UNIVERSIDAD CATOLICA DE CUENCA UNIDAD ACADEMICA DE SALUD Y BIENESTAR FACULTAD DE MEDICINA ENDOCRINOLOGIA I INTEGRANTES ● ● ● ● ● ● ● Paula Altamirano Erika Guamán Freddy Mendoza Leonardo Tapia Ana Valarezo Raúl Vélez Paul Yalama CATEDRÁTICA DR. Adán Perguachi TEMA “ACTUALES TRATAMIENTOS DEL SÍNDROME DE CUSHING” CICLO NOVENO “B” CUENCA - 2020 “TRATAMIENTOS ACTUALES DEL SÍNDROME DE CUSHING” Índice 1. 1. Índice 2 2. INTRODUCCIÓN 3 3. RESUMEN 4 4. ABSTRACT 5 5. OBJETIVOS 6 6. JUSTIFICACIÓN 7 7. METODOLOGÍA 8 Criterios de inclusión 8 Criterios de exclusión 8 DISCUSIÓN 9 8. CONCLUSIONES 17 9. Declaración de conflictos 17 10. Bibliografía 18 2. INTRODUCCIÓN El síndrome de Cushing es una enfermedad rara de tipo hormonal en donde el cuerpo produce un aumento excesivo de la hormona cortisol secretada por las glándulas suprarrenales. Está asociada a una alta morbilidad y mortalidad sin tratamiento adecuado. Afecta más a mujeres que ha hombres, con una incidencia a los 20 a 40 años y una prevalencia de 1 por cada 26.000 habitantes. El sistema cardiovascular es el que más se ve afectado, además existen un conjunto de trastornos clínicos característicos como la cara de luna llena, un aumento de peso con acumulación de grasa en el tronco, la pérdida adiposa en brazos, piernas y glúteos. Podemos encontrar hasta en un 60% de pacientes alteraciones de tipo psiquiátrico como la depresión. (1,2) Su etiología más común es un tumor de tipo no maligno ubicado en la corteza suprarrenal, llamado adenoma suprarrenal, aunque por otro lado existen otras causas como el aumento del tamaño nodular o por el uso crónico de glucocorticoides. Es necesario a su vez conocer que existen dos tipos: un síndrome de Cushing exógeno y un tipo endógeno con sintomatología idéntica.(3) Para su tratamiento es necesario conocer el factor etiológico pudiendo ser de tipo exógeno o endógeno. La cirugía es suele ser el método terapéutico de elección sin embargo al encontrarnos con varias consecuencias de tipo metabólico, como la diabetes mellitus, la hipertensión arterial y otras más, aumentan el peligro en la cirugía. La parte farmacológica a su vez ayuda al control excesivo de la producción de cortisol actuando en los mecanismos regulatorios de la secreción de CRH y ACTH por lo que son de gran utilidad en este síndrome.(4) Su pronóstico se puede ver afectado por las dificultades en el diagnóstico y el tratamiento los cuales en la actualidad aún siguen siendo un gran desafío por lo que es importante tener un conocimiento actualizado de la patología.(4) 3. RESUMEN Antecedentes: El síndrome de cushing es una patología que poco frecuente que se manifiesta cuando el consumo de glucocorticoides se lo realiza en altas dosis. El presente trabajo pondrá de manifiesto datos generales sobre el síndrome de Cushing como su etiología, su epidemiología, su clínica, su diagnóstico con la finalidad de incrementar los conocimientos de esta enfermedad. A su vez nos centraremos en una revisión bibliografía sobre el tratamiento del síndrome de Cushing ya que al ser una patología de escasa frecuencia es necesario contar con un tratamiento eficaz y actualizado. Por lo que nos vamos a basar en numerosos artículos de años actuales disponibles en las diferentes bases de datos, esto servirá de guía para estudiantes y profesionales de salud sobre la actualidad de tratamiento de este tema y que finalmente el beneficiario será el paciente que esté padeciendo este síndrome. Objetivo: Analizar los diferentes tratamientos mediante avances médicos relacionados con el Síndrome de Cushing por medio de artículos científicos encontrados en internet para un mayor conocimiento como estudiantes de medicina. Métodos: Se realizará una revisión bibliográfica sistemática, en donde los datos serán tomados de ensayos correspondientes a bases de datos científicas presentes en internet, entre los cuales se puede mencionar Scielo, Pubmed, Scopus, Redalyc, Palabras clave: Síndrome de cushing, tratamiento quirúrgico, tratamiento farmacológico, tratamiento dual, tratamiento radiológico. 4. ABSTRACT Background: Cushing's syndrome is a rare pathology that manifests itself when glucocorticoid consumption is done in high doses. This work will reveal general data on Cushing's syndrome such as its etiology, its epidemiology, its clinic, its diagnosis in order to increase the knowledge of this disease. In turn, we will focus on a review of the literature on the treatment of Cushing's syndrome, since being a rare pathology, it is necessary to have an effective and updated treatment. So we are going to base ourselves on numerous articles from current years available in the different databases, this will serve as a guide for students and health professionals on the current treatment of this topic and that finally the beneficiary will be the patient who is suffering this syndrome. Objective: To analyze the different treatments through medical advances related to Cushing's Syndrome through scientific articles found on the internet for a better knowledge as medical students. Methods: A systematic bibliographic review will be carried out, where the data will be taken from trials corresponding to scientific databases present on the internet, among which we can mention Scielo, Pubmed, Scopus, Redalyc, Keywords: Cushing's syndrome, surgical treatment, pharmacological treatment, dual treatment, radiological treatment. 5. OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL ● Analizar los diferentes tratamientos mediante avances médicos relacionados con el Síndrome de Cushing por medio de artículos científicos encontrados en internet para un mayor conocimiento como estudiantes de medicina. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1. Descubrir cuál es el mejor tratamiento para el síndrome de Cushing que se realiza en la actualidad, mediante los artículos científicos. 2. Identificar los avances científicos relacionados con esta patología. 6. JUSTIFICACIÓN El síndrome de Cushing es un trastorno endocrino, con una grave afectación hormonal degenerativa, que es consecuente a los niveles elevados de cortisol y exposición crónica de esta, posee una incidencia de 2 a 4 casos por millón de habitantes al año en el mundo. (5) Las mujeres tienen una mayor prevalencia que los hombres de 3 a 8 veces más, 3 veces más de padecer afección tumoral suprarrenal y de 3 a 5 por tumor suprarrenal. En ecuador es 3 veces mayor en mujeres que en hombres, pero en ecuador no hay cifras oficiales de incidencia por ser considerada rara o huérfana, llamadas así por el número bajo de casos en la población. (4,5) Se le considera como un problema en la sociedad, debido a que es un trastorno poco común, considerado incluso como raro, pero puede llegar a tomar la vida del paciente en el caso de que no sea diagnosticado ni tratado a tiempo. Dado por el efecto ubicuo que tiene el cortisol, su exceso produce múltiples complicaciones sistémicas, como son por ejemplo la hipertensión, síndrome metabólico, daños y deterioro óseos, trastornos neuro psiquiátricos, manifestaciones dermatológicas, cardiovasculares. y sobre todo por el aumento en la prevalencia de obesidad y diabetes lo que la convierte aún más en un desafío patológico. (7) De manera científica, el propósito y aporte de este trabajo es evidenciar la problemática que tienen los pacientes con este síndrome mediante el conocimiento del mejor manejo, orientado al tratamiento sobre el síndrome de Cushing en la actualidad, es un trastorno endocrino que puede ser producido por dos formas como lesiones tumorales que es de forma endógena o por el uso prolongado de glucocorticoides que este, en cambio es de forma exógena. (7) Por lo tanto, nos parece de suma importancia conocer más sobre el correcto tratamiento y manejo de las personas que padecen de este tipo de trastorno endocrino, para así crecer más en conocimientos como estudiantes de medicina y como futuros profesionales de la salud, poder estar más preparados para manejar a este tipo de pacientes. (8) 7. METODOLOGÍA La metodología empleada en este proyecto es mediante la revisión bibliográfica sistemática donde la información adquirida será tomada de ensayos, artículos científicos y metaanálisis publicadas en internet los cuales han sido publicada hasta hace 5 años atrás en adelante. Las páginas web las cuales brindan la adquisición de la información fueron: redalyc.com, Pubmed, ScienceDirect, Scopus, Scielo, etv. Criterios de inclusión ● Artículos científicos, ensayos científicos y metaanálisis científicos en inglés y español correspondientes a los últimos 5 años de antigüedad. Criterios de exclusión ● Artículos, ensayos, metaanálisis realizados en fechas anteriores al 2015. ● Artículos que no aporten información para la investigación . ● Información proveniente de páginas web no oficiales, foros, blogs. DISCUSIÓN El Síndrome de Cushing es una patología que se caracteriza por hipercortisolismo endógeno y que puede ser potencialmente letal si no es tratada a tiempo. Generalmente esta patología se divide en Síndrome de Cushing exógeno y Síndrome de Cushing endógeno, en el cual el exógeno es el resultado de la administración de glucocorticoides y el endógeno es el menos frecuente y generalmente se debe a un exceso en la producción de cortisol como resultado de un tumor productor de ACTH, el cual puede ser hipofisiario o ectópico o debido a una lesión suprarrenal (6). Una vez ya teniendo la sospecha clínica se procede a realizar pruebas de detección que implica la medición cronometrada de cortisol en orina, suero o saliva bien sea al inicio del estudio o después de la administración de 1mg de dexametasona. Una vez que ya se determina el diagnóstico, lo fundamental sería realizar una resección quirúrgica que según artículos es el tratamiento óptimo (7). Nieman Lynnette menciona en su articulo “Actualizaciones recientes sobre el diagnóstico y Manejo del Síndrome de Cushing” indica que la mayor parte de pacientes se ven beneficiados por la cirugía (resección del tumor) al igual que aquellos pacientes que fueron sometidos a una adrenalectomía bilateral por causas suprarrenales primarias, sin embargo los pacientes con cáncer suprarrenal y aquellos con trastornos dependientes de ACTH pueden tener una enfermedad localmente invasiva o metástasis a distancia, y aquellos con tumores ectópicos o hipofisarios secretores de ACTH pueden permanecer ocultos después de la imagen o en la exploración transesfenoidal. Cuando el tumor es difícil de resecar por completo se van a requerir de otras alternativas para bajar los niveles altos de cortisol y es aquí cuando el tratamiento farmacológico juega un papel fundamental en el Síndrome de Cushing (7),por otra parte Lonser Russell y col., en su estudio “Cushing´s disease: pathobiology, diagnosis, and management” también comparte la misma teoría mencionada anteriormente en el que hace mención que la cirugía es el tratamiento óptimo en esta patología (8). El tratamiento que se debe realizar en el síndrome de cushing según el autor Márcio Carlos Machado en el artículo “Archives of Endocrinology and Metabolism” en el año 2018, debe de ir enfocado en cinco objetivos principales que son:1) la remisión del hipercortisolismo, 2) manejo adecuado de comorbilidades y factores de riesgo cardiovascular, 3) restauración del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, 4) preservación de fertilidad y mantenimiento de la función hipofisaria y 5) mejora de defectos visuales en casos de macroadenomas con extensión supraselar (9). Tratamiento Quirúrgico El tratamiento quirúrgico, según Márcio Carlos Machado lo definen como el tratamiento definitivo en paciente con síndrome de Cushing (10). Además entre los tratamientos propuestos que se mencionan en su publicación, nombran un tratamiento quirúrgico, médico, y un farmacológico. El tratamiento médico, a su vez se los subdivide en uno primario y un secundario siendo el primario el encargado de disminuir el cortisol, como también en obtener unas mejores condiciones despues de cirugia. El tratamiento médico secundario, se encargará de los pacientes quienes han tenido una falla quirúrgica, quienes se los identificara por una recaída en la enfermedad. El tratamiento farmacológico sugerido por el autor se determinará en el siguiente cuadro (10). El tratamiento quirúrgico debe abarcar desde antes durante y después del mismo. Segun Elena Valassi et al. en el artículo “Preoperative medical treatment in Cushing's syndrome: frequency of use and its impact on postoperative assessment: data from ERCUSYN” en el año 2018 relata qué frecuencia se administra PMT (Tratamiento médico preoperatoria) en pacientes, además evalúa si es efectivo la administración de los medicamentos observando la tasa de remisión de la patología. Sus resultados proyectan que el uso previo del tratamiento farmacológico se utiliza en 20% de los pacientes de una población de 1143 pacientes, además alcanzando una tasa baja en la remisión del síndrome de cushing (11). Segun lo mencionado despues Elena Valassi , no toma en cuenta, el que sucederia si existe el fracaso quirúrgico, para esto German Rubinstein en el artículo “Therapeutic options after surgical failure in Cushing's disease: A critical review” publicada en el año 2019 menciona que si existe fallo quirúrgico, no existe posteriormente un tratamiento óptimo para el síndrome de Cushing, pero relata varios tratamientos diferentes que los cuales acorde a la presentación de la enfermedad del paciente, este tendrá ventajas y desventajas (12). Nurperi Gazioglu en el articulo “Neurosurgical treatment of Cushing disease in pediatric patients: case series and review of literature” del año 2019, relata cual es el mejor tipo de cirugía que se tiene que realizar en esta patología, el cual es la cirugía transesfenoidal, tanto en la población adulta, hasta pediátrica, a esta teoría tiene apoyo de autores como Márcio Carlos Machado (10,13). HY Ni en el artículo “Surgical treatment for Cushing's disease with negative results in high dose dexamethasone suppression tests” publicada en el año 2019 a su vez , apoya las teorías anteriores pero, ingresa una variable más que es el empleo de la dexametasona, su objetivo era el analizar la indicación y el resultado de la cirugía transesfenoidal (TSS) en la enfermedad de Cushing con resultados negativos de las pruebas de supresión de dexametasona en dosis altas (HDDST), con el que concluyen que por sí solo la eliminación de de la dexametasona en dosis altas no basta como tratamiento para la enfermedad de cushing, específicamente en aquellos que presenta una dependencia de ACTH .(17) Segun Dexin Dong en el articulo “Autologous Adrenal Transplantation for the Treatment of Refractory Cushing's Disease” publicada en el año 2019, menciona el tratamiento del trasplante suprarrenal autólogo después de de la adrenalectomía bilateral, aunque el estudio es realizado en 4 pacientes, se observó que en un año después del trasplante, la función suprarrenal y la dosis de reemplazo hormonal se mantuvieron estables sin hiperplasia suprarrenal. Después de un seguimiento a largo plazo, las dosis de reemplazo hormonal se redujeron en todos los pacientes (17). Tratamiento Farmacológico El tratamiento farmacológico también es esencial para tratar el síndrome de cushing. Según Maria Fleseriu et al. En en artículo sobre Actualizaciones sobre el papel de los inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal en el síndrome de Cushing: un enfoque en nuevas terapias, en el año 2016 describe que los inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal disponibles actualmente, incluidos el ketoconazol, el metirapona, el etomidato y el mitotano, tienen una eficacia variable y efectos secundarios significativos, y ninguno está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Para CS. Por lo tanto, existe una clara necesidad de nuevos agentes estudiados prospectivamente que tengan una mayor eficacia y una baja tasa de efectos secundarios adversos. Los datos de eficacia y seguridad de los inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal actuales y emergentes, incluidos el osilodrostato y el levoketoconazol, muestran resultados prometedores que deberán confirmarse en estudios de fase 3 a mayor escala, este síndrome sigue siendo un desafío, los inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenales pueden ser de gran interés para controlar el hipercortisolismo en cualquier momento ya sea antes o después de la cirugía.(19) Según Filippo Ceccato et al. En el artículo de “tratamiento con metirapona en el síndrome de Cushing: un estudio de la vida real “en el año 2018 relata que el tratamiento médico se utiliza cada vez más en pacientes con síndrome de Cushing (SC), aquí la Metirapona (MET) es un inhibidor de la B11B-hidroxilasa, los estudios realizados informaron que existe una disminución de la secreción de cortisol en el 50% de los casos, lo cual evaluaron la efectividad de MET en un estudio observacional, considerando la normalización de los niveles de cortisol libre de orina y cortisol salival nocturno, además se incluyeron 31 pacientes con síndrome de Cushing tratados con este medicamento, estos pacientes fueron tratados con una dosis media de 1000 mg durante 9 meses disminuyeron rápidamente después del primer mes de tratamiento hasta 12 y 14 meses lo cual este medicamento es un tratamiento médico de inicio rápido, efectivo y seguro a largo plazo en pacientes con síndrome de Cushing, logra una normalización del 70% más que la recuperación del ritmo de cortisol.(20) Mientras que Soraya P. et, en su estudio describe que en mujeres existe un aumento significativo de testosterona y androstenediona, no se observó un empeoramiento del hiperandrogenismo clínico, lo cual el metirapona es eficaz en la normalización de parámetros bioquímicos y clínicos en estos pacientes con este síndrome debido a adenoma suprarrenal antes de la intervención quirúrgica, con efectos secundarios mínimos.(21) Según Ronadip R. et, el tratamiento con Mifepristona del Síndrome de Cushing en un paciente pediátrico, en el año 2015 dicen que un síndrome de Cushing en la población pediátrica es muy difícil de especificar el diagnóstico y el tratamiento aunque las terapias médicas de próxima generación están surgiendo para adultos con síndrome de Cushing, actualmente ninguna está aprobada en niños, se les realizó un estudio con una niña de 14 años con síndrome de Cushing en el cual el tratamiento con Mifepristona proporcionó una mejora rápida en el control glucémico, la resistencia a la insulina y la hipertensión, así como una disminución de su miopatía y fatiga, lo cual este caso nos demuestra la seguridad y eficacia del tratamiento con mifepristona en un paciente pediátrico ectópico y sintomático.(22)Mientras que Carroll T. et, en su artículo del uso de mifepristona en el tratamiento del síndrome de Cushing los pacientes tienen una mortalidad significativa y una mayor mortalidad cuando reciben tratamiento inadecuado, la terapia realizada con mifepristona para el sindrome de cushing resulto en su aprobación por parte de la Administración de Drogas y alimentos de los EEUU para su uso en el síndrome de cushing.(23) Según María F. et, la eficacia de levoketoconazol en el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno del año 2019, este medicamento es un estereoisimero de ketoconazol en desarrollo para el tratamiento del síndrome de Cushing y no se ha evaluado previamente en un ensayo clínico en pacientes con síndrome de Cushing, lo cual oralmente dos veces al día condujo a mejoras sostenida en el cortisol libre en orina, con un perfil aceptable de seguridad y tolerancia de lo que este medicamento podría representar una opción terapéutica útil para el tratamiento médico de este síndrome.(19) Mientras que Sonino N. et, en su artículo de tratamiento con Ketoconazol en el síndrome de Cushing en 34 pacientes confirma que el ketoconazol es válido en el tratamiento del hipercortisolismo, siempre que se vigile de cerca a los pacientes para excluir a aquellos que puedan desarrollar toxicidad hepática y para prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal.(24) Según Bjorstad A. et, en el artículo de la Relación costo-efectividad de Ketoconazol versus metirapona para el tratamiento del síndrome de Cushing en un entorno sueco, en el 2019 en Suecia el síndrome de Cushing afecta aproximadamente a 630 pacientes, el síndrome de Cushing se trata principalmente quirúrgicamente, pero los tratamientos médicos como el Ketoconazol y el metirapona se administran comúnmente para controlar la afección antes de la cirugía, después de una cirugía fallida o mientras se espera el beneficio de la radioterapia, se estimó que el Ketoconazol tiene costos y efectividad similares en comparación con el metirapona, estos resultados de análisis realizados posteriormente dieron como resultado la inclusión de Ketoconazol en el sistema de reembolso sueco, estudios demuestran que médicos tienen la opción de adaptarse individualmente el tratamiento a cada paciente según sea necesario.(25) Radioterapia A continuación vamos a hacer referencia del empleo de la Radioterapia en el Síndrome de Cushing, como ya fue mencionada anteriormente la cirugía transesfenoidal no siempre se van a tener los resultados deseados ya que algunas ocasiones esta fracasa y se corre el riesgo de una alta prevalencia de recurrencia, la radioterapia es muy eficaz para aproximadamente dos tercios de todos los pacientes como esta patología, sin embargo Castinetti F y col., en su articulo “Radiotherapy as a tool for the treatment of Cushing's disease” publicado en 2019 menciona que la radioterapia a pesar de ser eficiente conlleva consecuencias como son las altas tasas de insuficiencia pituitaria, daño potencial del nervio óptico, desarrollo de una enfermedad cerebrovascular y tumores cerebrales secundarios por lo tanto elegir el tratamiento adecuado para estos pacientes es difícil y siempre se debe de considerar los pros y los contra de cada tratamiento (18), por otra parte,en comparación con lo anteriormente mencionado, Ferriere A y col., en su artículo “Cushing's Syndrome: Treatment and new therapeutic approaches” en su estudio 2020 realizado en 278 pacientes corroboran lo anteriormente citado en el que se hacía mención que la radioterapia es un tratamiento eficaz pero que está asociado con varios efectos adversos, entre uno de ellos el más prevalente es el hipopituitarismo y que generalmente se indican más en adenomas pequeños (23). En otro estudio “Outcomes of pitituary radiation for Cushings Disease” realizado en 2018 por Ironside N, y col., también corroboran con lo anteriormente citado, ya que en su artículo hace mención que la radioterapia lleva consigo consecuencias como es la deficiencia de hormonas hipofisiarias en donde su estudio muestra que el 38.4% de los casos tuvieron este problema y sobre todo los nervios craneales corren el riesgo de sufrir lesiones inadvertidas después del tratamiento de radiación y es es la radiación misma la que crea un ambiente proinflamatorio que pueden conducir a lesiones vasculares (24). En el estudio “CyberKnife Radiosurgery in the multimodal Management of Patients with Cushing Disease” realizado en 2018 por Moore J y col., nos dan a conocer que la radiocirugía de cyberknife es un tratamiento sumamente efectivo como terapia adyuvante en la enfermedad persistente o recurrente, en su estudio demostraron que se logró una normalización del eje hipotálamo-pituitario-adrenal sin reemplazo de glucocorticoides y que el hipopituitarismo ocurrió solo en un paciente y no se dió en ningún paciente alteraciones visuales (29), al igual en comparación con otro estudio realizado en 2018, también mencionan que esta técnica es sumamente efectiva para lograr la remisión endocrina y sin complicaciones de relevancia. (30) La radioterapia general puede controlar aproximadamente dos tercios de los pacientes a largo plazo, por lo que generalmente el uso de radioterapia va a requerir el uso de un tratamiento farmacológico mientras se espera que la radioterapia sea efectiva. (27) Adrenalectomía Bilateral Según Danae A. Delivanis y colaboradores, en su estudio del año 2020 sobre ‘’avances en el diagnóstico y manejo médico del síndrome de Cushing’’ mencionan que en adultos, en casos en que la terapia de síndrome de Cushing grave no es posible, el tratamiento combinado puede ser una alternativa a la adrenalectomía bilateral., mientras que haciendo comparación, en niños en casos de hipercortisolismo grave y de alta mortalidad, la adrenalectomía bilateral generalmente está indicada, en este caso se propone que la terapia médica puede ser considerada pero en etapas más leves (18). Este estudio también hace referencia a que, si se trata de una secreción ectópica de ACTH de breve inicio y gravedad, esta técnica puede resultar como salvavidas, ya que brinda una curación rápida del hipercortisolismo., así también un estudio realizado por Martín R y colaboradores en el síndrome de Cushing ectópico, señala que esta técnica habitualmente se ejerce sólo como un método emergente debido a complejidades altamente mortales de hipercortisolismo severo (18,19). El mismo estudio señala que si la cirugía transesfenoidal no ha sido exitosa y el SC es grave o es una secreción ectópica de ACTH, la adrenalectomía es de gran utilidad, pero necesita reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides; de la misma manera un estudio del año 2018 realizado por los autores Dalmazi y Reincke ven necesario un tratamiento de reemplazo de esteroides durante toda la vida del paciente y además, el riesgo de generar el síndrome de Nelson (18,20). Marco R y demás colaboradores también señalan en su estudio sobre la adrenalectomía para hipercortisolismo subclínico y en SC, que todos los pacientes necesitaron reemplazo postoperatorio de glucocorticoides (21). Dalmazi y Reincke, relatan que la técnica de adrenalectomía bilateral mediante indicador BilAdx es una opción de confianza para lograr un tratamiento riguroso en personas con diagnóstico de síndrome de Cushing dependiente de ACTH pero que esta se realiza cuando las demás alternativas de tratamiento no han alcanzado generar un control para el hipercortisolismo., lo que concuerda con la investigación realizada en el año 2015 realizada por Martín R y colaboradores, en la que también hace mención que esta técnica debe ser considerada frente a la existencia de refractariedad después de la cirugía transesfenoidal y demás tratamientos médicos (26,27) . En esta investigación de Dalmazi y Reincke, mediante estudios a largo plazo, se demostró mejoría en cuanto a la calidad de vida relacionada con la salud, sin embargo, se evidenció que la calidad de vida sigue con deterioro comparándola con habitantes sanos., por otro lado, según Marco R y colaboradores en su estudio sobre ‘’resultado de la adrenalectomía para hipercortisolismo subclínico y en síndrome de Cushing’’, en el seguimiento a largo plazo, señalan que esta técnica utilizada generó una mejoría significativa para la HTA y diabetes en los pacientes afectados (27,28). El estudio de Martín R, sobre BADx en el SC dependiente de ACTH, proporciona como resultados que en el SC la calidad de vida luego de esta técnica está mejorando rápidamente y que su mortalidad a largo plazo es menor, mientras que, en el SC ectópico la mortalidad a largo plazo se incrementa, independientemente del pronóstico del tumor neuroendocrino maligno latente (26) . 8. CONCLUSIONES Se determina el objetivo principal en cualquier tipo de tratamiento es la remisión del hipercortisolismo como a su vez el manejo de las comorbilidades y factores de riesgo que la paciente presenta mintiendo, si es una paciente joven, su fertilidad como también manteniendo la función hipofisaria. Tras la revisión literaria, se puede decir, que el tratamiento más efectivo y óptimo ante el síndrome de cushing es el tratamiento es el quirúrgico, el cual se describe como una cirugía transesfenoidal, la que se la realizará tanto en la población adulta, como pediátrica. En cuanto no se logre una remisión de la enfermedad tras la realización del procedimiento quirúrgico se sugiere la realización de la radioterapia el cual es muy eficaz para aproximadamente dos tercios de todos los pacientes, pero consigo conlleva un alto riesgo de contrarrestar una insuficiencia pituitaria. En el tratamiento farmacológico a su vez, se establece que los medicamentos que mayor efectividad tienen en el síndrome de cushing son ketoconazol, el metirapona, el etomidato y el mitotano, pero se relata que aun así existe una variable cantidad de efectos adversos, en estudios enfocados, narran que entre estos la metirapona es el medicamento con mayor realce ante todos. en caso que este se sugiere una terapia dual que será cualquiera de los anteriores mencionados. Ahora bien si el tratamiento farmacológico no es posible por sus efectos adversos, se realizará a la adrenalectomía bilateral. 9. Declaración de conflictos Al realizar el proyecto de investigación no existe algún conflicto de interés. 10. Bibliografía 1. Barnett R. Cushing’s syndrome. The Lancet. agosto de 2016;388(10045):649. 2. Rodríguez-López C, Guerrero Molina MP, Martínez Salio A. Demencia rápidamente progresiva como forma de presentación del síndrome de Cushing. Neurología. 1 de junio de 2019;34(5):339-40. 3. García Botina HD, Lara Botina DR, Mauricio Sánchez F, Román González A. Presentación de tres casos y revisión en la literatura: Síndrome de Cushing. Arch Med Manizales. 6 de diciembre de 2017;17(2):415-24. 4. Nieman LK. Cushing’s syndrome: update on signs, symptoms and biochemical screening. Eur J Endocrinol. 1 de octubre de 2015;173(4):M33-8. 5. ¿Cuántas personas tienen el síndrome de Cushing o corren riesgo de tenerlo? [Internet]. https://espanol.nichd.nih.gov/. [citado 1 de agosto de 2020]. Disponible en: https://espanol.nichd.nih.gov/salud/temas/cushing/informacion/riesgo 6. mundo ET-N del E y del. Las enfermedades raras causan limitaciones físicas, pero no quitan el deseo de vivir [Internet]. El Telégrafo - Noticias del Ecuador y del mundo. 2017 [citado 30 de julio de 2020]. Disponible en: https://www.eltelegrafo.com.ec/noticias/sociedad/4/las-enfermedades-raras-causanlimitaciones-fisicas-pero-no-quitan-el-deseo-de-vivir 7. Pivonello R, Isidori AM, De Martino MC, Newell-Price J, Biller BMK, Colao A. Complications of Cushing’s syndrome: state of the art. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(7):611-29. 8. Nieman LK. Diagnosis of Cushing’s Syndrome in the Modern Era. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018;47(2):259-73. 9. Ferriere A, Tabarin A. Cushing’s syndrome: Treatment and new therapeutic approaches. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. marzo de 2020;34(2):101381. 10. Nieman LK. Recent Updates on the Diagnosis and Management of Cushing’s Syndrome. Endocrinol Metab Seoul Korea. junio de 2018;33(2):139-46. 11. Lonser RR, Nieman L, Oldfield EH. Cushing’s disease: pathobiology, diagnosis, and management. J Neurosurg. febrero de 2017;126(2):404-17. 12. A review of Cushing’s disease treatment by the Department of Neuroendocrinology of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism [Internet]. [citado 1 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S235939972018000100087&script=sci_arttext 13. Machado MC, Fragoso MCBV, Moreira AC, Boguszewski CL, Vieira Neto L, Naves LA, et al. A review of Cushing’s disease treatment by the Department of Neuroendocrinology of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism. Arch Endocrinol Metab. febrero de 2018;62(1):87-105. 14. Valassi E, Franz H, Brue T, Feelders RA, Netea-Maier R, Tsagarakis S, et al. Preoperative medical treatment in Cushing’s syndrome: frequency of use and its impact on postoperative assessment: data from ERCUSYN. Eur J Endocrinol. abril de 2018;178(4):399-409. 15. Rubinstein G, Osswald A, Zopp S, Ritzel K, Theodoropoulou M, Beuschlein F, et al. Therapeutic options after surgical failure in Cushing’s disease: A critical review. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. abril de 2019;33(2):101270. 16. Gazioglu N, Canaz H, Camlar M, Tanrıöver N, Kocer N, Islak C, et al. Neurosurgical treatment of Cushing disease in pediatric patients: case series and review of literature. Childs Nerv Syst ChNS Off J Int Soc Pediatr Neurosurg. 2019;35(11):2127-32. 17. Ni HY, Qin KJ, Sun QF, Bian LG. [Surgical treatment for Cushing’s disease with negative results in high dose dexamethasone suppression tests]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 21 de mayo de 2019;99(19):1499-501. 18. Dong D, Ji Z, Li H. Autologous Adrenal Transplantation for the Treatment of Refractory Cushing’s Disease. Urol Int. 2019;103(3):344-9. 19. Fleseriu M, Pivonello R, Elenkova A, Salvatori R, Auchus RJ, Feelders RA, et al. Efficacy and safety of levoketoconazole in the treatment of endogenous Cushing’s syndrome 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. (SONICS): a phase 3, multicentre, open-label, single-arm trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 1 de noviembre de 2019;7(11):855-65. Ceccato F, Zilio M, Barbot M, Albiger N, Antonelli G, Plebani M, et al. Metyrapone treatment in Cushing’s syndrome: a real-life study. Endocrine. 2018;62(3):701-11. Puglisi S, Perotti P, Barbot M, Cosio P, Scaroni C, Stigliano A, et al. PREOPERATIVE TREATMENT WITH METYRAPONE IN PATIENTS WITH CUSHING’S SYNDROME DUE TO ADRENAL ADENOMA. Endocr Connect. 1 de septiembre de 2018; Banerjee RR, Marina N, Katznelson L, Feldman BJ. Mifepristone Treatment of Cushing’s Syndrome in a Pediatric Patient. Pediatrics. noviembre de 2015;136(5):e1377-1381. Carroll T, Findling JW. The use of mifepristone in the treatment of Cushing’s syndrome. Drugs Today Barc Spain 1998. agosto de 2012;48(8):509-18. Sonino N, Boscaro M, Paoletta A, Mantero F, Ziliotto D. Ketoconazole treatment in Cushing’s syndrome: experience in 34 patients. Clin Endocrinol (Oxf). octubre de 1991;35(4):347-52. Björstad Å, Schmid R, Roser B. PDB45 - The Cost-Effectiveness of Ketoconazole Versus Metyrapone for the Treatment of Cushing’s Syndrome in a Swedish Setting. Value Health. 1 de noviembre de 2016;19(7):A672-3. Radiotherapy as a tool for the treatment of Cushing’s disease in: European Journal of Endocrinology Volume 180 Issue 5 (2019) [Internet]. [citado 1 de agosto de 2020]. Disponible en: https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/180/5/EJE-19-0092.xml Ferriere A, Tabarin A. Cushing’s syndrome: Treatment and new therapeutic approaches. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. marzo de 2020;34(2):101381. Ironside N, Chen C-J, Lee C-C, Trifiletti DM, Vance ML, Sheehan JP. Outcomes of Pituitary Radiation for Cushing’s Disease. Endocrinol Metab Clin North Am. junio de 2018;47(2):349-65. Moore JM, Sala E, Amorin A, Martinez H, Bhowmik AC, Chang SD, et al. CyberKnife Radiosurgery in the Multimodal Management of Patients with Cushing Disease. World Neurosurg. 1 de abril de 2018;112:e425-30. Caruso JP, Patibandla MR, Xu Z, Vance ML, Sheehan JP. A Long-Term Study of the Treatment of Nelson’s Syndrome With Gamma Knife Radiosurgery. Neurosurgery. 01 de 2018;83(3):430-6. Delivanis DA, Sharma A, Hamidi O, Shah M, Bancos I. Chapter 15 - Advances in the Diagnosis and Medical Management of Cushing’s Syndrome. En: Shifrin AL, editor. Advances in Treatment and Management in Surgical Endocrinology [Internet]. Elsevier; 2020 [citado 1 de agosto de 2020]. p. 151-74. Disponible en: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323661959000157 Reincke M, Ritzel K, Oßwald A, Berr C, Stalla G, Hallfeldt K, et al. A critical reappraisal of bilateral adrenalectomy for ACTH-dependent Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol. octubre de 2015;173(4):M23-32. Di Dalmazi G, Reincke M. Adrenal Surgery for Cushing’s Syndrome: An Update. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018;47(2):385-94. Raffaelli M, De Crea C, D’Amato G, Gallucci P, Lombardi CP, Bellantone R. Outcome of adrenalectomy for subclinical hypercortisolism and Cushing syndrome. Surgery. 2017;161(1):264-71.
