cancer

CÁNCER
¿QUÉ ES EL CÁNCER?
El cáncer no es sólo una enfermedad, sino un conjunto de enfermedades; existen más de
200 diferentes tipos. Es un término que se usa para padecimientos en los que células
anormales se dividen sin control, pueden invadir otros tejidos, y no mueren cuando
deberían hacerlo
El cáncer es una enfermedad multifactorial causada por la interacción entre los genes y el
ambiente.
En 80% de los casos, la proliferación anormal ocurre en células epiteliales, lo que da
origen a los carcinomas. Las alteraciones en las células mesenquimatosas generan
los sarcomas, en las células hematopoyéticas son causantes de las leucemias y los
linfomas, mientras que en las células derivadas del ectodermo son responsables de
los tumores neuronales.
Las células que sufren una o más mutaciones que alteran la regulación normal
del ciclo celular son capaces de llevar a cabo una proliferación sin control, con
lo que se pierde la regulación homeostática y se desarrolla un tumor o
neoplasia
TUMOR BENIGNO
TUMOR
MALIGNO
Es considerado cuando las células neoplásicas permanezcan como un tumor
intacto, pudiendo así extirparse quirúrgicamente.
si en sucesivas mutaciones se les confiere la capacidad de invadir y
diseminarse a otros tejidos, produciéndose la implantación de tumores
secundarios o metástasis, el tumor se considera maligno y se clasifica como
cáncer.
El cáncer deriva de una única célula que sufre una mutación heredable que le confiere una gran
capacidad de crecimiento que desborda la de sus células vecinas; en el momento en que se
detectan por primera vez, los tumores contienen miles de millones de células. Los cánceres se
clasifican según el tipo de tejido y célula del que derivan: los que derivan de células epiteliales se
denominan carcinomas, sarcomas si derivan del tejido conectivo o muscular, y los que derivan del
sistema hematopoyético, leucemias. Cerca del 90% de los cánceres humanos son del tipo
carcinoma, siendo los cinco más frecuentes los de pulmón, estómago, mama, colon/recto y cuello
uterino.
Las
mutaciones germinales en p53 causan que no se produzca la proteína y se generen cáncer en diferentes
tejidos.
La metilación del DNA es uno de los procesos más importantes; es sinónimo del silenciamiento de la
expresión génica y de la estructura represiva de la cromatina. Este proceso consiste en la incorporación de un
grupo metilo en las citosinas, sólo cuando son precedidas por una guanina en la secuencia de DNA (estos
sitios son también conocidos como islas CpG. Al silenciarse p53 que es un supresor, las células proliferan sin
control.)
En la mayoría de los casos, una única mutación no es suficiente para transformar una célula sana
en cancerosa, sino que deben confluir varias mutaciones infrecuentes.
Las mutaciones en el ADN ocurren de forma espontánea a un ritmo de 10-6 mutaciones por gen y por
división celular (elevándose en presencia de mutágenos). Así, si se sucede una media de 1016 divisiones
celulares en el cuerpo humano a lo largo de toda. Parece evidente entonces que una única mutación
normalmente no es suficiente para transformar una célula sana en cancerosa, siendo necesario que
concurran varias mutaciones excepcionales., ya que la incidencia de cualquier clase de cáncer se
incrementa de forma exponencial con la edad. Se ha estimado que normalmente son necesarias 3-7
mutaciones independientes. Parece que las leucemias son las que necesitan menos mutaciones y los
carcinomas los que más necesitan.
Aparte de que se desarrollen mutaciones que promuevan la aparición de cáncer, la célula en la que se
produce la mutación debe ser permisiva para convertirse en una célula iniciadora de la neoplasia. Esto
guarda relación con el contexto celular en el que se expresa un oncogén y las propiedades que desarrolla
una célula cancerosa mediante la expresión de un oncogén concreto. Para que la célula pueda convertirse
en oncogénica y se promueva su crecimiento, debe poseer capacidad de autorrenovación. Si la expresión
del oncogén se produce en una célula madre pluripotencial, la expresión del oncogén podría inhibir los
entramados reguladores negativos en marcha que normalmente detendrían el crecimiento y la proliferación
celular, generando de este modo una célula pluripotencial cancerosa. Por ejemplo, la leucemia mieloide
crónica (LMC) y la leucemia mieloide aguda (LMA) pueden originarse a partir de mutaciones en células
pluripotenciales
DIFERENTES TIPOS DE CÁNCER
FACTORES AMBIENTALES
Clasificación de agentes carcinógenos de la Agencia Internacional para el
Estudio del Cáncer (IARC por sus siglas en Francés)
GRUPO 1
GRUPO 2a
GRUPO 2B
GRUPO 3
GRUPO 4
• Evidencia suficiente en seres humanos (carcinógeno probado).
• En animales y en humanos si causa cáncer
• Algunos facotores:radiación solar,fumar,alcohol y carnes rojas procesadas
• Evidencia suficiente en animales, Probable carcinógeno humano (Carcinógeno probable)
• En animales si causa cáncer ,evidencia limitada en humanos.
• Algunos factores: carnes rojas no procesadas ,materiales (spray) para el cabello ,esteroides ,aceites para freir a alta
temperatura
• Evidencia limitada en animales ,Posible carcinógeno humano (Carcinógeno posible)
• Evidencia limitada en humanos ,en animales no hay suficiente evidencia
• Algunos factores: gasolina y humo de gasolinas ,gases de soldadura ,café
• Evidencia limitada, No clasificable
• No hay evidencia adecuada ni en humanos ni en animales
• Algunos factores:campos magnéticos luz fluorescente ,polietileno, té
• La evidencia sugiere que no es un carcinógeno para el ser humano (,No es carcinógeno)
• La evidencia no sugiere que sea carcinógeno ni en humanos ni animales.
• Una sola sustancias :caprolactam
Algunos compuestos químicos clasificados por la IARC como carcinógenos en seres humanos
(grupo 1)
Acetaldehído asociado con consumo
de alcohol
Busulfan
Cloruro de vinilo
Óxido de etileno
Orto-toloidina
Aflatoxinas
1,3-butadieno
Polvo de madera
Bebidas alcohólicas
Cadmio
Formaldeído
4-Aminobifenilo
Clorambucilo
Hematita
Arsénico
Clornafazina
Alcohol isopropílico
Asbesto
Cromo VI
Melfalán
Azatioprina
Carbón mineral
Metoxisoraleno
Benceno
Ciclofosfamida
Quimioterapia MOPP
Benzidina
Ciclosporina
2-Naftilamina
Benzo(a)pireno
Dietilestilbestro
Níquel
Berilio
Erionita
Nitrosonimocotina
Betel
Terapia iatrogénica
Pentaclorobifenilo
Bisclorometileter
Etanol
Fenacetina
Mostaza sulfurada o gas mostaza
Tamoxifeno
Dioxina
Tiotepa
Tabaco
Treosulfán
Los factores biológicos identificados como carcinógenos son seis virus, una bacteria y dos
helmintos, que se presentan en el siguiente cuadro Dada la íntima relación que guardan las
infecciones con el hospedero, ha sido difícil demostrar el desarrollo de cáncer a causa de los
organismos que invaden al ser humano; de hecho, existen miles de bacterias que viven en el hombre y
hay evidencias de que algunas podrían ser causantes de ciertos tipos de cáncer, como el de colon.
Organismos causantes de infecciones asociadas con cáncer
VIRUS
Papiloma humano
Epstein Barr
Hepatitis B y C
Sarcoma de Kaposi
Inmunodeficiencia tipo 1
BACTERIAS
Helicobacter pylori
PARÁSITOS
Schistosoma haematobium Ophistorchis viverrini
HONGOS (PRODUCTOS):
Aflatoxina
FACTORES FÍSICOS: tanto la radiación ultravioleta (UV) como la radiación ionizante son carcinogénicas. La
radiación UV producida por el Sol causa 90% de los casos de cáncer de piel.
-El riesgo de daño al DNA por la exposición a radiación ionizante depende de la exposición acumulada. Marie
Curie, la descubridora del radio, abrió el camino para el diagnóstico con rayos X y la radioterapia, un gran avance
científico que le causó la muerte por exponerse a la radiación durante sus investigaciones.
La exposición laboral a radiación se somete a vigilancia, en un intento por evitar la exposición que pudiera causar
cáncer.
- Existe controversia acerca de si la radiación eléctrica y magnética de baja frecuencia puede causar cáncer, en
particular la asociada con teléfonos celulares. Sin embargo, no existe evidencia directa, ya que si bien algunos
estudios muestran asociación
con tumores cerebrales, otros no la encuentran. Cabe señalar que más de cinco millones de casos de cáncer son
causados por dos factores que pudieran evitarse: el tabaco y las infecciones.
- El Banco Mundial ha calculado que más de 500 millones de personas han muerto por cáncer a causa del tabaco,
la mitad de ellas en plena edad productiva, y entre 20 y 25 años antes de lo previsto.
Aproximadamente un 85% de los tumores humanos surgen como resultado de una mutación puntual
o de deleción. Estas mutaciones pueden ser espontáneas o inducidas por carcinógenos o por
radiación, produciendo sobreexpresión o hiperactividad de los protooncogenes.
FACTORES GENÉTICOS
SUSCEPTIBILIDAD AL
CÁNCER
CÁNCER HEREDITARIO
-Si bien los estudios mencionados indican que la exposición a ciertos factores
ambientales puede causar cáncer, no explican las diferencias en su incidencia en
personas que estuvieron expuestas a los mismos xenobióticos, Dentro de estas
condiciones endógenas,se ha observado que la presencia de variantes de ciertos genes
confiere mayor susceptibilidad o bien mayor protección ante la exposición a
determinados xenobióticos.
-Esas variantes, conocidas como polimorfismos, se presentan en la población de manera
natural. Como consecuencia de estos polimorfismos, las variaciones individuales en el
metabolismo de carcinógenos pueden impactar en la susceptibilidad al cáncer, y hacer
que los portadores de una variante presenten un mayor riesgo de desarrollar el cáncer.
-A partir de la secuenciación del genoma humano, se detecta la presencia de
polimorfismos de un solo nucleótido para correlacionar la presencia de estos
polimorfismos y la susceptibilidad al cáncer.
Estudios genéticos familiares han demostrado que en 10% de los cánceres puede
observarse predisposición familiar a presentar dicho trastorno; a este tipo de cánceres
se les conoce como familiares o hereditarios. Por ejemplo, de 6 a 8% de los cánceres de
mama son hereditarios y se deben a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2
TEORIAS SOBRE EL CÁNCER
LA TEORÍA DEL FENOTIPO MUTADO: esta teoría se basa en esencia en la idea de que hay
genes que mutan permitiendo la acumulación acelerada de otras mutaciones, sobre todo en genes
involucrados en replicación, recombinación y reparación del DNA, así como en la segregación
cromosómica y la mitosis
LA TEORÍA DE LA CÉLULA MADRE CANCEROSA :surge de la baja probabilidad de que
una célula diferenciada tenga suficiente tiempo para acumular mutaciones y convertirse en cáncer.
Dado que las características de una célula madre le confieren rasgos muy semejantes a los que
expresan los cánceres, estas células son un blanco fácil para la acumulación de anormalidades
genéticas las cuales llevan a la formación de un cáncer.
LA TEORÍA DEL FENOTIPO MUTADO
en la década de los 90 Bielas y Beckman , formulan la teoría del fenotipo mutador. Esta teoría se basa en
esencia en la idea de que hay genes que mutan permitiendo la acumulación acelerada de otras, sobre todo
en genes involucrados en replicación, recombinación y reparación del DNA, así como en la segregación
cromosómica y la mitosis.
Las fallas en estos genes que salvaguardan la información y el buen funcionamiento del DNA son
las que en parte propician la acumulación de mutaciones. Muchas enfermedades hereditarias raras
que se asocian con
un incremento en la predisposición a desarrollar cáncer muestran deficiencias en los mecanismos
de reparación del DNA y mayor inestabilidad cromosómica; entre las más se encuentran los
síndromes de xerodermia pigmentaria, anemia de Fanconi y ataxia telangiectasia.
Otra fuente de alteraciones que podrían generar un escenario semejante al propuesto por el
fenotipo mutador sería la presencia de aneuploidías, un fenómeno que se observa con frecuencia
en diversos tipos de cáncer. Si
bien la teoría del fenotipo mutador trata de explicar un mecanismo por el cual las células cancerosas
adquieren esa alta tasa de mutaciones, no explica los mecanismos moleculares por los que se lleva
a cabo la transformación celular.
Frecuencia de mutaciones al azar en tejidos y células humanas normales y
cancerosas
Normal
Frecuencia de
mutación,† × 108
nucleótidos
Neoplásicas
Frecuencia de
mutación,† × 108
nucleótidos
Epitelio escamoso
<1
Carcinoma de
ovario
75
Corteza renal
<1
Adenocarcinoma
475
Mucosa colónica
<1
Carcinoma renal
270
Corteza renal
inflamada
4
Sarcoma
pleomórfico
141
Músculo esquelético
<1
Linfoma no-Hodgkin
300
CÉLULAS
Fibroblastos cultivados
No tratados
2
N-etil-Nnitrosourea*
175
MECANISMOS MOLECULARES DEL CÁNCER
Los genes que participan En el desarrollo de cáncer
corresponde a 3 categoriaa:proto-oncogenes y
oncogenes,
Genes supresores de tumores
Genes de control o revisión
GENES SUPRESORES DE TUMORES Y ONCOGENES
la investigación han revelado al cáncer como una enfermedad que
involucra cambios dinámicos en el genoma.
Es un proceso evolutivo en el cual las células adquieren una gran
cantidad de mutaciones, como resultado de procesos espontáneos o
daños al DNA inducidos por el ambiente.
Las mutaciones en genes que regulan la proliferación celular y la
muerte celular programada o que ayudan a mantener el
funcionamiento y la integridad del DNA son conservadas por la
selección natural. Dependiendo de cómo afectan estos procesos, tales
genes pueden clasificarse en dos grandes categorías: genes
supresores de tumores y oncogenes.
LOS GENES SUPRESORES DE
TUMORES
pueden definirse como genes que codifican proteínas que inhiben la formación de tumores. Su función normal en la
célula es la de inhibir el crecimiento celular, y actúan como “frenos” o “bloqueadores” del ciclo celular. Las
mutaciones en estos genes contribuyen al desarrollo del cáncer por la desactivación de su función inhibitoria.
Dichas mutaciones involucran la perdida de la función. Mientras las células poseen al menos una copia funcional de
los genes supresores de tumores, ese gen puede inhibir la formación de tumores. La desactivación de ambas copias
de un gen supresor tumoral es requisito para la pérdida completa de esa función. Por lo tanto, las mutaciones en los
genes supresores de tumores se consideran recesivas a nivel celular. Por lo anterior, la desactivación de un gen
supresor de tumores tiene un cometido fundamental en el desarrollo del cáncer
LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES ACTÚAN COMO
FRENOS
Los genes supresores de tumores ejercen un control negativo
sobre la proliferación de células normales ,ya sea porque
detienen la progresión del ciclo celular o porque activan vías
que posibilitan la muerte celular programada, por ello ,su mal
funcionamiento se relaciona con el cáncer
codifican proteínas que normalmente inhiben la división celular. Cualquier mutación que dé como resultado la
desactivación funcional de estas proteínas produce una pérdida de función, porque remueve los frenos de la
capacidad proliferativa. La actividad funcional de los supresores de tumores también puede ser suprimida por
fosforilación, aneuploidías y eventos epigenéticos.
ALGUNOS GENES SUPRESORES
GEN
FUNCIÓN( las mutaciones implican
perdida de la función)
p53
Regulación del ciclo celular y
apoptosis en respuestas a la lesión de
ADN .
Casi tos todos los cánceres humanos .cancer de
mama ,glioma.
Li—Frauemeni
Rb
Regulación del ciclo celular
Carcinomas de mama, colon y
pulmón,osteoosarcoma
Retinoblastoma
APC
Inhibición en la transducción de la
señal
Carcinomas de estómago ,colon , pancreas
Poliposis
Nefroblastoma
Tumor de Wilms
WT-1
TUMORES ASOCIADOS
SINDROME
NF-1
Reparación del DNA
Neurofibromas,sarcomas,
gliomas
Neurofibromastosis 1
NF-2
Reparación del DNA
Schwannomas,meningiomas
Neurofibromastosis 22
VHL
Regulación del ciclo celular. Puede
incrementar la estabilidad y actividad
de p53
Cáncer renal, feocromocitoma,
hemangioblastomas
Von Hippel-Lindau
BRCA-1 ,2
Reparación del DNA
Cáncer de mama y ovarios
Cáncer mamario
PTEN
fosfatasa proteica y lipídica, regulación Tumores benignos: de m a m a , tiroides,
de la Akt cinasa y del ciclo celular
colorrectal,endometrio y cánceres de riñón
Síndrome tumoral
hamartomatoso PTEN
EL GUARDIÁN DEL GENOMA: P53
En alrededor de 50% de los cánceres humanos ocurren mutaciones en el gen p53.
La proteína p53 es un factor de transcripción que se une a un elemento de
respuesta
encontrado en cientos de genes que se expresan de manera diferencial
dependiendo del tipo celular, la identidad y la magnitud del daño al DNA. La única
característica particular de p53 con respecto a otros genes supresores de tumores es
su modo de desactivación: mientras que la mayoría de los supresores de tumores
son desactivados por mutaciones que recorren el marco de lectura o mutaciones sin
sentido que dan como resultado la ausencia de la proteína, en p53 el 80% de las
mutaciones llevan a la síntesis de la proteína completa, que se acumula en el
núcleo de la célula tumoral
El gen p53 contribuye a la supresión de la tumorigénesis de diferentes formas, como
el control de la proliferación, la supervivencia y la muerte celular. A este respecto,
p53 puede bloquear de manera eficaz la progresión del ciclo celular, activando la
transcripción del inhibidor de ciclina dependiente de cinasa conocido como p21,
aunque muchos otros genes blanco para p53, como 14-3-3” y GADD45, pueden
contribuir a esta respuesta.
La inducción de p21 es en extremo sensible aun a bajos niveles de p53, lo cual sugiere que un bloqueo temporal del
ciclo celular en G1 es inducido por estrés o un daño en el DNA, y permite a las células sobrevivir hasta que el
daño o el estrés sean removidos.
una detención prolongada del ciclo celular puede ser dañina, si una célula con potencial
carcinogénico no puede ser reparada y escapa a la detención del ciclo, para comenzar a
proliferar otra vez. Además de controlar el crecimiento, p53 es capaz de regular otros procesos
celulares importantes, como la apoptosis, la generación de especies reactivas, la senescencia y
la autofagia.
se ha asociado también a p53 en la generación de angiogénesis. Así como Rb, también p53,
además de encontrarse mutado en más de 50% de los cánceres, está mutado en un cáncer
hereditario raro como es el síndrome de Li-Fraumeni.
Las personas con este síndrome tienen alta susceptibilidad a generar una gran cantidad de
tumores de manera autosómica dominante. Estos individuos heredan una copia defectuosa del
gen p53, y al igual que en el caso de Rb, un segundo paso o alteración desactiva la copia restante.
La búsqueda de nuevos genes supresores de
tumores aún sigue, lo cual permitirá de una manera global entender la función de estos genes y
delinear nuevas vías moleculares involucradas en la generación de cáncer y enfermedades
hereditarias
Respuestas de p53 como mediador de la supresión de
tumores. El control de supervivencia, proliferación,
senescencia y muerte celular es mediado por la
regulación de la expresión de genes blanco de p53
EL SUPRESOR TUMORAL PTEN ES UNA DE LAS PROTEÍNAS QUE SE
INACTIVAN MÁS FRECUENTEMENTE EN EL CÁNCER ESPORÁDICO
las vías de señalización en las que interviene la PI3K se activan en respuesta a multitud de
estímulos de factores del crecimiento, favoreciendo el crecimiento, la supervivencia y la
proliferación celular. La principal proteína responsable de atenuar la actividad de la PI3K y las
vías corriente abajo es la proteína de especificidad dual y fosfatasa lipídica PTEN. Invierte la
actividad de la PI3K desfosforilando a PIP3. El supresor tumoral PTEN es una de las proteínas
que se inactivan con más frecuencia en cánceres esporádicos, dando lugar a una señalización
sostenida de la vía PI3K/Akt y a una supervivencia y proliferación celulares descontroladas. Se
han identificado mutaciones de la PTEN en numerosos tipos de cáncer, como los de mama,
tiroides, próstata y cerebro. Es interesante señalar que los individuos conmutaciones hereditarias
de la PTEN, conocidas como síndrome tumoral hamartomatoso PTEN, desarrollan tumores
benignos asociados a mama, tiroides, colon y recto, endometrio y riñón. Sin embargo, estos
pacientes tienen también un riesgo de por vida elevado de desarrollar cánceres malignos en
dichos tejidos. La mayor susceptibilidad al cáncer en las células de la línea germinal con
mutaciones PTEN resalta la importancia de esta proteína como supresor tumoral.
Hipótesis de
existencia de los tumores oculares conocidos
KnudsonLa
como retinoblastomas unilaterales y bilaterales
llevó a Knudson en 1971 a proponer que la
aparición temprana de la forma bilateral se
debía en especial a la desactivación de ambas
copias del gen del retinoblastoma (Rb); Knudson
propuso que esta desactivación se llevaba a
cabo en un proceso que involucraba dos pasos:
En el primer se desactiva a una de las dos
copias de
Rb, y luego en un segundo paso se desactiva
la segunda copia del gen. Para explicar los
casos que parecían ser hereditarios, Knudson
propuso que uno de los alelos proveniente de
alguno de los padres podría estar mutado, lo
que daría como resultado que esa desactivación
de una copia del gen estuviera presente en
todas las células hijas, de tal manera que sólo
faltaba en estas células el segundo paso o
alteración en el gen para generar el tumor.
Estudios posteriores identificaron el gen Rb en el
cromosoma 13 y confirmaron la hipótesis de Knudson.
Este concepto de la necesidad de dos pasos
(alteraciones) para que un gen supresor de tumores
pueda desactivarse llevó al concepto de pérdida de la
heterocigosis, que se considera uno de los pasos
fundamentales para el desarrollo del cáncer debido a que
la mayoría de los genes supresores de tumores sufren
esta pérdida.
Los mecanismos por los cuales puede llevarse a cabo
esta
desactivación son variados y pueden ser distintos entre el
primer paso y el segundo; los más frecuentes son
mutaciones, deleciones, errores en la segregación de los
cromosomas
y procesos epigenéticos. Sin embargo, quedaba la
pregunta de cómo la pérdida de la expresión del gen Rb
promovía
la formaciónrevelaron
tumoral. que la proteína Rb por lo
Estudios posteriores
general se une al factor de transcripción E2F y lo
desactiva. La pérdida de Rb permite la activación de E2F,
el cual se une al promotor del gen de ciclina E induciendo
su expresión y la síntesis de los complejos CDK2-ciclina
E, los cuales regulan el ciclo celular
ONCOGENES
los oncogenes promueven de manera activa la proliferación. Estas versiones mutadas por
lo común incrementan la actividad de la proteína codificada o la expresión del gen
normal. Tal tipo de mutaciones se consideran dominantes o mutaciones que permiten la
ganancia de función, por lo que a diferencia de lo que ocurre con los genes supresores,
sólo es necesario que una copia del gen se vea mutada para promover el cáncer
El comportamiento celular depende en gran medida de las señales de
crecimiento, las cuales disparan la división celular. Estas señales actúan
sobre receptores de membrana (glucoproteínas) que transmiten el mensaje
por medio de una cascada de transducción de señales que promueve o
inhibe la expresión de genes específicos. En este grupo de señales de
crecimiento se incluyen factores de crecimiento difusibles, proteínas de
matriz extracelular y moléculas involucradas en las interacciones célulacélula .Si estas señales de crecimiento están ausentes, cualquier célula
adquirirá un estado quiescente en vez de un estado de división activa. Esta
dependencia de factores de crecimiento exógenos es un mecanismo crítico
de homeostasis celular para controlar el comportamiento celular dentro de
un tejido. En conjunto, cuando los genes que codifican estas señales de
crecimiento mutan, se les conoce como oncogenes.
ONCOGENES
Componentes de una típica cascada de señalización
activada por factores de crecimiento. Los factores de
crecimiento pueden ser hormonas o señales que
estimulan la proliferación. Los receptores son
proteínas de membrana que aceptan señales. Los
transductores son moléculas que transmiten la señal
desde los receptores a otras moléculas intracelulares
involucradas en la proliferación celular. Los factores
de transcripción son proteínas que se unen al DNA y
permiten la expresión de proteínas implicadas en la
proliferación celular.
MECANISMO DE ACTIVACIÓN DE ONCOGENES
¿Qué son los oncogenes? Un oncogén es un
gen que codifica una proteína capaz de
transformar células en cultivo o inducir cáncer
en animales. Estos oncogenes son versiones
mutadas de genes celulares que codifican
proteínas las cuales estimulan el ciclo celular.
Las versiones mutadas causa sobre activación
de estas proteínas, lo que da como resultado
proliferación exacerbada. experimentan una
ganancia de función al ser dominantes sobre
Proteína hiperactiva
en cantidades
normales
Proteína normal en
cantidades
ausentes
Secuencias
potenciadoras con
genes activos cantidades
ausentes
Hay cuatro categorías principales en que se clasifica a los
oncogenes:
A) Aquellos genes que codifican factores de crecimiento o sus receptores. Entre los principales se
encuentran: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF),
factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento semejante a insulina (IGF) y sus
respectivos receptores, que pertenecen a la familia de las cinasas de tirosina. Las mutaciones en estos
genes podrían dar como resultado: 1) sobreexpresión de la cascada de señalización, 2) una señalización
independiente del receptor o 3) cambios en el tipo de receptores, mecanismos que han sido descritos en
diversos tipos de cáncer.
B) Los que codifican proteínas estimuladoras de cascadas citoplasmáticas de señalización, en donde se
recibe la señal de la membrana y a partir de adaptadores de 396 bajo peso molecular transducen la señal
hacia el núcleo. Dentro de este grupo se encuentran los genes de la familia de Ras y la cinasa relacionada
con el ciclo celular o c-crk, entre otros.
C) Aquellos que codifican factores de transcripción que promueven el crecimiento. A este grupo
pertenecen genes como la familia de myc, fos y jun, entre otros.
D) Los que codifican otro tipo de proteínas que han sido relacionadas con cáncer, como podrían ser:
antagonistas de supresores de tumores como el gen mdm2 o inhibidores de la apoptosis, como Bcl-2. En
las últimos decenios se ha estudiado de manera intensa esta área del conocimiento, se han descubierto
nuevas vías, y se les ha revisado e interrelacionado; ello ha permitido un mayor entendimiento de cómo
las diferentes señales de crecimiento, ya sean
intrínsecas o extrínsecas, transmiten sus mensajes de crecimiento, quiescencia, supervivencia y muerte.
ATRIBUTOS DEL CÁNCER
la mayoría de los oncogenes y genes supresores de
tumores son genes que participan en la regulación del
ciclo celular, la generación del cáncer no sólo involucra
alteraciones en el ciclo celular.
En el año 2000, Hanahan y Weinberg reportaron al
menos seis diferentes procesos están alterados en la
mayoría de los cánceres; a estos procesos se les conoce
como sellos distintivos o atributos del cáncer. Esos
autores sugieren que el vasto catálogo de genotipos
celulares presentes en las células tumorales es la
manifestación de alteraciones en la fisiología celular que
de manera colectiva dictan el crecimiento maligno.
Los cuales son: autosuficiencia de señales de
crecimiento, evasión de la apoptosis, insensibilidad a
señales contra el crecimiento, potencial ilimitado de
multiplicación, angiogénesis continua e invasión de
tejido y metástasis
Hanahan y Weimberg mencionan que estos seis atributos son compartidos por la gran mayoría de los cánceres,
tanto el mecanismo como la secuencialidad por la cual estos atributos se adquieren son del todo variables y
particulares para cada cáncer; esto quiere decir que incluso entre individuos con el mismo tipo de cáncer se
observa un mecanismo y una secuencialidad diferente.
Teoría de la célula madre cancerosa
surge de la baja probabilidad de que una célula diferenciada tenga
suficiente tiempo para acumular mutaciones y convertirse en cáncer.
Dado que las características de una célula madre le confieren rasgos
muy semejantes a los que expresan los cánceres, estas células son un
blanco fácil para la acumulación de anomalías genéticas, las cuales
llevan a la formación de un cáncer.
El modelo de la célula madre cancerosa fue descrito por primera vez en 1997,
cuando John Dick ., hacían investigaciones sobre la jerarquía funcional durante la
formación de las células sanguíneas y cómo esta jerarquía se mantenía en células
hematopoyéticas tumorales. Las células madre cancerosas pueden generarse por
mutaciones con capacidad transformante o por eventos epigenéticos que conlleven
una ganancia de actividad de autorrenovación o la pérdida de algunas
características de la diferenciación que ocurren en células madre multipotentes,
células progenitoras y células madre específicas de tejido
la hipótesis de la célula madre cancerosa del sistema hematopoyético a cánceres sólidos, y
utilizando técnicas de cultivo in vitro y modelos in vivo de trasplantes, han establecido la presencia
de estas células en diversos
órganos como colon, páncreas, próstata, cerebro y tumores de mama. Se considera que el grado
de diferenciación de un carcinoma depende de la proporción de células madre cancerosas
presentes en él. Las células diferenciadas derivadas de células madre cancerosas no son
normales, pero tienen la peculiaridad de no poder desarrollar cáncer, por lo que si se logran
diferenciar las células madre malignas podrían desarrollarse terapias alternativas.
EPIGENÉTICA DEL CÁNCER
Los estudios “ómicos” y el entendimiento de los eventos que se sabe ocurren más allá del genoma
(epigenética) han cambiado de manera profunda la manera de entender y afrontar el cáncer. La cantidad de
datos generados por los estudios “ómicos” (llámense genómicos, proteómicos, entre otros) ha hecho posible
identificar mutaciones que son
específicas de tumores y el perfil individual proteínico, de DNA y de expresión de RNA de diversos tumores,
los estudios “ómicos” han identificado nuevos blancos y nuevos tratamientos específicos de genotipo y han
generado nuevas estrategias para validar estos nuevos blancos y fármacos, generando así un potencial
clínico muy amplio al permitir clasificar a los tumores con base en sus perfiles “ómicos”. Por otro lado, la
funcionalidad del genoma depende también de cambios debidos a mecanismos epigenéticos, entendidos
como aquellos procesos heredables que tienen que ver con la regulación diferencial de la expresión de los
genes y su organización genómica, sin que ocurran cambios en la secuencia del DNA. Las diferencias
epigené ticas, adquiridas durante la vida, entre los gemelos monoci góticos explican diferencias en el
fenotipo, así como diferencias en la susceptibilidad a enfermedades como el cáncer. Mientras más alejados
estén los gemelos monocigóticos, mayor va a ser la diferencia en su epigenoma
modificación epigenética: metilación de DNA, modificación de histonas y RNA no
codificante
METILACIÓN DE DNA y
MODIFICACIÓN DE HISTONAS
es uno de los procesos más importantes; es sinónimo del silenciamiento de la expresión génica y de
la estructura represiva de la cromatina. Este proceso consiste en la incorporación de un grupo metilo
en las citosinas, sólo cuando son precedidas por una guanina en la secuencia de DNA (estos sitios
son también conocidos como islas CpG). La metilación de DNA es importante para el control de
ciertos genes tejido-específicos ,así como en el imprinting genómico y en la inactivación de una parte
del cromosoma X en mujeres
La incorporación de este grupo metilo se lleva a cabo por una familia de enzimas llamadas
metiltransferasas. Hay dos mecanismos principales por los cuales la metilación del DNA influye de manera
negativa en la expresión génica. El primero y más directo es la interferencia de reconocimiento de
secuencias de unión al DNA de los factores de transcripción, debido a la presencia del grupo metilo en un
promotor o un elemento regulador. El segundo, y el que parece ser la estrategia más usada, es que la
metilación del DNA es reconocida por una familia de proteínas nucleares conocidas como proteínas de
unión a islas CpG o a dominios de unión de metilos. De tal manera que su acción represiva es mediada por
la acción de correpresores y el reclutamiento de acetilasas de histonas.
Esta compleja interacción da por resultado un mecanismo general en el que el efecto represivo de la
metilación del DNA es mediado de manera directa por la inducción de una estructura de la cromatina
cerrada y compacta. Por ello, la remodelación de la cromatina es un mecanismo crítico para la regulación
epigenética.
la remodelación de la cromatina está representada por una
gran variedad de modificaciones covalentes de las histonas, a
las cuales en conjunto se les conoce como código de histonas;
entre tales modificaciones se incluyen acetilación,
desacetilación, metilación, fosforilación y más recientemente,
ubiquitinación y sumolización de las histonas. En general, la
acetilación de histonas implica la activación transcripcional. En
cambio, la hipermetilación de las islas de CpG en los
promotores de genes supresores de tumores,en cáncer se
asocian a una particular combinación de marcadores de
histonas: desacetilación de las histonas H3 y H4, pérdida de la
trimetilación de la H3K4, ganancia en la metilación de la H3K9
y trimetilación de la H3K27, entre otros. Es frecuente observar
en cáncer la pérdida de la monoacetilación y la trimetilación de
la histona H4 en los residuos Lys16 y Lys20, respectivamente.
RNA NO CODIFICANTE
los microRNA. Éstos genes involucrados en el cáncer, no codifican ninguna proteína; los productos de
estos genes consisten en una hebra de RNA de alrededor de 21 a 23 nucleótidos, cuya función es regular
la expresión génica.
El microRNA bloquea la traducción proteínica, causando la degradación del RNA mensajero. Se ha
mapeado la presencia de muchos microRNA ,la gran mayoría de ellos se localizan en regiones con alta
probabilidad de sufrir rearreglos, deleciones y amplificaciones en células tumorales. Las regiones del
genoma que de manera consistente sufren rearreglos cromosómicos en células cancerosas que no
contienen ni oncogenes o genes supresores de tumores, presentan genes que codifican para microRNAs.
Los microRNA pueden presentarse tanto sobreexpresados como subexpresados en las células tumorales.
Los que
están sobreexpresados podrían tener una función como oncogenes, ya que causarán la subexpresión de
genes supresores de tumores, mientras que los que están subexpresados podrían tener una función
similar a los genes supresores de tumores, ya que la pérdida de su expresión permitiría que algunos
oncogenes se expresaran. 180 miRNAs son regulados por metilación en su región promotora del DNA en
36 diferentes tipos de cáncer, (lo cual indicaría que estos microRNAs funcionarían como genes
supresores de tumores), esto equivale a 6.9 % de todos los microRNAs maduros que se conocen.
EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER
Han pasado cerca de 200 años desde el primer intento de determinar las causas del cáncer, estudiando la
incidencia en relación con factores como ocupación, sexo y estado marital, entre otros. No fue sino hasta después
de la primera Guerra Mundial cuando varios países occidentales empezaron a generar los registros relacionados
con el cáncer.
En los últimos 50 años ha habido un esfuerzo concertado para obtener estadísticas de cáncer en distintas
regiones del mundo, donde las personas tienen diferentes ambientes y modos de vida.
En 1981 Doll y Peto publicaron un estudio en el que abordaron las posibles causas del cáncer, con base en su
incidencia en diferentes países, observando que los diferentes tipos de cáncer varía en más de un orden de
magnitud entre distintas poblaciones y cualquier tipo de cáncer se considera raro en alguna parte del mundo.
El cáncer de hígado es el tipo de cáncer más común entre los varones de Mozambique, pero es un tipo de cáncer
raro en varones europeos, entre los cuales el más común es el de pulmón. El cáncer está presente en todos los
grupos; sin embargo, las tasas son más altas en los individuos mayores de 60 años.
Esta enfermedad se constituye en la segunda causa de mortalidad a nivel global. Cada año mueren unas 9,6
millones de personas. A pesar de los avances en la investigación y tratamiento de este mal, las cifras ascienden y
los expertos señalan que para el año 2040 la cantidad de muertes por cáncer se elevará a 16,5 millones. Se
reportan 14.1 millones de casos nuevos cada año y 32.6 millones de personas viven con esta afección
Estudios demostraron que si bien el cáncer tiene un componente genético, el entorno, alimentación y hábitos
desempeñan un papel importante en la aparición de dicha patología.
MUERTES ANUALES MÁS
FRECUENTES
PREVENCION DEL
CANCER
-Evitar el consumo de TABACO
-Limitar el consumo de ALCOHOL
-Protegerse contra los rayos
ULTRVIOLETA
-Evitar consumir excesos de
grasas y calorías ,una dieta limita
de alimentos sanos como frutas
y verduras.
-Evite los virus relacionados al
cáncer
CÁNCER DE MAMA
las mujeres con mutaciones en estos dos genes corren un riesgo de hasta 87% de desarrollar cáncer de
mama. También se ha observado que estas mutaciones incrementan el riesgo de desarrollar cáncer de
ovario: 54% en el caso de mutaciones en el gen BRCA1 y 27% para el caso de BRCA2.
Los varones con mutaciones en el gen BRCA2 tienen riesgo de 6% de desarrollar cáncer de mama. Los
estudios genéticos permiten determinar si una persona es portadora de una mutación genética
específica que incremente el riesgo de desarrollar cáncer de mama.
Estas pruebas se recomiendan si en una familia hay más de tres casos de cáncer de mama en una
generación, o si el cáncer ha ocurrido en varias generaciones. También está indicado el estudio en
familias en las que el cáncer de mama se presenta en mujeres jóvenes, o cuando también hay en la
familia casos de cáncer de ovario
El cáncer de mama también puede ser causado por mutaciones en el factor de transcripción p53
las mutaciones de p53 ocasionan un cáncer familiar que se conoce con el nombre de Li-Fraumeni. Los
tumores asociados a este síndrome y que forman parte de los criterios diagnósticos, son: sarcomas de
tejido blando, osteosarcomas, tumores cerebrales, tumores de mama premenopáusicos, carcinoma
corticosuprarrenal, leucemia y cáncer broncoalveolar.
TRATAMIENTO PARA EL CÁNCER
CIRUGIA
QUIMIOTERAP
IA
es un tratamiento común para muchos tipos de cáncer. Durante la operación, el cirujano extrae una
masa de células cancerígenas (tumor) y algo de los tejidos circundantes. En ocasiones, la cirugía se
lleva a cabo para aliviar los efectos secundarios causados por un tumor.
Se refiere a fármacos que se utilizan para eliminar las células cancerígenas. Los fármacos se pueden
administrar de forma oral, como una inyección o directamente en un vaso sanguíneo (vía
intravenosa). Se pueden administrar distintos tipos de fármacos junto al mismo tiempo o uno luego
de otro.
RADIOTERAPI
A
utiliza radiografías partículas o semillas radiactivas para eliminar las células cancerígenas. Debido a
que la radiación es más perjudicial para las células que crecen rápidamente, la radioterapia daña las
células cancerígenas más que las células normales. Esto evita que las células cancerígenas crezcan y
se dividan, lo que lleva a la muerte celular.
INMUNOTERAP
IA
Esta terapia utiliza sustancias producidas por el cuerpo o en un laboratorio para ayudar al sistema
inmunitario a trabajar más duro o de manera más enfocada para combatir el cáncer. Esto ayuda a su
cuerpo a deshacerse de las células cancerígenas.
TERAPIA
HORMONAL
se utiliza para tratar cánceres que son alimentados por hormonas, como el cáncer de
mama, el cáncer de próstata o el cáncer de ovario. Esta terapia utiliza medicamentos
para detener o bloquear las hormonas naturales del cuerpo. Esto ayuda a frenar el
crecimiento de las células cancerígenas.
HIPERTERMIA
utiliza calor para dañar y eliminar las células cancerígenas sin dañar las células
normales. El calor se aplica a través de una máquina fuera del cuerpo o a través de
una aguja o una sonda que se coloca en el tumor.
TERAPIA
LÁSER
Utiliza un haz de luz muy estrecho y enfocado para destruir las células cancerígenas. La
terapia láser se puede utilizar para:Destruir tumores y neoplasias precancerígenas
Encoger tumores que están bloqueando el estómago, el colon o el esófago
CRIOTERAPI
A
tipo de terapia utiliza gas extremadamente frío para congelar y eliminar las células
cancerígenas. En ocasiones se utiliza para tratar las células que podrían convertirse en
cáncer (llamadas células precancerosas) en la piel o el cuello uterino