Síntesis Química Orgánica: Estrategias y Selectividad

SINTESIS QUIMICA
La síntesis de moléculas orgánicas ha sido un campo de trabajo científico por más de un siglo. A
pesar de ello, solo una pequeña cantidad de las infinitas variantes de compuestos orgánicos ha sido
preparada y estudiada. Durante el último siglo nuestra capacidad de construir moléculas complejas
ha aumentado considerablemente y sigue creciendo a medida que se descubren o inventan nuevas
reacciones, se mejoran otras conocidas y se comprenden mejor los mecanismos involucrados.
Debido a la complejidad de las moléculas orgánicas, su construcción eficiente requiere (salvo en
casos muy simples) de varias etapas, cada una de las cuales usa reacciones químicas que llevan
especificamente a una estructura.
Existe un número muy grande de reacciones conocidas y una gran diversidad de compuestos
orgánicos posibles (conocidos o no); ésto da lugar a la metodología química actual. Hoy la síntesis
de compuestos orgánicos usa reacciones y reactivos que involucran a más de 60 elementos aunque
solo 1 docena de ellos están presentes comunmente en las moléculas orgánicas de interés comercial
o biológico.
Desde el punto de vista de la síntesis química, los factores que hacen difícil la planificación y
ejecución de un esquema de síntesis particular son los mismos que dan lugar a la complejidad
estructural. Esos elementos de complejidad pueden resumirse en:
tamaño molecular
contenido de elementos y grupos funcionales
conectividad cíclica
contenido de estereocentros
reactividad química
inestabilidad estructural
La síntesis de una molécula compleja requiere desarrollar un esquema de síntesis factible que en
general consistirá en una serie de intermediarios sintéticos conectados por reacciones posibles para
realizar las interconversiones. Para ello se deberán examinar muchos esquemas posibles y luego
analizar las reacciones involucradas, los posibles reactivos y condiciones de reacción, etc. antes de
comenzar la fase experimental. Allí surgirán nuevos problemas a resolver, ya que muchas
reacciones standard y reactivos conocidos pueden fallar en estructuras complejas y así deberán
desarrollarse nuevos procesos o modificaciones de los conocidos. También se requiere ajustar las
condiciones de cada paso de reacción, una tarea que insume mucho tiempo.
A pesar que la implementación práctica de un esquema de síntesis suele llevar mucho más tiempo
que su planeamiento, el invertir más tiempo en esa primer etapa puede resultar en un gran ahorro
de tiempo y esfuerzo en la etapa práctica evitando seguir líneas que puedan llevarnos a puntos sin
salida.
Cuales son los motivos que nos llevan a sintetizar compuestos orgánicos?
1) Por el desafío que implica
2) Confirmar la estructura y/o estereoquímica propuesta para un producto natural
3) Obtener cantidades importantes de un producto natural que se aisla en pequeñas cantidades o
cuya fuente natural es de difícil renovación (caso del taxol) por ejemplo para realizar estudios
detallados de actividad biológica, o en el caso de un producto natural de interés comercial
simplemente porque su obtención de fuentes naturales resulte un proceso que no es práctico desde
el punto de vista comercial.
4) Para obtener nuevos análogos de un compuesto natural que presenta alguna propiedad de interés
en busca de mejorar esa propiedad (muy usado en la industria farmacéutica).
5) Para obtener una nueva estructura a la que teoricamente se le predicen determinadas
propiedades/actividades (muy usado en el diseño de nuevos fármacos, polímeros, etc.)
El objetivo en cualquier síntesis es obtener el producto deseado (la molécula blanco) en forma pura
por el procedimiento más eficiente y conveniente posible.
Si el proceso de síntesis será utilizado comercialmente también deberemos considerar el costo de
los reactivos y los residuos y efluentes que deberán descartarse.
El esquema de síntesis debe tener el menor número de pasos posibles, ya que el rendimiento total
cae rapidamente a medida que aumenta el número de pasos. La secuencia de reacciones que se use
en una síntesis puede ser lineal o convergente
A
90%
B
90%
C
90%
D
90%
E
7
R = 0,90 x 100
90%
F
90%
G
90%
H
producto
(47,8%)
90%
A
90%
B
90%
C 90%
D
producto
90%
E
90%
(72,9%)
F
G 90%
R = 0,903 x 100
H
Evidentemente la estrategia convergente es más eficiente porque la distancia en pasos entre los
materiales de partida y el producto final se reduce. Pensemos además que en el caso lineal si no
hacemos ninguna purificación intermedia, nuestro producto final estará mezclado con una gran
cantidad de impurezas (intermediarios sin reaccionar, productos secundarios, etc.)
Si sintetizamos un polipéptido de 64 aa uniendo los aminoácidos secuencialmente uno a uno, en el
caso ideal de rendimientos del 90% por etapa, tendremos un rendimiento final de 0,13% (y 99,87%
de impurezas!) mientras que la síntesis convergente daría 53%. Si el rendimiento fuera 85% por
etapa tendremos 0,004% para la lineal y 37% para la convergente. Sin embargo en el caso de
polipéptidos el acoplamiento de las unidades más grandes suele ser cada vez menos eficiente y por
otra parte la síntesis lineal puede hacerse muy eficiente trabajando en fase sólida.
En la práctica el esquema convergente “puro” no siempre es aplicable y es común usar una
combinación de ambas estrategias.
La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir de los elementos. A partir de ellos
podemos obtener compuestos orgánicos simples como urea, metano, metanol, acetileno y así
siguiendo podemos ir construyendo estructuras cada vez más complejas. Sin embargo esto no es
práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgánicos que están
disponibles comercialmente y podemos usar como materiales de partida. Estrictamente todos ellos
derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos asi que cualquier síntesis que hagamos a partir
de esas materias primas es “formalmente” una síntesis total.
El concepto de síntesis total formal se ha extendido bastante y se acepta como tal cualquier
proceso sintético que me permite unir un precursor de la molécula blanco (que ya fue convertido en
ella por alguien) con algún compuesto cuya síntesis total se conoce.
En la síntesis total de la quinina de Woodward y Doering, alcanzó con llegar al homomeroquineno,
ya que su reconversión a quinina era conocida (Ver “Making Quinine from Scratch”, G. Stork et al.
JACS, 123, 3239 (2001))
SINTESIS “TOTAL” DE LA QUININA
H
H
N
O
N
H
H
HO
MeO
N
Rabe
O
1918
H
OMe
MeO
N
N
N
quinina
H
quinotoxina
Prelog
1943
CO2H
O
OH
O
H
Woodward
Doering
H
+
H
N
Woodward
Doering
H
N
N
H
H
1944
N
H
homomeroquineno
Ver: Stork et al., J. Am. Chem. Soc. 123, 3239 (2001)
En muchos casos no es práctico ni necesario realizar una síntesis total ya que puede existir algún
producto natural facilmente obtenible que puede utilizarse como material de partida. En este caso
se habla de hemisíntesis o síntesis parcial. (TAXOL).
Síntesis parcial de Taxol
HO
O
O
OH
Ph
AcO
O
NH O
OH
Potier
HO
H
OH
1988
O
AcO
HO
O
Ph
H
HO
AcO
O
OCOPh
OCOPh
10-deacetil bacatin III
(hojas de Taxus baccata)
Taxol
(corteza de Taxus brevifolia)
aislamiento 1963-1971
0,014% de la corteza de Taxus brevifolia
O
t-BuO
AcO
O
NH O
estudios preclínicos 1977
informes de actividad antitumoral 1989-1991.
OH
Ventas USD 1000.000.000 en 1998
O
Ph
H
OH
AcO
HO
OCOPh
Taxotere
(análogo de síntesis)
Rhone Poulenc 1996
O
Un factor clave a tener en cuenta es la selectividad de las reacciones usadas y que control podemos
tener sobre ella. La selectividad abarca diversos aspectos:
Quimioselectividad: diferenciar entre grupos funcionales con reactividad química idéntica o
similar
CO2Et
CO2Et
NaBH4
HO
O
En general debemos planear la síntesis de modo de evitar que se generen grupos de idéntica
reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas subsiguientes.
Regioselectividad: diferenciar entre posiciones o regiones de una molécula con reactividad similar
que darían lugar a isómeros estructurales.
En general es un factor que puede controlarse por una elección cuidadosa de reactivos y
condiciones. Hemos visto varios casos como adición 1,4 vs 1,2 en cetonas α,β-insaturadas, Calquilación vs O alquilación de compuestos carbonílicos, orientación en la SEAr, etc.
Si un isómero predomina sobre el otro la reacción es regioselectiva, si solo se obtiene uno de los
posibles es regioespecífica.
Estereoselectividad: se refiere a la obtención preponderante de un estereoisómero frente a otro. Si
además, cual es el estereoisómero que se obtiene depende de la estereoisomería del material de
partida la reacción es estereoespecífica. Todas las reacciones estereoespecíficas son
estereoselectivas pero la inversa no es cierta.
Una reacción realizada sobre un compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser estereoselectiva
pero NO estereoespecífica
H3C
CH3
H2
H
H3C
H
estereoselectiva pero NO estereoespecífica
CH3
Podemos hacer la siguiente subdivisión:
diasteroselectividad: se refiere a la obtención predominante de un diasterómero (o un par de
enanteómeros) frente a otro. Si el diasterómero formado depende de la estereoisomería del
material de partida la reacción es diasteroespecífica.
HO2C
HO2C
Br2
Br
CO2H
CO2H
CO2H
H
Br
H
Br
CO2H
H
Br2
H
Br
CO2H
Br
CO2H
H
CO2H CO2H
H
Br
diasteroselectiva y diasteroespecífica
enanteoselectividad: se refiere al control de la estereoquímica absoluta, es decir la obtención
preferencial de un enanteómero frente a otro. Este tipo de reacciones requiere que el material de
partida o alguno de las reactivos sea quiral. Si un enanteómero da una estereoquímica y el otro la
opuesta la reacción es enanteoespecífica.
H
OTs
CN
NC
-
R
H
OTs
H
CN-
NC
S
S
H
R
enanteoselectiva y enanteoespecífica
En sistemas cíclicos el control de la estereoselectividad y estereoespecificidad es más fácil, porque
la rigidez de la molécula mantiene a los sustituyentes en disposiciones espaciales fijas:
H3C
H
O
H
H3C
Me2CuLi
H
O
H
H3C mayoritario
H
Hay moléculas que sin ser quirales presentan caras que son una la imagen especular de la otra
(llamadas enanteotópicas) y que en consecuencia según de que lado ataque un reactivo podrán dar
uno u otro enanteómero. Por ejemplo:
O
H
MeMgBr
CH2CH3
H3C OH
+
CH2CH3
H
HO CH3
H
CH2CH3
El Grignard no es capaz de distinguir entre ambas caras y obtenemos el racemato. Sin embargo un
reactivo quiral puede “ver” la diferencia y en vez de dar los dos diasterómeros dar
predominantemente uno. También puede lograrse evidenciar la diferencia usando un catalizador
quiral o un auxiliar quiral que se coordine con una cara de la molécula en forma preferencial a la
otra.
Como hace un químico para encontrar la ruta para la síntesis de una molécula estructuralmente
compleja? La metodología ha cambiado con el tiempo y eso ha permitido acceder a moléculas cada
vez más complejas. En estructuras simples, un pensamiento asociativo o por analogía suele ser
suficiente y esto se observa en las síntesis realizadas entre fines del siglo XIX y principios del siglo
XX que se basaban principalmente en la disponibilidad de materiales de partida que contuvieran
una porción significativa de la molécula final.
CH3
N
O
OH
α-terpineol
(Perkin 1904)
alcanfor
(Komppa 1903
Perkin 1904)
O
tropinona
(Robinson 1917)
Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el
conocimiento de reacciones para formar moléculas policíclicas y en un planeamiento detallado que
permitiera aplicar esos métodos.
1920-1950
N
O
N
Fe
N
OH
OH
HO
N
H
N
HCl
HO
equilenina
(Bachman 1939)
CO2H
HO2C
clorhidrato de piridoxina
(Folkers 1939)
Hemina
(Fischer 1929)
H
H
N
OH
H
HO
MeO
vitamina A
(Isler 1949)
N
quinina
(Woodward y Doering 1944)
Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la
formulación de los mecanismos electrónicos de las reacciones orgánicas, la introducción del
análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos
cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos
selectivos.
1950-1960
OH
H
O
O
N
OH
OH
H
H
O
H
O
H
H
cortisona
(Woodward y Robinson 1951)
MeO
H
morfina
(Gates 1956)
N
N
H H
MeO
cedrol
(Stork 1955)
OH
H
H
O
H
OMe
O
N H
OMe
OMe
reserpina
(Woodward 1956)
H
OMe
O
O
N
O
H
estricnina
Woodward 1954
Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa
de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermediarios reactivos,
efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A
pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un
análisis individualizado. Se hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de
solución de problemas. En la actualidad las síntesis se planean cuidadosamente siguiendo una
metodología más racional y basada en estrategias generales. Así se han logrado las síntesis de
moléculas extremadamente complejas.
Síntesis recientes
OH
Holton
1994
(-) borneol
O
Ph
OTBS
AcO
O
NH O
OH
Nicolau
Ph
1994
O
H
OH
HO
NNHSO2Ar
AcO
OCOPh
Taxol
(corteza de Taxus brevifolia)
O
Danishefsky
1996
O
cetona de Wieland-Miescher
http://www.bris.ac.uk/Depts/Chemistry/MOTM/taxol/taxol.htm
O
ESTRATEGIAS DE SINTESIS
En el planeamiento de la síntesis de un producto debemos tener en cuenta:
-la formación de las uniones C-C y C-heteroátomo que llevan al esqueleto de la molécula
-la introducción, interconversión y/o eliminación de grupos funcionales
-los problemas estereoquímicos
Si bien tomamos inicialmente estos aspectos como independientes en las etapas iniciales del
planeamiento, en algún punto más avanzado del análisis deberemos considerar su interacción.
Podemos formular una regla de máxima simplicidad que dice que debe existir la máxima
correlación entre las diferentes operaciones sintéticas individuales de manera que cada una permita,
facilite o simplifique a las demás.
Antes de comenzar a elaborar un plan, debemos:
-conocer los detalles estructurales de la molécula a sintetizar (modelado molecular)
-conocer los antecedentes químicos de la molécula (si es conocida) o de compuestos
relacionados, especialmente su reactividad, estabilidad y comportamiento en distintas
condiciones de reacción
Durante la preparación de un plan de síntesis debemos tener en cuenta:
-La posibilidad de realizar un paso de síntesis debe ser alta (minimizar reacciones competitivas)
-Existencia de caminos/procedimientos alternativos para cada paso
-Cumplir la regla de máxima simplicidad
Una forma de aproximación al diseño de una síntesis es elegir un material de partida que tenga
alguna relación estructural con nuestro objetivo (o con una parte de él) y usando la experiencia y el
conocimiento de reacciones orgánicas armar una secuencia de pasos que permita la conversión.
Esta aproximación hacia delante solo es aplicable a casos sencillos y aún asi puede dar lugar a
secuencias poco eficientes.
Por ejemplo si queremos sintetizar ácido 3-fenilpropanoico, podemos pensar en salir de un
derivado del benceno con una cadena lateral funcionalizada como benzaldehido, y hacerla “crecer”
en 2 C:
CHO CH (CO Et)
2
2
2
H
CO2Et
C
CO2Et
H
+
H
CO2H
C C
H
H2
cat
CO2H
Sin embargo cuando la molécula es más compleja, encontrar el material de partida apropiado puede
no ser tan obvio. En ese caso la estrategia que se sigue es una de análisis hacia atrás, es decir de
productos a reactivos que se denomina análisis retrosintético.
La metodología consiste en “desarmar” gradualmente el producto rompiendo uniones (uniones
estratégicas) para dar fragmentos más simples que llamamos bloques de construcción o sintones.
La operación de romper uniones se denomina desconexión y se efectúa siguiendo ciertas reglas lo
que permite una aproximación más racional y sistematizada a resolver el problema.
Luego de una desconexión, nos encontraremos con fragmentos o estructuras más simples que
nuestro objetivo, cada uno de los cuales se somete a un nuevo análisis y a una nueva desconexión
que dará lugar a fragmentos o estructuras aún más simples y así sucesivamente hasta llegar a
estructuras que coinciden con algún compuesto accesible comercialmente (o cuya síntesis está
descripta a partir de precursores comerciales) que será entonces nuestro material de partida.
Esta sucesión de desconexiones da lugar a un árbol sintético que recorrido en sentido inverso nos
llevará del material de partida al objetivo sintético.
En general no hay un único camino retrosintético posible y esto es especialmente cierto en
moléculas complejas.
La conversión de una molécula en sus precursores sintéticos se consigue por medio de una
transformación que es la inversa de una reacción sintética y se indica con una flecha de doble trazo:
OH
CHO
CHO
+
+
CHO
transformación aldólica
transformación Diels Alder
Además de las transformaciones de desconexión que simplifican la estructura usaremos otras
transformaciones que si bien no cambian la complejidad estructural dan las características de
reactividad a los distintos fragmentos para poder realizar las desconexiones. Estas son las
interconversiones de grupo funcionales (IGF):
CHO
transformación hidrogenación
CH2OH
transformación oxidación
Tampoco modifican la complejidad estructural las transformaciones que conectan o reordenan el
esqueleto de la molécula y las que invierten o transfieren estereocentros.
Por último hay transformaciones que aumentan la complejidad, por ejemplo agregando grupos
funcionales (AGF). Estas generalmente involucran en el sentido sintético la eliminación de algún
grupo que se usó para proveer estereo- o regio- control:
NH2
Br
Br
Br
Br
AGF
NH2
NO2
Br
Br
IGF
Desconexiones
Cuando realizamos una desconexión, los fragmentos ideales que se forman se denominan sintones.
Esos sintones deben reemplazarse por reactivos reales cuando el proceso se lleve a cabo en el
sentido sintético.
En la desconexión, la ruptura del enlace puede hacerse en forma heterolítica lo cual da lugar a
fragmentos cargados o bien homolítica si la reacción sintética corresponde a una reacción
radicalaria o pericíclica
OH
CH3CH2CH CH2CO2H
OH
CH3CH2CH+
OH
CH3CH2CH CH2CO2H
OH
CH3CH2CH-
-
CH2
+
CH2
CO2H
factible
CO2H
no factible
La desconexión debe llevar a cationes/aniones estabilizados por efecto inductivo o resonancia, la
estabilidad del sintón da preferencia a una desconexión sobre otra.
La desconexión debe basarse en un mecanismo razonable de formación de enlaces
La desconexión que conduce a dos fragmentos grandes es preferible a la que conduce a uno grande
y uno pequeño (principio de máxima simplificación)
La desconexión que conduce a dos fragmentos iguales (simetría) es preferible sobre las demás.
Es conveniente realizar desconexiones en los puntos de ramificación y en las proximidades de un
grupo funcional (este también puede agregarse previo a la desconexión)
OH
OH
Una vez establecidos los sintones debemos buscar su equivalente sintético y el reactivo que los
genera:
-
CH2
CO2H
sintón
OH
CH3CH2CH+
sintón
CH2
O-+Li
COEt
equivalente sintético
OH
CH3CH2CH
equivalente sintético
BrMg
sintón
CH2CO2Et + LDA
equivalente sintético
reactivos
CH3CH2CHO
reactivos
Br
+ Mg
reactivos
Retrones y sintones
En la terminología de la retrosíntesis, del mismo modo que el sintón identifica a las porciones que
darán lugar a una reacción determinada, el retrón identifica en la molécula blanco la posible
transformación:
Desconexiones:
Blanco
Retrón
precursores
O
HO C C C
CO2tBu
PhCHO
CO2tBu
OH
Ph
O
O
C C C C C
Ph
O
Ph
Ph
O
O
O
CO2Me
CO2Me
O
O
O
O
O
O
N C C C
Me2N
O
Me2NH
O
H2CO
O
R
C C
Et
O
C
Et2CuLi
Remoción de grupos funcionales (desconexiones C-X)
OMe
OMe
Br
OH
OH
Br
OH OH
GRUPOS PROTECTORES
En el diseño de una síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es común que un
reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro en otra
parte de la molécula. En esos casos en que no podemos lograr un quimioselectividad adecuada, el
grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una
funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.
Esa protección debe satisfacer tres requisitos básicos:
La reacción debe tener buen rendimiento y ser quimioselectiva
El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de reacción
El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto
de la molécula
La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar
diasterómeros.
No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batería
de protectores posibles cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas
circunstancias.
Grupo
Aldehido/cetona
Protector
acetal
ácidos
éster
alcohol
alquil éter
silil éter
éster
dioles
acetal
aminas
amidas
tioles
tioésteres
Resistente a
bases, nucleófilos,
oxidantes, reductores
ac y bases débiles,
electrófilos
ác y bases, oxidantes
reductores, nucleófilos,
electrófilos débiles
bases, oxidantes reductores,
nucleófilos
ac y bases débiles,
electrófilos
bases, nucleófilos,
oxidantes, reductores
ac y bases débiles,
electrófilos
electrófilos
El uso de protectores debe reducirse al mínimo y su elección debe ser tal que no se requiera
reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción suman costo y
trabajo a la síntesis y disminuyen el rendimiento.