UNIVERSIDAD ESTATAL DE MILAGRO FACULTAD DE CIENCIAS Carrera de Biotecnología Genética Tema Oncogén Estudiante Job Jamil Andrade Ávila Nivel/ Paralelo 5er Semestre Docente M.Sc. Mónica Villamar Aveiga Introducción Un oncogén es un gen anormal o activado que procede de la mutación de un alelo de un gen normal llamado protooncogén. Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer. En el ser humano se han identificado y secuenciado más de 62 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogéneo de genes. (1) La fase S en la que el ADN es copiado o replicado. M se refiere a la mitosis. En esta fase del ciclo celular la célula realmente se divide y forma dos células hijas. A través del tiempo, muchas de las células que tenemos en el cuerpo envejecen, mueren y deben de ser reemplazadas. El proceso por el cual una célula se reproduce para crear dos copias idénticas se llama mitosis. Las células formadas por la mitosis se llama células hijas la división celular ocurre en una progresión ordenada en cuatro etapas, conocidas de forma colectiva como ciclo celular. Muchas de las características anormales de las células cancerígenas se deben a defectos en los genes que controlan la división celular (2) . Durante el proceso de transformación de las células normales a células cancerosas, ocurren varias alteraciones genéticas. En este proceso se presenta la pérdida del control de los mecanismos de replicación y reparación del ADN, así como de la segregación del material genético. Aunque las células normales tienen estrategias de defensa contra el desarrollo del cáncer, las células tumorales activan diferentes vías de escape que permiten la progresión de la neoplasia. Avances recientes han permitido enfocar la investigación del cáncer hacia la identificación de algunos de sus factores etiológicos. El estudio del ciclo celular y su regulación han permitido conocer cómo la fidelidad y la integridad de la replicación del genoma son mantenidas por las funciones coordinadas de los puntos de control y de los sistemas de reparación del ADN. El funcionamiento adecuado de estos procesos puede ser alterado por mutaciones genéticas. Estos hallazgos sugieren que los mecanismos moleculares de regulación que participan en la transformación celular pueden ser empleados como sistemas potenciales para instrumentar nuevas terapias contra el desarrollo del cáncer (3). activar los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación de genes denominados protooncogenes contribuyen a la progresión tumoral cuando sufren mutaciones que los activan de forma permanente o constitutiva, es decir, cuando se produce una ganancia de función; este tipo de mutación tiene un efecto dominante: basta que uno de los dos alelos de la célula esté mutado para que aparezca la actividad .Incluyendo el p53, c-fms y Ras, que pueden activarse por mutaciones puntuales que originen la sustitución de aminoácidos en puntos críticos de la proteína (4) Desarrollo Fase S del inglés Synthesis. Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicación o síntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromátidas idénticas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duración de unas 10-12 horas y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una célula de mamífero típica. Muchos protooncogenes participan en cascadas de señalización que reciben, integran y transmiten señales de proliferación provenientes del exterior, ejecutando programas específicos mediante la expresión de genes concretos que ponen en marcha la maquinaria celular de crecimiento y entrada en el ciclo celular. Esta señalización se transmite de una célula a otra en un tejido, y normalmente se inicia debido a la secreción de factores de crecimiento a partir de diferentes tipos celulares. Estos factores de crecimiento pasan a través de los espacios intercelulares, y son reconocidos por receptores de membrana específicos para esa molécula. Los receptores de membrana son proteínas que presentan un extremo hacia el exterior celular y otro hacia el interior. Cuando un factor de crecimiento se asocia a su receptor, este transmite una señal hacia el citoplasma, produciendo un cambio en la conformación de una o varias proteínas, que se transmite en forma de cascada, hasta activar en el núcleo la expresión de los genes adecuados para responder a la señal emitida. Cuando se producen mutaciones que desregulan algunos de estos procesos, de manera que se mantienen activados cuando deberían permanecer detenidos, el crecimiento celular deviene anárquico (5). Varios oncogenes, incluyendo ras, myc, fos y c-fms, pueden ser activados por mutaciones puntuales que llevan a la sustitución de aminoácidos en porciones críticas de las proteínas. El descubrimiento de que los virus RNA producían tumores (retrovirus), surgió de la observación que la producción del tumor era el resultado de la introducción de oncogenes virales dentro del genoma celular del huésped. Al mismo tiempo se observó que el DNA de varios tumores humanos difería del tejido no tumoral, y que el elemento responsable de la transformación maligna podría inducirse en otras “células blanco”. La homología del oncogén viral, al oncogén celular fue establecida en 1976 por Stehelin (6). Con su trabajo en el virus del sarcoma de Rous y el gen src, responsable de tumor en pollos; desde entonces varios oncogenes han sido descubiertos. Además, se demostró que los oncogenes celulares activados existen como protooncogenes y que su mutación o expresión anormal conduce a la transformación maligna. Estos protooncogenes pueden ser divididos de acuerdo con la función celular Foto1 (oncogenes y mutaciones) Metodología El Los protooncogenes son por tanto genes normales responsables de la codificación de proteínas nucleares, citoplasmáticas y de membrana, que intervienen en la homeostasis celular, es decir, en el mantenimiento del equilibrio de las funciones celulares, por lo que su nivel de expresión está estrictamente regulado. Muchos protooncogenes están muy expresados durante ciertas etapas del ciclo celular y/o muy relacionadas con determinadas fases del desarrollo embrionario. En todas las células del organismo existen muchos protooncogenes y cuando un grupo de ellos se altera, puede precipitarse la transformación maligna de la célula o el desarrollo de un cáncer. El descubrimiento y conocimiento de los oncogenes confirma que el cáncer es una enfermedad genética con las siguientes salvedades: El desarrollo del cáncer no es debido a la expresión de un solo oncogén. Es preciso la acumulación de varios oncogenes en una sola célula un número determinado de oncogenes iguales en varias células para que se manifieste el cáncer. Los oncogenes no son la única causa del cáncer. El sistema inmune también es uno de los factores reguladores al eliminar células cancerosas que no reconocer a las células malignas y permitir su supervivencia y proliferación. El cáncer es un conjunto de enfermedades multifactoriales, por lo cual, los oncogenes no son la única causa. funcionamiento correcto de los procesos del ciclo celular requiere de cambios en complejos enzimáticos, entre los que se encuentran las ciclinas, las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y los complejos que se forman entre ambas CDK-ciclina. Las formas activas de los complejos CDKciclina están constituidas de dos proteínas una cinasa y una ciclina. Las cinasas son enzimas que realizan la fosforilación de proteínas, y este evento es de gran importancia para la regulación del ciclo celular. Los complejos CDK-ciclina dirigen a la célula de una fase a otra del ciclo celular. Por lo tanto, la dinámica del ciclo dependerá de las formas activas o inactivas de los complejos CDK-ciclina, entre otros muchos sucesos. Aunque inicialmente se estudió la función de los complejos CDK-ciclina en Saccharomyces cerevisiae y Saccharomyces pombe, se han identificado enzimas con actividades similares en mamíferos. Los estudios en levaduras aún emplean los términos de p34cdc2 para CDK1, sin embargo, las funciones en el ciclo celular son idénticas. Se sabe que CDK4, CDK2 y CDK5 se expresan conjuntamente con las ciclinas D1, D2, D3, E, A y B, durante la progresión de la fase G1 a la fase M mitosis. El complejo CDK4-D funciona tempranamente en respuesta a factores de crecimiento. Los complejos CDK2-E y CDK2-A son esenciales para la replicación del ADN, y los complejos CDK2-A y CDK2-B son importantes para la mitosis. Recientemente se han reportado CDK adicionales. La mayoría de los complejos CDK-ciclina de mamíferos pueden remplazar funcionalmente los correspondientes complejos de levadura, y lo mismo ocurre para las enzimas que regulan la actividad de las cinasas, lo que sugiere que por la importante función que tienen los complejos CDK-ciclina en el ciclo celular, éstos se han conservado durante la evolución de los eucariontes. Cuando existe algún daño genético, los mecanismos de control transcripcional de los complejos CDK-ciclina inducen la interrupción del ciclo celular hasta que el daño se corrige. Esto ocurre en S. cerevisiae5 y en oocitos de Xenopus. En mamíferos, la interrupción de la proliferación de la línea celular Mu1Lu por TGF-b1 es mediado por la proteína p27 que evita el ensamblaje y activación del complejo CDK2-E (7). El grupo más pequeño de oncogenes está formado por un subgrupo de factores de crecimiento e incluye c-sis, que produce el factor de crecimiento derivado de plaquetas (sus siglas en inglés PDGF); hst/K-fgf, productor de factor de crecimiento de angiogénesis; y el int-2 que produce otros factores de crecimiento. Los receptores de factores de crecimiento forman otra clase de proto-oncogenes e incluyen erb-B1, erb-B2, met, c-fms, kit, trk, ret y sea. En la estructura de estos genes se incluyen los dominios proteicos para la unión de ligandos, transmembrana y dominios catalíticos transmembrana, los cuales en la mayoría de los genes son una cinasa de tirosina que cataliza la transferencia de un grupo fosfato hacia la proteína blanco. La activación oncogénica lleva a la activación constitutiva del receptor en ausencia de ligando.En el progreso de señalización de la membrana celular hacia el núcleo, participan el grupo de oncogenes transductores de señales que está constituido por protein-cinasas citoplasmáticas (abl, fes, fgr, Ick, src, yes, raf-1, mos y pim-1) y proteínas unidas a GTP (H-, K-, N-ras, gsp y gip-2). Aunque algunas de las cinasas son treoninacinasas y serina, la mayoría son tirosin-cinasas y comparten homología en su dominio catalítico (8). La activación oncogénica parece alterar la función de los dominios de regulación negativa, los cuales permiten a estas enzimas fosforilar constitutivamente sus sustratos. Los oncogenes unidos a GTP forman un pequeño subgrupo de proteínas unidas a guanina (proteínas G), que son responsables de la transmisión de señales de ligandos de superficie celular (incluyendo los factores de crecimiento, hormonas y neurotransmisores) hacia eventuales efectores como adenilato ciclasa o fosfolipasa C. Esta transducción mediada por conversión de GTP hacia GDP involucra a las proteínas activadoras de GTPasa (GAP). Las proteínas G tales como los oncogenes de la familia, se activan a través de amplificación o por mutaciones puntuales que alteran la unión GTP o la actividad de GTPasa, llevando a la estimulación prolongada de las enzimas efectoras. El grupo más grande de proto-oncogenes consiste de reguladores transcripcionales (erbA-1, erbA-2, ets-1, ets-2, fos, jun, myb, c-myc, L-myc, N-myc, rel, ski, HOX11, Lyt-10, lyt-1, Tal-1, E2A, PBX1, RARa, rhombotin/Ttg-1, rhom-2/Ttg-2). Estos genes contienen diferentes dominios funcionales que regulan la unión del DNA y las interacciones proteína-proteína. La expresión de estos genes está regulada para responder a las señales de proliferación/diferenciación. Las bases teóricas y la evidencia de los genes supresores de tumores se originaron del trabajo de Knudson5 en su investigación sobre el retinoblastoma familiar y esporádico. El análisis citogenético de familias con retinoblastoma demostró deleción del cromosoma 13q14 en cada célula del paciente. Las investigaciones futuras demostraron pérdida de la función, por deleción o mutación del segundo alelo o alelo remanente del gen Rb. En los casos de retinoblastoma esporádico, la pérdida del primero y segundo alelo Rb están confinadas a las células del tumor y por lo tanto requiere de dos pasos en los que se alteren o pierdan ambos alelos. La pérdida de función del gen Rb se asocia a otros tipos de cáncer, como el de mama, próstata, células pequeñas de pulmón y algunas neoplasias hematopoyéticas. La proteína codificada por este gen es un regulador transcripcional y el blanco de inactivación durante la oncogénesis porlos productos proteínicos de los virus tumoralesDNA: papiloma virus,6 virus simiano 407 y adenovirus E1A.8 Además, se han identificado en mamíferos otras dos proteínas inhibidoras de la actividad de los complejos CDK-ciclina: p16 y p21;8-11 las cuales bloquean la progresión del ciclo celular en la fase G1; aunque pueden tener otras funciones aún no conocidas. La inducción de p21 (WAF1 o CIP1) depende de p53 y ocurre cuando las células tienen daño en el ADN. La proteína p21 interfiere con la actividad de cinasa del complejo CDK-E. La proteína p16 inhibe la activación de CDK4-D1. Durante la transición de la fase G1 a la fase S, diferentes substratos pueden ser blanco de los complejos CDK2-E, como por ejemplo la proteína supresora de tumores pRb. La proteína pRb se asocia con E2F durante la fase G1 y cuando pRb se fosforila libera a E2F, el cual participa en la transcripción de varios genes requeridos en el ciclo celular. Estos mecanismos de control pueden ser activados por diferentes señales fisiológicas que pueden actuar sobre diferentes complejos CDK-ciclina Según la investigadora española Verónica Rodríguez Bravo, quien encabezó el estudio en el Centro Memorial Sloan-Kettering de Cáncer, en Nueva York, nos enfocamos en la implicación de la velocidad de la división, un proceso que ocurre en nuestro cuerpo millones de veces cada minuto. Hicimos el estudio con células humanas analizadas en microscopio y filmadas mientras separan el ácido desoxirribonucleico ADN. El equipo descubrió un nuevo mecanismo de control de la estabilidad de los cromosomas en las células humanas con importantes implicaciones para entender el origen de la inestabilidad genética, por ejemplo, en los tumores humanos. Mediante la manipulación genética, los científicos desactivaron una proteína llamada MAD-1 que, según explicó Rodríguez, es esencial y se produce en todo el cuerpo. Sin ella las células mueren, aseguró la investigadora, quien añadió que cuando esta proteína está anclada en los poros del núcleo celular cumple una función que regula la velocidad de la división celular. Constituyen un reloj celular, explicó. Cuando la MAD-1 no cumple su función en los poros nucleares las células van apuradas y en pocos minutos separan todo el material genético, un proceso que normalmente requiere una hora (3). El resultado, dijo, es que se pierden trozos de ADN, se sueltan o no llegan a un lado u otro de las células hijas. Con el proceso demasiado de prisa se producen errores y no se da tiempo a corregirlos. Las células hijas ya no tendrán el paquete completo de cromosomas. El reloj celular es esencial para que las células hereden los cromosomas sin errores. La investigación puede conducir al desarrollo de tratamientos que normalicen la división celular previniendo, eventualmente, el desarrollo de tumores o condiciones como el síndrome de Down. Una forma más precisa de reparar las rupturas en ambas cadenas del ADN es la recombinación homóloga (HR). Los humanos y muchos otros seres vivos poseemos dos copias de cada cromosoma; así, este mecanismo utiliza la copia del ADN en el cromosoma hermano como molde para reparar los daños. En este proceso, un complejo enzimático se une al ADN y recorta los extremos de una de las cadenas; así, la otra cadena queda más larga, y a ella se une una enzima denominada recombinasa, que ayuda para que invada al ADN del cromosoma hermano en el punto homólogo a su secuencia; de esta manera, lo utiliza como molde para complementar su secuencia y reparar el daño. Foto2 (transcription the oncogene) Conclusiones • Los oncogenes participan señalización que reciben, integran y transmiten señales de proliferación provenientes del exterior, ejecutando programas específicos mediante la expresión de genes concretos que ponen en marcha la maquinaria celular de crecimiento y entrada en el ciclo celular • Varios oncogenes, incluyendo ras, myc, fos y c-fms, pueden ser activados por mutaciones puntuales que llevan a la sustitución de aminoácidos en porciones críticas de las proteínas • La existencia de múltiples formas moleculares para el funcionamiento de la célula uno es que, Dentro de las células, hay unos complejos de proteínas y ADN llamados heterocromatina, que velan por mantener en silencio aquellos genes que deben permanecer inactivos. • Cuando la división celular se acelera ocurren errores en el reparto del material genético que afectan el desarrollo embrionario o conducen a tumores • Las Mediante la manipulación genética, científicos pueden desactivar una proteína llamada MAD-1 que es esencial para que las celular hijas no hereden errores. Bibliografía 1. VILLERO VLA. Slideshar. [Online].; 2013 [cited 2021 01 05. Available from: https://es.slideshare.net/valualvi/la-celula-17138376. 2. Significados. Ciclo celular. [Online].; 2019 [cited 2020 12 08. Available from: https://www.significados.com/ciclo-celular/. 3. OSCAR PERALTA-ZARAGOZA B,MEC,BRBEDBB,VMMMC,DEC. SciELO. [Online].; 1997 [cited 2020 12 08. Available from: https://scielosp.org/article/spm/1997.v39n5/451462/#:~:text=De%20manera%20general%2C%20en%20la,inestables%20evolucionen%20a%2 0c%C3%A9lulas%20cancerosas. 4. Aarron T Willingham QLDGMHPAB. pubmed. [Online]. [cited 2021 01 05. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15517021/. 5. Pathol JC. PMC. [Online].; 2004 [cited 2021 1 5. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1770496/. 6. Meza-Junco J MLAAGÁ. medigraphic.com. [Online].; 2006 [cited 2021 1 5. Available from: https://www.medigraphic.com/cgi- bin/new/resumen.cgi?IDARTICULO=18978&IDPUBLICACION=1941&IDREVISTA=77&NOMBRE =Revista%2520de%2520Investigaci%25F3n%2520Cl%25EDnica. 7. Kornblihtt A. dels. [Online].; 2017 [cited 2020 12 08. Available from: http://www.salud.gob.ar/dels/entradas/genoma-humano. 8. H W Hethcote AGKJ. pubmed. [Online]. [cited 2021 1 5. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/276883/.
