PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DE LA TOXICIDAD AGUDA POR RADIOTERAPIA J. de Castro Carpeño, C. Belda Iniesta, N. Martínez Jáñez Servicio de Oncología Médica. Hospital La Paz. Madrid Introducción La radioterapia (RT) se emplea de forma casi generalizada en el tratamiento de la inmensa mayoría de los tumores, en combinación con la cirugía y la quimioterapia. A pesar de su indiscutible papel terapéutico sigue manteniendo una toxicidad importante. De acuerdo con el intervalo transcurrido entre la administración de la RT y la presentación de los efectos secundarios, la toxicidad se puede clasificar en aguda, si se manifiesta en los 90 días siguientes a haber recibido el tratamiento, o tardía, si aparece en el tiempo posterior. Los factores que influyen en el desarrollo de la misma son el lugar ana- Medicine 2001; 8(57): 3071-3074 tómico y el volumen tisular irradiado, la tasa de proliferación celular de dicho tejido, la dosis total y el fraccionamiento de la radiación administrada, la existencia de un tratamiento concomitante y de las posibles enfermedades asociadas que pueda tener el paciente. Fisiopatología de la toxicidad por radioterapia La radiación daña todos los elementos del tejido, es decir, las células y las estructuras de soporte. En la célula se producirá una alteración de su material genético que causará la muerte inmediata en aquellas que estén en división, o retardada y en las que estén quiescentes. También dañará sus componentes estructurales, como la membrana plasmática, lo que ocasionará fenómenos de edema y conducirá a su apoptosis. En el espacio extracelular los procesos de inflamación y de destrucción de elementos de sostén como los diversos tipos de fibras darán lugar a la reorganización tisular y al desarrollo de fibrosis. Por tanto, la irradiación inducirá en un tejido cambios a corto, medio y largo plazo, algunos reversibles y otros que ocasionarán un daño permanente (fig. 1). El efecto biológico de la RT sobre los diferentes tejidos dependerá de la cinética celular en función de su capacidad de recambio. Los tejidos que requieren una renovación continua, como la piel y sus anejos, la mucosa digestiva, el aparato reproductor, mucosa genital y vesical y la médula ósea precisan una proliferación permanente y por tanto serán los que su- Toxicidad por la radioterapia Afectación celular Material genético Afectación de estructuras de soporte Elementos estructurales Fibras, vasos Células en proliferación Células quiescentes Alteración membrana edema Inflamación Muerte celular inmediata Muerte celular retardada Muerte celular apoptosis Reorganización tisular fibrosis Toxicidad aguda Toxicidad subaguda/crónica Toxicidad aguda Toxicidad crónica Fig. 1. Toxicidad aguda por la radioterapia: aspectos fisiopatológicos. 3071 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) fran con mayor intensidad los efectos inmediatos de la radiación, es decir, los fenómenos de toxicidad aguda. Como es lógico, existirá un balance entre el ritmo de destrucción y de producción celular, por lo que el daño tisular dependerá de la dosis de radiación recibida, de su fraccionamiento y del intervalo de tiempo en que se ha administrado, lo que permitirá una mayor o menor capacidad de repoblación. De hecho, alteraciones agudas se pueden corregir con un pequeño descenso de la fracción o por una breve interrupción del tratamiento. Por el contrario, grandes dosis (mayores de 5.000 rads) causarían la muerte en horas por daño neurológico y vascular, más por daño estructural masivo que por alteración de la proliferación celular, mientras que dosis inferiores pero elevadas (de 500 a 1.000 rads) serían letales en días por daños severos de la mucosa gastrointestinal. La radiación afecta de forma inmediata a otros tejidos como la piel y el tejido gonadal. Si se irradian las gónadas hay probabilidad de mutagénesis que aumenta con la dosis, sin conocerse claramente su umbral ni la evidencia de que un fraccionamiento sea menos tóxico. Sin embargo, el desarrollo de fetos anormales es poco frecuente, ya que las mutaciones sufridas por las células germinales irradiadas suelen ser recesivas y, las dominantes, si ocurren, serían letales y no viables. Por todo ello, las principales manifestaciones clínicas de la toxicidad aguda inducida por la RT se sitúan principalmen- te a lo largo del tubo digestivo, en el sistema hematopoyético, en la piel y en el tejido gonadal (fig. 2). Las características más relevantes serán descritas a continuación junto a las medidas terapéuticas adoptadas (fig. 3). Toxicidad aguda por la radioterapia en el tubo digestivo Complicaciones orales Mucositis La mucositis, proceso inflamatorio de la mucosa orofaríngea, es una manifestación prácticamente constante en los pacientes que reciben RT por tumores del área de cabeza y cuello. Se produce por la interrupción del ritmo de recambio celular de la mucosa a ese nivel que tiene lugar en un período de 7 a 14 días. Aparece a partir de los 5 a 7 días, siendo más frecuente la afectación del epitelio no queratinizante y las zonas habitualmente más comprometidas son el labio, el paladar blando, el suelo de la boca y la parte ventral de la lengua. Clínicamente se manifiesta por eritema no doloroso, seguido de lesiones ulceradas, descamativas, ligeramente dolorosas que dan paso finalmente a formación de pseudomembranas y dolor intenso. Si el paciente no está neutropénico y no hay complicaciones asociadas en un intervalo de 14 a 20 días el proceso estará resuelto. Su instauración depende de la dosis total, días de tratamiento, esquema y del tipo de RT. Además pueden influir otros factores como el uso concomitante de quimioterapia, la edad, la situación previa de la cavidad oral, el estado nutricional y la coexistencia de mielosupresión, inmunosupresión o infecciones añadidas. Aunque existen diversas escalas de valoración de la mucositis, suele emplearse la escala de toxicidad de la OMS que diferencia cuatro grados: G1, leve eritema sin dolor; G2, aumento de eritema y presencia de úlceras y dolor moderado pero que permite la toma de alimentos sólidos; G3, incremento de los síntomas anteriores, lo que sólo permite la dieta líquida; G4, existencia de úlceras profundas y formación de pseudomembranas con imposibilidad de deglución y necesidad de soporte nutricional. El tratamiento de la mucositis debe basarse en el control analgésico, prevenir la deshidratación y la sobreinfección y mantener una adecuada nutrición. Para ello se emplean medidas preventivas como los colutorios de clorhexidina, de bicarbonato, de antimicóticos, de aciclovir o el uso de hielo con eficacia variable. Para su tratamiento se han empleado anestésicos locales como la lidocaína, los antiácidos con magnesio, el sucralfato, la nistatina o la difenhidramina. En situaciones graves debe realizarse el aporte nutricional necesario de forma enteral por sonda nasogástrica o parenteral, además de realizar la cobertura anti- Toxicidad por la radioterapia Aguda Presentación en <90 días T. digestivo Oral Mucositis Vómitos S. hematopoyéticos Diarrea Aplasia medular Xerostomía Fig. 2. Toxicidad aguda por la radioterapia: manifestaciones clínicas. 3072 Inmunosupresión Crónica Presentación >90 días T. gonadal Mutaciones Hipofunción/ infertilidad Piel/anejos Radiodermitis Alopecia PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DE LA TOXICIDAD AGUDA POR RADIOTERAPIA Toxicidad por la radioterapia Medidas generales Técnicas modernas de RT Radioprotectores Radiosensibilizantes T. digestivo Oral Vómitos Inhibidores serotonina HT3 Corticoides Neurolépticos Mucositis S. hematopoyéticos Diarrea Aplasia medular Nutrición Loperamida Tratamiento concomitante Nutrición Analgesia Antimicrobianos T. gonadal Inmunosupresión Mutaciones G-CSF EPO Transfusiones Radioprotectores Xerostomía Consejo genético Piel/anejos Hipofunción/ infertilidad Radiodermitis Alopecia Protección Estimulación FIV Higiene Protección Medidas cosméticas Saliva artificial Inductores de saliva Hidratación Fig. 3. Toxicidad aguda por la radioterapia: medidas terapéuticas. microbiana y el control analgésico que se precise, incluso con opiáceos o nuevos agentes como la capsaicina. Los factores estimulantes de colonias, G-CSF y GM-CSF han demostrado eficacia en la reducción de la mucositis, no sólo mediante el restablecimiento del nivel leucocitario, sino por un posible efecto local no bien definido. Están en investigación nuevos factores de crecimiento como el de queratinocitos. Xerostomía Otra complicación oral de la RT es la xerostomía, que se desarrolla por la acción de la irradiación sobre las glándulas salivales, con la consiguiente reducción del nivel de saliva. Habitualmente es un proceso a medio o largo plazo, si bien puede tener sus primeras manifestaciones como sequedad de boca o pérdida y alteración del gusto al inicio de la RT. Algunas medidas preventivas serían el uso de prótesis protectoras durante el tratamiento y, una vez establecida se han empleado algunas estrategias como la hidratación, el uso de estimulantes de la secreción salival como la pilocarpina o sustitutos de la saliva con resultados variables. Náuseas y vómitos La etiología de los vómitos inducidos por la RT no está totalmente definida y se considera un proceso multifactorial, por liberación de sustancias como la serotonina por las células enterocromafines del tubo digestivo y otras como la dopamina o las catecolaminas en la zona quimiorreceptora gatillo del área postrema del cerebro. La incidencia, intensidad y presentación dependerán de la zona irradiada y de la dosis administrada. En una irradiación corporal total, las náuseas aparecen en un 90% de los pacientes, en un 80% a los 30-60 minutos de dosis de 500 cGy y en 2 a 3 semanas en el 50% de los que reciben dosis de 200 cGy en la parte superior del abdomen. También la RT holocraneal o en casos de radiocirugía del área postrema se producen vómitos entre una y doce horas después de la radiocirugía con dosis única de 350 a 400 cGy. Tanto su prevención como su trata- miento deben hacerse con la terapéutica habitual: antiserotoninérgicos como el ondansetrón y derivados, metoclopramida, corticoides y neurolépticos de acuerdo con la intensidad de los síntomas y de la RT a aplicar. Diarrea La diarrea suele presentarse en pacientes sometidos a RT pélvica por carcinomas de recto, de próstata o de aparato genital femenino. Además de las medidas preventivas como control dietético, ajuste de dosis de la quimioterapia concomitante si la hubiera y perfeccionamiento de la técnica de RT, pueden emplearse antidiarreicos como la loperamida, nunca más de 48 horas, e hidratación, soporte nutricional y antibioterapia en casos severos. Toxicidad hematológica aguda por la radioterapia La afectación del sistema hematopoyético por la RT se manifiesta después de un período de latencia, ya que los elementos 3073 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) formes de la sangre no están en división permanente, por lo que el fallo no se evidenciaría hasta que se precisara la proliferación de las células madre de la médula para el recambio celular. De este modo, los primeros en descender serían los linfocitos, lo que contribuiría también a un efecto inmunosupresor. Los granulocitos caen en 5 a 6 días y las plaquetas más tardíamente, mientras que el desarrollo de la anemia sería posterior, dada la prolongada vida media de los hematíes. Actualmente se administran factores de crecimiento de granulocitos (G-CSF, GM-CSF) y eritropoyetina (EPO), mientras que está cercana la incorporación clínica del factor de crecimiento de plaquetas. El uso de factores ha constituido un importante avance en el tratamiento del cáncer al permitir esquemas terapéuticos más agresivos, reducir los períodos de aplasia medular y los requerimientos transfusionales. Toxicidad dermatológica aguda por la radioterapia La irradiación de la piel siempre ocasiona un proceso inflamatorio muy similar al observado con el sol que se caracteriza por eritema y descamación en etapas iniciales pero que puede llegar hasta ulceración y necrosis. Como es obvio, el mejor tratamiento será evitar el desarrollo de toxicidades severas. La alopecia secundaria a la RT es un proceso variable que puede comenzar con dosis de 500 cGy con reducción de las posibilidades de crecimiento a medida que aumenta la dosis. Por regla general, a las 8 o 9 semanas de cesar el tratamiento se producirá el crecimiento del pelo. 3074 Toxicidad gonadal aguda por la radioterapia La RT de cadenas ganglionares por linfomas o de la región pélvica por tumores genitales o intestinales afectará al ovario que sufrirá una pérdida de su función dependiendo de la edad en la que se produzca y de la dosis administrada. Esta alteración aparece de forma transitoria durante la RT pero no será hasta meses o incluso años después del tratamiento cuando se conozca el grado de afectación. En mujeres jóvenes se ha realizado la ooforopexia que consiste en una pequeña intervención para sacar fuera del campo de irradiación los ovarios y así evitar su daño. Para reducir el riesgo de gestaciones anormales por el posible desarrollo de mutaciones se recomienda evitar el embarazo durante la administración de la RT e incluso dejar un margen de seguridad posterior de al menos un año. Otras toxicidades agudas por la radioterapia Aunque la RT sobre el mediastino puede afectar a todo el corazón, el pericardio es la estructura que se lesiona con más frecuencia. Su alteración es dependiente de la dosis y del volumen irradiado. Habitualmente, la pericarditis aguda durante la radiación es rara siendo más frecuente su presentación crónica. La principal toxicidad de la RT sobre el pulmón es la fibrosis a medio y largo plazo. No obstante, hay alguna alteración con entidad propia como la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada. Cursa con fiebre y tos y se caracteriza radiológicamente por infiltrados pulmonares, fuera del campo de irradiación e incluso bi- laterales pero con muy buena respuesta al tratamiento con corticoides que deben mantenerse de forma prolongada por la alta incidencia de recaída. Medidas de prevención de la toxicidad por la radioterapia Con el fin de reducir la toxicidad actual por la RT sin detrimento de su eficacia se están desarrollando una serie de nuevas estrategias terapéuticas como son el uso de radiosensibilizantes y radioprotectores. Los radiosensibilizantes son compuestos que incrementan la susceptibilidad de la célula neoplásica a la radiación, pero sin aumentar la del tejido normal. Entre estos agentes se encuentran los que actúan en el metabolismo de nucleótidos como las fluoropirimidinas, los análogos de timidina o la hidroxiurea, y los que alteran la situación de oxigenación del tumor, como la tirapazamina. Los radioprotectores tratan de reforzar la resistencia de la célula normal a la RT y, uno de ellos, la amifostina ya está actualmente disponible con resultados interesantes en varios estudios. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Brizel DM. Future directions in toxicity prevention. Semin Radiat Oncolo 1998;8 (4 S1):2-4. Hellman S. 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