Cuando existe una exposición de los tejidos a determinados agentes que producen daño celular tenemos la activación de los mediadores inflamatorios derivados de llama y muchos de ellos dependen de la activación del factor Hageman o llamado factor 12. Y de la activación de este factor tenemos la activación del sistema de coagulación que va a generar un estado protrombótico También tenemos la activación de las vías calicreínas para la formación de quimioquinas que tienen un efecto vasomotor y la activación de plasmina gracias al rol plasminógeno para la respuesta de fibrinolisis y la generación de productos de degradación de fibrina que actúa también como mediadores inflamatorios y la activación del sistema del complemento para la formación de anafilotoxinas que tienen efecto quimiotáctico Aparte de este efecto quimiotáctico, las anafilotoxinas pertenecen a la respuesta del complemento que va generar o participar en la respuesta de opsonización de las bacterias es decir, la fracción fundamental C5 hasta la fracción C9 del complemento va a formar el complejo de ataque de membrana en la respuesta inflamatoria secundaria a las infecciones bacterianas y el complejo de ataca de membrana en este proceso de opsonización va a determinar la lisis celular bacteriana de las bacterias que estas provocando la respuesta inflamatoria Las anafilotoxinas tienen múltiples efectos importantes para la respuesta inhume secundaria a la inflamación de origen bacteriano, estas tienen efectos quimiotácticos y de estímulo de la respuesta inmune activadas en otro contexto son capaces de regular o contra regular la respuesta inmune Ejemplo: la respuesta citotóxica cuando se llega a la base de resolución de la respuesta inflamatoria para que los linfocitos (aquí hicieron una consulta y se perdió el hilo de lo que decía el profe) Además las anafilotoxinas estimulan a los mastocitos en la respuesta inflamatoria inicial cuando hay liberación de estamina como primer mediador de la respuesta vascular de la respuesta inmune y a la síntesis de leucotrienos que tienen efectos en la contracción del musculo liso vascular y en la permeabilidad vascular y además las anafilotoxinas activan las células de los tejidos múltiples células en los tejidos como células endoteliales, residentes del tejido, células inflamatorias que están llegando al tejido inflamado y aparir de ahí como efecto de las anafilotoxinas vamos a tener los proceso de ciclo-oxigenación y lipooxigenacion a partir del ácido araquidónico que van a producir determinados efectos dependiendo del tipo celular que este siendo activado en cada momento También como efecto final de las anafilotoxinas además de las respuestas quimiotácticas y las respuesta inmune que tienen tendremos cambios en la respuesta vascular. En general las anafilotoxinas cuando existe una inflamación con estimulo de anafilotoxinas tendremos una respuesta de contracción del musculo liso y vascular además de otras localidades, entonces tendremos respuestas de -contracción del musculo liso vascular y de otras localizaciones -Tendremos respuestas de vasoconstricción y en el caso del musculo liso bronquial (broncoconstricción) y respecto a la respuesta vascular inflamatoria el efecto que interesa partir de la activación de los leucotrienos dependientes de las anafilotoxinas es el aumento de la permeabilidad muscular con un mayor edema manteniendo la permeabilidad vascular aumentada Como efecto de las anafilotoxinas mencionamos la activación de las células de los tejidos para los mecanismos de ciclo-oxigenación y lipo-oxigenacion para esto vamos a mencionar que dentro de los mediadores inflamatorios tenemos algunos metabolitos biológicamente activos derivados del ácido araquidónico como los prostanoides, leucotrienos que participan en esas vías de inflamación El ácido araquidónico de las membranas cuando ha sido activado por las anafilotoxinas es metabolizado de forma subsecuente 1- Formación de mediadores inflamatorios citoquinas, quimiocinas, activación de mafilotixina y activación de las células estas pueden ser células epiteliales o inflamatorias o del tejido en sí, van a activar sus membranas y vamos a tener metabolización del ácido araquidónico. El ácido araquidónico es subsecuentemente metabolizado por otras enzimas dentro de las más importantes para generar los prostanoides están las ciclo-oxinenasa uno y dos La ciclooxigenasa 1: es la que se expresa de manera constante o constitutiva por la mayoría de las células y cuando existe esta activación inflamatorio o mediada por anafilotoxinas aumenta sus concentraciones es una encima central en la síntesis de prostaglandinas y hacia la formación de tromboxanos Las prostaglandinas tienen varios efectos biológicos importantes por ejemplo en la mucosa gástrica estas son importantes para proteger la barrera mucosa gástrica de la lesión acidopéptica para mantener una buena irrigación de la mucosa gástrica cosa que las células de esta puedan hacer mitosis constantemente para renovarse y de esta forma generar protección del estómago, ante esta lesión pueda mantener un buen nivel de mitosis, regulan el mecanismo de balance hidroelectrolítico en la célula La ciclo-oxigenasa 2: es inducible es decir está en concentraciones bajas pero cuando hay una respuesta inflamatoria se induce esta, y aumenta su concentraciones y por lo tanto aumenta la metabolización del ácido araquidónico. Es la principal fuente de prostanoides en la acción inflamatoria. El estímulo de inducción es la respuesta inflamatoria, es decir, cuando hay una respuesta inflamatoria se concentra en mayor cantidad La ciclo-oxigenasa 2 a ser precursor de todas las prostaglandinas que es H2 y esta es el sustrato para la producción de los otros prostanoides Importante ¿Cuál va a ser el perfil de la producción de prostanoides, cuanto y cuales tipos se van a producir durante la respuesta inflamatoria? Depende básicamente del tipo de células que estén presentes en se momento y del estado de activación -Por ejemplo (cuadro morado que esta aproximación) la prostaciclina: induce vaso dilatación, broncodilatación e inhibe la respuesta inflamatoria y hay otros prostanoides como Tromboxano A2: que es vaso-constrictor, bronco-constrictor y aumenta la respuesta inflamatoria -Algunas prostaglandinas por ejemplo La prostaglandina E2: es bronco dilatadora La prostaglandina F2 alfa: es bronco constrictora ¿Entonces tenemos efectos que pueden ser biológicamente contradictorios a esto va esta explicación ¿de qué depende de que haya un determinado perfil de activación de prostaglandinas? Depende básicamente del tipo celular que esté presente en cada momento de la respuesta inflamatoria y de su nivel de activación. De eta forma para producir prostaglandina B2 deriva de los mastocitos, la prostaglandina H2 depende de la activación de macrófagos Citocinas: son un grupo de proteínas de bajo peso molecular con acción hormonal es decir, dentro de la respuesta inflamatoria tiene un rol de hormonas porque tiene funciones autocrinas paracrinas y endocrinas son como hormonas La mayoría de estas se producen en los sitios de inflamación, las citoquinas que se producen en sitos de lesión tisular cuando hay inflamación son moduladoras de la respuesta inflamatoria participan en la respuesta inicial en la permeabilidad vascular hasta a fase de resolución y reparación desde el inicio de la respuesta inflamatoria hasta el apocalipsis, desde el inicio al fin la célula central en el rol que van a cumplir las citoquinas pro inflamatorias es le macrófago Es la célula central en el rol de las citoquinas, el lipopolisacáridos es una molécula que se deriva de la membrana celular de bacterias gran negativas y el lipopolisacáridos es uno de los mas potentes activadores de macrófagos y de células endoteliales y de neutrófilos. El lipopolisacáridos activa estas células mediante los sectores directamente o una proteína especifica que esta en el plasma L.P.S proteína de unión al lipopolisacáridos y este estimula a las células inflamatorias para la producción de citoquinas Las citoquinas que derivan del macrófago modulan la fundamentalmente la adhesión de células blancas a la célula endotelial producen más síntesis de citoquinas, producen síntesis de otros mediadores, estimulan la síntesis de más quimioquinas y producen respuesta de especies reactivas de oxígeno en la célula endotelial Esto último es importante: para la activación de los neutrófilos, para la respuesta inflamatoria aguda cuando comienzan a adherirse a la célula endotelial Neutrófilo: el factor de necrosis tumoral a la índice la primera activación del neutrófilo cuando se esta adhiriendo a la célula endotelial y genera agregación del neutrófilo antes de la translocación y también el factor de necrosis tumoral son los principales mediadores o estímulos para la respuesta de fase aguda cuando la reacción inflamatoria local comienza a tener efectos sistémicos El efecto endocrino más importante es la mediación de la respuesta de fase aguda, genera fiebre, molestar general, derivan en efectos como taquicardia, shock estimulan la libración de hormonas de estrés Dirigen o estimulan la migración de células inflamatorias hacia el tejido inflamado este proceso se llama quimiotaxis, la acumulación de células en el sitio de inflamación requiere que estas células se movilicen desde el intravascular al espacio extravascular hasta el extracelular. Las quimioquinas son una familia grande y que controlan el movimiento de los leucocitos tanto en la respuesta inflamatoria como en la respuesta inmune son el factor más importante en el caso de la respuesta inflamatoria aguda para la quimiotaxis de neutrófilos, es decir, en el tejido inflamado se produce liberación de citoquinas y de quimioquinas producen un gradiente entre el intravascular y el extra celular y los neutrófilos se van a mover una vez que se adhieren van a seguir este gradiente en dirección al sitio de inflamación. Las quimioquinas interactúan con receptores asociados a proteínas G en las células blancos y son producidas constitutivamente después de ser inducidas en respuesta inflamatoria y la diversidad de respuestas que ocurren partir de las quimioquinas dependen del tipo de células que este siendo actividades y de las células blanco que van a tener distintos receptores y características en la señalización intracelular Existen dos familias de quimioquinas 1- Están las quimioquinas inflamatorias: que sintetizan a partir de toxinas bacterianas y que se sintetizan secundariamente por parte de las células endoteliales en respuesta a la citoquina derivadas del macrófago 2- Quimioquinas constitutivas: se regulan corriente arriba es decir, aumenta su secreción en respuesta a la inflamación y lo que hace es estimular la migración de linfocitos hacia los tejidos linfoides durante la respuesta inmune Cada una de las células en el cuadro cumplen una función específica pero también hay mucha redundancia biológica ente algunas funciones, es decir, la respuesta inflamatoria aguda comienza a terminar cuando los neutrófilos que emigraron al tejido inflamado experimentan apoptosis y los neutrófilos experimentan apoptosis cuando ya han fagocitado todo lo que haya que fagocitar ya sea bacterias o detritos celulares de tejido dañado Separan el ambienta intra y extra vascular y en el cao de la respuesta anti inflamatoria estas células son importantes agentes que producen moléculas que van a mantener la vaso dilatación y la permeabilidad capilar aumentada Las células endoteliales son los controladores del reclutamiento de las células inflamatorias, estas células pueden facilitar o inhibir la perfusión de los tejidos con su efecto vaso motor y puede facilitar o inhibir la migración de leucocitos hacia el tejido inflamado De la célula endotelial también derivan factores derivados del ácido araquidónico Ejemplo: tromboxano este estimula la célula endotelial, aparte esta célula produce moléculas similares a la heparina y produce trombomodulina que inactivan la cascada de desactivación También produces factores fibrinolíticos como por ejemplo el activador del plasminógeno tipo tisular (T-PA) y este derivado del endotelio promueve actividad fibrinolítica y esta produce productos de degradación de fibrina que también actúan como mediadores pro inflamatorios y el endotelio también tiene moléculas anti coagulantes pero también produce efecto pro trombóticos Participan no solo en la respuesta inflamatoria aguda si no que también en la respuesta inflamatoria crónica. Los monocitos al igual que los neutrófilos se originan en la medula ósea circulan en la sangre y en respuesta a moléculas de adhesión de la célula ecuatorial y a la gradiente de quimioquinas migran al tejido y se transforman en macrófagos residentes En respuesta cuando existen mediadores pro inflamatorios ya sea derivados de plasma o derivados de células los monocitos y macrófagos comienzan a acumular en el sitio de acumulación deben fagocitar. Fagocitan bacterias o detritos celulares Además producen mediadores vaso activos producen prostaglandina, leucotrienos, factor activante de plaquetas y también la citoquina anti inflamatoria El macrófago es central en el cambio entre la respuesta inflamatoria aguda y crónica en los outcomes de la respuesta inflamatoria aguda, ya sea, hacia la reparación o a una respuesta inflamatoria crónica Este macrófago tiene que cumplir un rol que dependerá del fenotipo que se le induzca a esta macrófago y el fenotipo dependerá del ambiente de citoquinas que encuentre este macrófago en el tejido al cual migro -Si este macrófago encuentra un ambiente donde hay: ➢ ➢ ➢ ➢ interferón Lipopolisacárido factor de necrosis tumoral, interleuquina 1 Es decir, si se encuentra con un ambiente de citoquinas pro inflamatorias se va a transformarse en un macrófago de tipo 1 o clásico y este va a: ➢ ➢ ➢ ➢ promover respuestas de linfocitos per 1 promueve presentación de antígenos facilita la cicatrización de heridas produce especies reactivas de oxígeno interleuquina 12 y 23 Los mastocitos: son los de los primeros que comienzan a generar una permeabilidad vascular y del cambio del tono del musculo liso entones estos tiene receptores de membrana para inmunoglobulina de tipo E. los mastocitos están bien distribuidos en el tejido conectivo y son especialmente prevalentes en algunas mucosas como las de la vía aérea o las del gastrointestinal Basófilos: son más células de circulación, cuando detectan moléculas de adhesión o gradiente quimiotáctico por quimerinas migran al tejido También circulan en la sangre y se reclutan en los tejidos, son característicos de las reacción inflamatorias de hiper sensibilidad mediadas por hemoglobina de tipo E, por ejemplo, en las respuestas de alergia y asmática Los Eosinófilos tienen leucotrienos, tienen factor activante de plaquetas, entre otros y también expresan en su superficie receptores de inmune globina de tipo A Son una importante fuente de mediadores pro inflamatorios La activación de plaquetas tiene mucho sentido biológico porque algunos de los productos de su gránulos como por ejemplo el factor de crecimiento derivado de plaqueta de los gránulos alfa es un factor que será muy importante para la respuesta de reparación esto tiene un correlato clínico bien importante porque: Hay pacientes que tienen trastornos de las homeostasia producto de trastornos de la agregación plaquetaria y que tiene trastornos en la coagulación y producto de ello estos pacientes tiene mala cicatrización Circulan en la sangre y provienen de la medula ósea, estos experimentan varios procesos que les permite entran en el tejido inflamado ➢ ➢ ➢ ➢ marginación rodaje activación adherencia a la pared vascular Cuando estas etapas se cumplen el neutrófilo puede translocar desde el humen vascular hacia el espesor del tejido y ahí van a cumplir su función: ➢ fagocítica ➢ van a degranular ➢ generan especies reactivas de oxigeno Tenemos nuestro neutrófilo está en circulación, primera etapa activación endotelial, activa el endotelio por parte del mastocito a través de la histamina. El neutrófilo que estaba circulando libre ya no lo es porque se une al endotelio ya activado y ahí comienza el rodaje pero no hay una adhesión firme porque en la superficie de la célula endotelina hay moléculas de activación de la familia de las selectinas y luego el neutrófilo cuando se acerca a la célula endotelial comienza a detectar este gradiente de quimioquinas estas han sido producidas por estas células y estaban unidad a la matriz extracelular Cuando el neutrófilo detecta esto y hay mediadores pro inflamatorios, dice hay una inflamación y necesito neutrófilos y cuando el endotelio dice esto detiene la producción de celestinas en su superficie y comienza a producir integrinas. Se produce un shift entre el rodaje y este estimulo de las células endoteliales producto de las citoquinas y mediadores pro inflamatorios Cuando se produce este anclaje dado que el endotelio esta produciendo ICAM y VCAM el neutrófilo dice aquí me quedo, detecta el gradiente de quimioquinas porque esta aumentando la respuesta inflamatoria y el neutrófilo en el aspecto lateral de la célula endotelial se une a otras moléculas de adhesión: PECAM 1 y las proteínas JAM y CD-47 y cuando estas se unen a la membrana del neutrófilo se estura y este puede ingresar al tejido En la superficie la adhesión firme del neutrófilo se da con estas moléculas que son ICAM y VCAM y la traslocación se da cuando la membrana del neutrófilo se estira en el aspecto lateral de la célula endotelial cuando se une a Pecan, Jam y a proteínas como CD-99 O CD47 pudiendo así entrar al tejido
