perfusión, disminución sensibilidad, disminución sistema inmune y problemas motores, genera que paciente tenga más predisposición a lastimarse, fracturarse, úlceras→ Famoso “pie diabético”. DBT es la primera causa mundial de amputación no traumática. Otras formas son una neuropatía autónoma, que produce alteraciones en la función del intestino y de la vejiga urinaria y, a veces, impotencia sexual y mononeuropatía diabética, que se manifiesta por una caída brusca del pie o de la cintura o por parálisis de pares craneales aislados. Los cambios neurológicos pueden estar causados por microangiopatía y por un incremento de la permeabilidad de los capilares que irrigan los nervios, así como por un daño axónico directo. Hipoglucemia AGUDAS Cetoacidosis Coma hiperosmolar no cetósico Engrosamiento de la membrana basal del capilar glomerular Glomerular Glomeruloesclerosis mesangial difusa Glomeruloesclerosis nodular Glomérulo en oblea COMPLICACIONES DE DBT Nefropatia Microangiopatías Tubular Atrofia de los túbulos y daño tubular Vascular Arterio/arterioloesclerosis hialina Engrosamiento de la media Tejido conectivo colágeno denso Intesticio (fibrosis), infiltrado inflamatorio a predominio mononuclear y edema CRÓNICAS Retinopatia Oftalmopatía Glaucoma Cataratas Neuropatía Polineuropatía simétrica distal Neuropatía autónoma Macroangiopatía Arterioesclerosis hialina Ateroesclerosis acelerada MECANISMOS DE DAÑO (de complicaciones crónicas) Se supone que la hiperglucemia persistente es la responsable de las complicaciones a largo plazo de las diabetes, debido a que genera glucotoxicidad. Hay cuatro mecanismos que se relacionan con los efectos nocivos que produce la hiperglucemia persistente→ Este aumento de glucosa genera que se generen, a través de múltiples vías metabólicas, precursores perjudiciales que contribuyen al daño. - Productos finales de la glicosilación avanzada (AGEs): A mayor glucemia, mayor velocidad de formación de estos. Se forman por la unión de precursores dicarbonilo derivados de glucosa intracelulares con grupos amigos de proteínas plasmáticas y tisulares, por medio de una unión no enzimática. Los AGEs se unen a sus receptores, los AGE-RAGE, que están en macrófagos, células endoteliales, linfocitos T y células musculares lisas de los vasos, y generan: • Aumento de citoquinas y factores de crecimiento: Por macrofagos de la íntima de los vasos. Liberan TGF-beta (fibrosis, depósito de colágeno en membrana basal), VEGF (neovascularización, promueve retinopatía diabética). • Aumento especies reactivas del oxígeno • Aumento actividad procoagulante: Por parte de células endoteliales y macrófagos. • Aumento proliferación de células musculares lisas de los vasos y sintesis de matriz extracelular, Pueden interactuar directamente con la matriz extracelular (sin receptor). Lo hacen con: • Colágeno tipo I: Disminuye elasticidad de grandes vasos, predisposición a lesión endotelial. • Colágeno tipo IV: Disminuye adhesión de células endoteliales y aumenta extravasación de líquido, aumenta permeabilidad La MEC sufre cambios, quedan atrapadas proteínas plasmáticas no glicosiladas, por ejemplo: LDL (tardan mas en salir del vaso)→ ↑TAG, ↑LDL,↓VLDL (aumenta síntesis de LDL a nivel hepático y hay disminución de la captación de lípidos a nivel periférico), lleva a ateroesclerosis acelerada. También albúmina→ aumenta espesor de la membrana basal, puede llevar a arterioloesclerosis hialina. - Via de los polioles: Ocurre en tejidos que no necesitan insulina para transportar la glucosa (ej: riñón, vasos sanguíneos, nervios, cristalino). El exceso de glucosa es metabolizado por enzima aldolasa reductasa en sorbitol. Este puede generar lisos osmótica debido a que es osmóticamente activo y produce ingreso de agua a las células. Se puede convertir en fructosa, llevado a cabo por aldolasa reductasa, requiere gasto de NADPH. Esta fructosa es mucho mas osmóticamente activa que el anterior, agravando la lisis osmótica. Al desviarse el NADPH para esta vía, no puede ser usado por la célula para generar glutatión reducido, el principal metabolito antioxidante→ Se observa aumento de la sensibilidad al estrés oxidativo. - Activación PKC: La hiperglucemia favorece que a partir de derivados de la glucosa de forme - diacilglicerol (DAG). Este activa la proteín quinasa C (PKC). Lo que lleva a: • Aumento del VEFG (factor de crecimiento vascular): Favorece la angiogenesis, importante para retinopatía diabética • Aumento sintesis TGF-beta • Aumento sintesis PAI (inhibidor del activador del plasminógeno): Impide que se lisen los coágulos de trombos incipientes→ Aparición de trombos venosos, riesgo de embolia. • Aumento endotelina-1 • Disminución oxido nítrico: Favorece así vasoconstricción. • Aumento de factores de crecimiento, citoquinas y diferentes factores fibrinógenos inflamatorios. Vías de la hexosaminasa y generación de fructosa-6-fosfato: Hay aumento de fructosa-6fosfato, un sustrato para la glucosilación de proteínas, provocando exceso de proteoglucanos. Junto con TFG-beta o PAI agravan la lesión de los órganos terminales.
