El papel del estrés en el asma Perspectiva de estudios sobre el efecto de factores estresantes agudos y crónicos en modelos de inflamación de las vías respiratorias RATTANJEET S. VIG, una PAUL FORSYTHE, segundo Y HARISSIOS VLIAGOFTIS una una Departamento de Medicina, Universidad de Alberta, Edmonton, Alberta, Canadá segundo El Instituto Brain-Body y el Departamento de Patología de la Universidad McMaster, Hamilton, Ontario, Canadá UNA BSTRACT: El asma, una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, está muy influenciada por factores psicosociales y el estrés. Esta revisión analiza los estudios clínicos que han mostrado fuertes asociaciones entre el estrés psicológico y el asma para identificar los posibles mecanismos de estas interacciones. Además, revisamos estudios en animales que involucran estrés e inflamación de las vías respiratorias o hiperreactividad de las vías respiratorias, y discutimos los posibles mecanismos de acción del estrés en el asma. En conclusión, se requieren más investigaciones, tanto en humanos como en modelos animales, sobre los mecanismos de los cambios inducidos por el estrés en la exacerbación del asma para ayudar a comprender mejor la compleja composición del asma y ayudar en el desarrollo de terapias dirigidas a la interacción entre inflamación del sistema nervioso y de las vías respiratorias. K PALABRAS OCULARES: asma; atopia; estrés psicológico; neuroinmunomodulación; estrés agudo; Estrés crónico; modelos animales; inflamación; enfermedad; estudios clínicos INTRODUCCIÓN El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias definida por síntomas persistentes de sibilancias, opresión torácica, tos, obstrucción variable reversible de las vías respiratorias e hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR). Aunque el asma puede caracterizarse como un síndrome debido a su amplia variedad de patogénesis y manifestaciones, los síntomas resultantes se deben en gran medida al daño epitelial, la infiltración de la mucosa bronquial con linfocitos, eosinófilos y Dirección para la correspondencia: HarissiosVliagoftis, 550AHMRCDepartment ofMedicine, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada T6G 2S2. Voz: 780-492-9295; fax: 780-492-5329. correo electrónico: [email protected] Ana. NY Acad. Sci. 1088: 65–77 (2006). © C 2006 Academia de Ciencias de Nueva York. doi: 10.1196 / annals.1366.023 sesenta y cinco 66 ANALES ACADEMIA DE CIENCIAS DE NUEVA YORK otras células inflamatorias, aumento de la producción de moco y edema que pueden provocar hiperplasia del músculo liso de las vías respiratorias y remodelación de las vías respiratorias. 1,2 Hasta que se describió la base inflamatoria de la enfermedad en la segunda mitad del siglo XX, el asma se consideraba pura o principalmente psicógena, y comúnmente se la denominaba "asma nerviosa". Varios estudios observacionales indican que el estrés psicológico está estrechamente relacionado con la gravedad del asma tanto en niños como en adultos y también puede estar involucrado en el desarrollo de la enfermedad. Entre el 20% y el 35% de los asmáticos experimentan exacerbaciones de su trastorno durante períodos de estrés. 3 La salud mental de los niños asmáticos es un predictor importante de morbilidad por asma, 4 y se ha relacionado con la mortalidad por asma. 5,6 La angustia psicológica en los niños se asocia con el asma que es más difícil de manejar, 7 con ingresos hospitalarios más frecuentes y prolongados, 8 y discapacidad funcional. 9 Lo que falta en estos estudios es una indicación clara del mecanismo de las interacciones entre el estrés y el asma. Un taller del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre 10 sugirió que el papel del estrés psicológico en el asma debería ser un área de estudio intenso. Desde entonces, se ha reconocido cada vez más que los factores psicosociales, como estresores ambientales, pueden tener un papel importante en la gravedad de los síntomas del asma y potencialmente en la inducción de enfermedades alérgicas en general. Sin embargo, hasta la fecha hay poca comprensión de los mecanismos de interacción entre el estrés y la respuesta asmática y se necesitan más estudios para dilucidar estas importantes vías. ESTRÉS El estrés, o síndrome de adaptación general, fue descrito por primera vez por Hans Selye 11,12 como "el estado manifestado por un síndrome específico, que consiste en todos los cambios inducidos inespecíficamente dentro de un sistema biológico". El estrés se considera el denominador común de todas las reacciones adaptativas del cuerpo y, como tal, el estrés no puede ser directamente perjudicial para la salud. El concepto de que el estrés en ciertos casos puede precipitar cambios fisiológicos que conducen a la enfermedad fue explorado por primera vez por Hans Selye, 11 quien llamó a ese estrés "angustia". Esta respuesta al estrés puede definirse como la reacción psicofisiológica a estímulos físicos o psicológicos nocivos. Cuando el cuerpo sufre un desafío físico o psicológico, la activación a corto plazo de los sistemas nerviosos neuroendocrino y autónomo promueve la adaptación y la supervivencia durante el período de desafío. Esto se ha denominado alostasis que significa literalmente "restablecer la estabilidad a través del cambio". 13 Durante la alostasis, los sistemas fisiológicos operan a un nivel más alto o más bajo que durante la homeostasis "normal"; por ejemplo, la angustia emocional puede conducir a una frecuencia cardíaca y presión arterial elevadas, así como a niveles elevados de glucocorticoides que, a su vez, suprimen la producción de citocinas inflamatorias. Siempre que las respuestas alostáticas se apaguen cuando ya no sean necesarias, el cuerpo VIG et al .: PAPEL DEL ESTRÉS EN EL ASMA 67 capaz de adaptarse y sobrevivir al desafío inmediato sin sufrir consecuencias a largo plazo. Sin embargo, si los mismos sistemas de respuesta se activan durante un período de tiempo más largo o permanecen activos cuando ya no se necesitan, estos cambios adaptativos conducen a otras consecuencias, incluida la desensibilización del receptor y el daño tisular que pueden precipitar o exacerbar los procesos de la enfermedad. Esto se ha denominado carga alostática, y se refiere al precio que paga el tejido u órgano por una respuesta alostática hiperactiva o administrada de manera ineficiente. En los seres humanos, el estrés puede manifestarse de varias formas. El estrés agudo, a menudo denominado respuesta de huida o lucha o estrés positivo, es aquel en el que se percibe una amenaza o un desafío, que requiere un pequeño período de tiempo para adaptarse con éxito, como la amenaza inmediata de un examen. 14 Este estrés conduce a la activación inmediata del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). La liberación de la hormona liberadora de corticotropina hipotalámica (CRH o CRF) estimula la liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la pituitaria, que a su vez promueve la liberación de corticosteroides de la corteza suprarrenal. 15 El eje HPA es uno de los mecanismos centrales por los cuales el estrés, detectado por el cerebro, altera la función fisiológica en todo el cuerpo. Los estresores agudos, a través de la estimulación del sistema inmunológico simpático, preparan al cuerpo para una respuesta inmediata y pueden producir efectos beneficiosos. dieciséis El efecto general del eje HPA sobre las respuestas inmunes / inflamatorias es evitar que continúen sin control suprimiendo la respuesta tan pronto como comiencen. Estos efectos son clínicamente opuestos a los estresores crónicos, donde la presencia de un estrés a largo plazo mantiene la salida de moléculas de estrés a través del eje HPA y la estimulación simpática, agotando el cuerpo de sus recursos. 14 La referencia al estrés en los estudios clínicos suele referirse al estrés psicológico crónico. Estos tipos de estrés incluyen un estatus social reducido, la muerte de un amigo o familiar, la pérdida del trabajo, la ansiedad a largo plazo y la depresión. ESTRÉS EN EL SISTEMA INMUNITARIO El estrés activa una serie de vías biológicas y tiene varios efectos biológicos que pueden estar implicados en la fisiopatología del asma (F YO G. 1). Si el estrés activa o inhibe estas vías, a menudo depende de la duración y la calidad del estímulo de estrés. En esta revisión, discutiremos principalmente los efectos del estrés sobre la inflamación de las vías respiratorias. Se ha demostrado que el estrés tiene una variedad de efectos inmunomoduladores tanto positivos como negativos. Existe un volumen sustancial de literatura que demuestra que el estrés psicológico puede influir en el tráfico de células inflamatorias e inmunes, la proliferación celular y la función celular, incluida la producción de citocinas y mediadores inflamatorios. El estrés puede modular estas respuestas a través de vías nerviosas que conectan los sistemas nervioso autónomo e inmunológico, así como a través de la liberación de hormonas y neuropéptidos, que tienen el potencial de interactuar con las células inmunes. 68 ANALES ACADEMIA DE CIENCIAS DE NUEVA YORK FIGURA 1. Mecanismos de acción de la respuesta al estrés ( flechas sólidas indicar estimulación, flechas discontinuas indican inhibición). La respuesta al estrés a través del cerebro activa el eje HPA, que produce corticosteroides como hormona final, y también el sistema nervioso simpático. Además, el estrés puede inducir o inhibir la liberación de taquiquininas de los nervios sensoriales primarios. La liberación de estas moléculas, dependiendo de la duración e intensidad del estrés, puede ejercer numerosos efectos positivos o negativos en el organismo. El estrés agudo induce una redistribución de las células inmunitarias de la sangre a otros compartimentos del sistema inmunológico mediada por hormonas suprarrenales. 17 Existe evidencia de que las células inmunes en estos casos se redistribuyen a la piel, donde pueden mejorar la función inmunológica de la piel. 18,19 que está parcialmente mediada por interferón gamma (IFN-). 20 De manera similar, se ha demostrado que la exposición a tareas estresantes de laboratorio durante unos minutos induce la supresión de la mitogénesis de las células T y aumenta el número de CD8 + circulantes y de células asesinas naturales. 21,22 Estos efectos parecen estar mediados por el sistema nervioso autónomo. 23 y están asociados con alteraciones en la producción de citocinas, tales como interleucina (IL) -1-, IL-2 e IFN-. 24,25 Aunque el estrés agudo aumenta ciertas respuestas inmunitarias, también se ha demostrado que inhibe otros aspectos de la respuesta inmunitaria. En los seres humanos, por ejemplo, el estrés inducido por los exámenes puede provocar una regulación negativa de la función de las células T y niveles y proporciones de citoquinas alterados en pacientes humanos. 10 Esto se debe al cambio de la respuesta inmune inducida por el estrés de un antibacteriano T H 1 respuesta hacia una T humoral H 2 respuesta. 26 VIG et al .: PAPEL DEL ESTRÉS EN EL ASMA 69 En contraste con el efecto del estrés agudo, que aumenta las respuestas inmunitarias, el estrés crónico parece deprimir la migración de las células inmunitarias de la sangre. 27 un efecto que se correlaciona con la atenuación de la capacidad de respuesta a los corticosteroides. Aunque muchos de los factores liberados por el eje HPA siguen siendo los mismos entre el estrés agudo y crónico, la naturaleza temporal de la respuesta al estrés induce efectos opuestos en el estrés crónico en comparación con el estrés agudo. Estas diferencias pueden deberse a los diferentes mecanismos que tienen lugar con respecto a los estados de estrés agudo y crónico, así como al agotamiento del cuerpo que intenta hacer frente a los estresores repetidos o crónicos. Se ha observado que no todos los individuos muestran la misma respuesta a las alteraciones de la función inmunológica inducidas por el estrés. Existe alguna evidencia de que los pacientes con afecciones que se cree que se ven afectados por el estrés, como la dermatitis atópica, son más sensibles a la disfunción del sistema inmunológico inducida por el estrés que las personas normales. 28 En los seres humanos, se ha demostrado que el estrés clínico crónico desempeña un papel importante en la enfermedad, lo que generalmente provoca la exacerbación de los síntomas, principalmente en las enfermedades inflamatorias. Se ha descubierto que el estrés mental, la ansiedad y la ira se correlacionan positivamente con la isquemia cardíaca, 29 enfermedad periodontal, 30 Enfermedad inflamatoria intestinal, 31 así como colitis ulcerosa 32,33 y se plantea la hipótesis de que desempeña un papel importante en las enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Graves, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y otras. 34–37 El estrés crónico también promueve la apoptosis de linfocitos a través de un mecanismo independiente del eje HPA. 38 Trabajar el conocimiento sobre las funciones del eje HPA, el mecanismo principal por el cual los efectos del estrés se transmiten por todo el cuerpo, ha aumentado enormemente solo en las últimas décadas y, combinado con el conocimiento existente del sistema nervioso simpático, solo recientemente ha comenzado el estrés. ser reconocido como un proceso fisiológico fundamental que influye regularmente en el bienestar y los estados de enfermedad. ESTUDIOS HUMANOS RELACIONADOS CON EL ESTRÉS Y EL ASMA La buena evidencia clínica con respecto al efecto del estrés y el asma es relativamente escasa, aparte de los estudios observacionales y algunos epidemiológicos. Muchos de los primeros estudios examinaron el vínculo entre el sistema nervioso y el asma mediante sugestión (hipnótica o consciente) y describieron sus efectos sobre los síntomas del asma. . Una revisión de Isenberg et al. 3 muestra que los estudios en este campo revelan que del 35% al 40% de los asmáticos desarrollan broncoconstricción tras una sugerencia relevante o tras otros estímulos estresantes. Este efecto es mayor y más constante en los asmáticos, aunque incluso los individuos no asmáticos desarrollan broncoconstricción como resultado de la sugestión. Pastorello et al. usó la sugerencia para indicar que una solución salina era un broncodilatador o broncoconstrictor, pero no encontró cambios significativos en las medidas respiratorias. 39 En contraste, un estudio 70 ANALES ACADEMIA DE CIENCIAS DE NUEVA YORK en pacientes varones de edad avanzada, mostró que el recuerdo de un ataque de asma, ya sea conscientemente o por hipnotismo, era suficiente para causar un aumento significativo de la ventilación por minuto. 40 En algunos de estos estudios no se estudió el efecto de la sugestión en controles normales. A pesar de esta importante crítica, varios estudios muestran un aumento de la resistencia de las vías respiratorias y una reducción del volumen espiratorio forzado después del hipnotismo y la sugerencia de ira, miedo y recuerdo del asma en adultos. 41,42 y niños. 43 Otros estudios clínicos prolongados en pacientes asmáticos tienden a mostrar efectos similares inducidos por el estrés. En un conjunto de estudios, 44,45 Sandberg et al. siguió una gran cohorte de niños asmáticos crónicos durante un curso de 18 meses, utilizando un sistema de diario para registrar eventos positivos y negativos, y mostró una correlación significativa entre los factores estresantes y la inducción de exacerbaciones del asma. El primer estudio concluyó que los eventos graves sin la presencia de un estrés crónico aumentaron significativamente el riesgo de un ataque de asma entre 2 y 6 semanas después del evento. Sin embargo, en los niños con estrés crónico, un evento grave podría precipitar un mayor riesgo de ataque de asma en las primeras 2 semanas. Otro estudio realizado por Smyth et al. 46 También encontraron una asociación entre estados de ánimo variables o la presencia de factores estresantes con volúmenes espiratorios máximos más bajos en pacientes asmáticos. Otros estudios han asociado la angustia psicológica en niños con asma que es más difícil de manejar, 7 con ingresos hospitalarios más frecuentes y prolongados, 8 y discapacidad funcional. 9 Uno de estos estudios también pudo correlacionar la duración y el número de hospitalizaciones con la ansiedad, el estigma de ser asmático, el neuroticismo y la hostilidad. 8 En Australia se han realizado hallazgos similares que relacionan la morbilidad psicológica con la mortalidad por asma en niños, 6 los Estados Unidos, 5 y en adultos en Inglaterra. 47 Todos estos estudios muestran que el estrés juega un papel muy importante en el desarrollo del asma crónica y en la probabilidad, el número y la gravedad de las exacerbaciones del asma. Además, el asma induce estrés y respuestas emocionales negativas, que algunos estudios anteriores podrían correlacionar con un mayor deterioro del asma. 48 Entonces, ¿la correlación entre el estrés y el asma es el resultado de que el asma induzca estrés negativo o el estrés de hecho empeora los síntomas del asma? Una tercera forma de estudios humanos en esta área implica inducir un estrés a corto plazo en un individuo en un intento de responder esa misma pregunta. Los asmáticos que están estresados con un método de oscilación forzada tienen una impedancia de las vías respiratorias significativamente mayor en comparación con los controles. 49 También se han utilizado otros métodos para inducir el estrés, a través de un examen o una prueba de rompecabezas por computadora. Los adolescentes asmáticos que se someten a una estresante prueba de acertijos informáticos tienen una mayor dificultad para respirar. dieciséis Los estudiantes asmáticos responden al desafío de alérgenos con una mayor inflamación de las vías respiratorias durante los períodos de exámenes estresantes en comparación con los períodos de bajo estrés. 50 Otros estudios no son tan concluyentes. Un artículo no encontró una relación significativa entre el estrés de la vida diaria y los niveles séricos de IgE o la hiperreactividad bronquial. 51 Los estudios han demostrado que los cambios inducidos por el estrés en los parámetros fisiológicos de la respiración pueden ser similares en niños asmáticos y no asmáticos. VIG et al .: PAPEL DEL ESTRÉS EN EL ASMA 71 pero estos cambios pueden tener mayor importancia clínica en los asmáticos debido a su mayor resistencia inicial de las vías respiratorias. 52 Dichos cambios pueden ser el resultado de diferencias en el comportamiento de afrontamiento, ya que las tareas estresantes pasivas como ver cirugías sangrientas u otros videos que provocan estrés provocan una mayor resistencia de las vías respiratorias en los asmáticos en comparación con las tareas estresantes activas como la aritmética. 41 Del mismo modo, aliviar el estrés escribiendo sobre experiencias estresantes, una tarea que ayuda a mejorar el afrontamiento, mejora una serie de parámetros fisiológicos del asma durante largos períodos. 53 También se han sugerido explicaciones para la supuesta intensificación de los síntomas asmáticos por el estrés que no implican una alteración directa de la fisiología de las vías respiratorias o la inflamación. El estrés puede cambiar la percepción de la falta de aire de un asmático y hacerle creer que su condición se está deteriorando a pesar de la ausencia de cambios en los parámetros fisiológicos de la respiración. dieciséis Además, el estrés puede afectar las estrategias de autocuidado y la adherencia a los planes de tratamiento y, por lo tanto, puede conducir al deterioro del control del asma durante los períodos de estrés. También se cree comúnmente que el asma puede inducir estrés en los pacientes, aunque un estudio demostró que en la mayoría de los pacientes, las exacerbaciones del asma no provocan una respuesta fisiológica de estrés. 54 Esta es una posible explicación para la observación de Rimington et al. 55 que los aumentos en las puntuaciones de la escala de ansiedad y depresión hospitalarias conducen a puntuaciones de síntomas por encima de lo esperado por la función pulmonar y otras mediciones objetivas. Finalmente, el estrés psicológico se correlaciona con un mayor riesgo de infecciones respiratorias agudas, 56,57 que son un desencadenante importante de la exacerbación del asma. Aunque las explicaciones anteriores son posibles, creemos que existe una abundancia de datos epidemiológicos que sugieren que los mecanismos reguladores afectados por el estrés son más complicados de lo que se suponía anteriormente y afectan directamente la fisiopatología de la respuesta asmática. En general, ha surgido el consenso de que las situaciones y eventos estresantes están afectando la gravedad del asma. Lo que no está claro es si este aumento de la gravedad del asma es el resultado directo del aumento de la inflamación durante los estados de alto estrés o el resultado de otros efectos de los sistemas nervioso o endocrino directamente sobre la fisiología pulmonar. El estudio de Liu et al. 50 muestra que los individuos estresados tienen el potencial de desarrollar mayores grados de inflamación, pero no mostraron diferencias iniciales entre los estados de estrés alto y bajo. También quedan por resolver otras cuestiones importantes. Muchos de los estudios anteriores parecen identificar solo una subpoblación que se ve más afectada por los factores estresantes que otras. ¿Es esto un resultado del efecto acumulativo del estrés, o los aspectos genéticos del individuo hacen que ciertos individuos sean más propensos a los efectos del estrés? ¿El estrés solo exacerba los síntomas existentes o también es responsable del desarrollo de atopia en el individuo inicialmente? Nuestra capacidad para responder a estas preguntas y determinar los mecanismos del estrés en pacientes humanos es limitada más allá de los estudios que ya se han descrito. 72 ANALES ACADEMIA DE CIENCIAS DE NUEVA YORK EL USO DE MODELOS ANIMALES PARA ESTUDIAR LA RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y ASMA Los estudios en humanos han establecido la asociación entre el estrés y la función inmunológica. Los estudios de cohortes más recientes están investigando estos efectos mediante la recopilación de más datos sobre estas asociaciones. Dado que los estudios en humanos no suelen ser adecuados para identificar el mecanismo de estas interacciones, gran parte de la evidencia sobre las vías de los efectos del estrés en el asma proviene de modelos animales. Utilizando modelos animales, se puede controlar y cuantificar el nivel y el tipo de estrés y se pueden utilizar otras intervenciones para definir las vías deseadas. Al igual que en algunos de los estudios en humanos, los modelos animales de estrés pueden utilizar factores estresantes a corto plazo y factores estresantes crónicos o repetidos que pueden tener diferentes efectos sobre la inflamación alérgica. Estrés a corto plazo La literatura ha proporcionado mucha información sobre los efectos del estrés agudo en modelos de inflamación alérgica. Nuestro grupo, que utilizó un modelo Balb / cmouse de inflamación alérgica de las vías respiratorias y estrés por inmovilización durante 1 h al día durante tres días consecutivos, mostró una reducción significativa en la acumulación de células inflamatorias en el BAL, pero niveles elevados de BAL IL-6, IL-9, IL-13 y sin cambios en los niveles de IL-10 e IFN-. 58 El uso de un inhibidor de corticosteroides específico, RU486, revirtió estos cambios en el BAL. 58 Por tanto, es evidente que en este modelo de estrés a corto plazo, los niveles elevados de corticosteroides en animales estresados (datos no publicados) pueden dar como resultado una reducción de la infiltración de células inflamatorias en las vías respiratorias y pueden alterar los niveles de citocinas BAL. Esta observación está respaldada por el hecho de que los ratones deficientes en CRH desarrollan una mayor inflamación de las vías respiratorias y niveles elevados de IL-4, 5, 13, RANTES, IFN- y Eotaxina BAL después de la sensibilización y exposición a OVA en comparación con los controles normales. 59 Se cree que este efecto es el resultado de la producción casi ausente de corticosteroides y catecolaminas de la glándula suprarrenal debido a la ausencia del estímulo para su liberación. De manera similar a nuestro estudio, también se observa una elevación de los corticosteroides en un modelo de rata de estrés por evitar el agua, que también da como resultado un aumento de la actividad de cortocircuito del epitelio traqueal y una respuesta elevada a la CRH. 60 Esto confirma que el estrés puede inducir no solo cambios inflamatorios que pueden afectar al asma, sino también cambios fisiológicos en las vías respiratorias, que pueden contribuir a ello. Otro cambio fisiológico se puede observar en los conejillos de indias, donde la inyección de CRH, que no solo es una hormona del estrés en sí misma, sino también un estimulador indirecto de la liberación de corticosteroides, reduce la extracción de plasma inducida por OVA en las vías respiratorias de los conejillos de indias mediante la inhibición de la liberación de taquiquinina desde el primario. nervios sensoriales. 61 Estos estudios, a pesar de utilizar diferentes modelos animales, en conjunto muestran que el estrés a corto plazo da como resultado la activación de CRH y la liberación de corticosteroides, lo que reduce la inflamación y la extracción de plasma, y que este mecanismo puede implicar la inhibición de la liberación de taquiquininas y cambios fisiológicos en la tráquea. VIG et al .: PAPEL DEL ESTRÉS EN EL ASMA 73 epitelio. Esto se correlaciona con la investigación actual sobre el asma sobre el importante papel que desempeñan las taquiquininas neuronales y no neuronales en la inflamación de las vías respiratorias, la activación de los mastocitos, la secreción de citocinas, la hiperreactividad bronquial y la secreción mucoide. 62–64 Estrés a largo plazo A diferencia del estrés a corto plazo, el estrés crónico o repetido induce el fenotipo inverso con respecto a la inflamación en modelos animales de asma. Al extender el estrés de restricción diario de 1 h a una semana en el modelo de ratón que describimos anteriormente, hemos mostrado un aumento significativo en la acumulación de BAL de todos los tipos de células inflamatorias, pero sin cambios significativos en las citocinas probadas. 58 Se observó un resultado similar usando un estrés sonoro repetido inevitable durante 24 h con aumento de leucocitos BAL (especialmente eosinófilos) y aumento de la hiperreactividad de las vías respiratorias del músculo liso traqueal. sesenta y cinco Sin embargo, en contraste con nuestros estudios, Joachim et al. identificaron un aumento de la AHR además de la inflamación de las vías respiratorias en controles estresados versus no estresados. Los dos estudios tienen una serie de diferencias que pueden explicar esta discrepancia. Joachim et al. evaluadosAHR utilizando una técnica diferente, un evento que puede o no estar involucrado en las diferencias descritas. Más importante aún, este último artículo utilizó un fondo diferente de ratones (CBA / J en lugar de Balb / c). Esto indicaría que las diferencias genéticas pueden ser importantes para la manifestación del asma exacerbada o inducida por estrés y puede explicar el hecho de que solo un subgrupo de pacientes con asma experimenta un aumento de la gravedad durante los episodios de estrés. 3 Además, el factor estresante en el último estudio fue de una duración mucho más prolongada en comparación con el estrés en nuestro estudio. Esto podría indicar que diferentes mediadores del estrés o diferentes mecanismos de adaptación empleados, según el factor estresante, pueden tener diversos efectos sobre los síntomas del asma. Los efectos del estrés a largo plazo sobre la inflamación de las vías respiratorias también se han replicado en una rata. 66 y un modelo de conejillo de indias. 67 El modelo de rata también mostró un aumento en la extravasación de plasma inducida por alérgenos en la pata de animales estresados. 66; sin embargo, otro estudio de extravasación de plasma en la membrana sinovial mostró que el estrés repetido induce la respuesta opuesta. 68 Esta discrepancia puede indicar respuestas específicas de tejido al estrés o posiblemente el resultado de diferentes protocolos de estrés. Estos estudios han confirmado las predicciones de los estudios observacionales en humanos sobre los efectos del estrés en el asma. Sin embargo, el foco principal de los estudios futuros debería ser la identificación de las vías que median estos efectos. La diferente respuesta de la inflamación de las vías respiratorias en el estrés a largo plazo en comparación con los modelos de estrés a corto plazo indica que están en juego diferentes mecanismos. Nuestro grupo ha demostrado que los corticosteroides no están involucrados en los efectos del estrés a largo plazo sobre la inflamación de las vías respiratorias de la misma manera que están involucrados en los efectos del estrés a corto plazo. 58 Joachim et al. han demostrado que el mecanismo de estrés a largo plazo probablemente implica el papel del receptor de neuroquinina-1 (NK-1), que está presente en el pulmón humano y las glándulas submucosas, además de en 74 ANALES ACADEMIA DE CIENCIAS DE NUEVA YORK mastocitos, linfocitos y macrófagos en roedores. 67 La sustancia P es la taquiquinina primaria que actúa sobre el receptor NK-1, cuya inhibición en un modelo de cobaya de estrés sonoro con un inhibidor altamente específico da como resultado la ablación de los efectos a largo plazo inducidos por el estrés en el pulmón. 67 CONCLUSIONES El estrés es más que una construcción mental; es un efector fisiológicamente relevante que tiene la capacidad de alterar significativamente el sistema inmunológico humano y posiblemente la fisiología de las vías respiratorias y, por lo tanto, tiene el potencial de afectar el desarrollo y las manifestaciones del asma. Los estudios en humanos muestran el papel significativo que juega el estrés en la estimulación de las exacerbaciones del asma, incluidas las correlaciones negativas con importantes marcadores fisiológicos de la función de las vías respiratorias. Es importante descubrir que el estrés juega un papel importante en la calidad de vida de los asmáticos, al igual que descubrir los mecanismos detrás del impacto negativo del estrés. Es probable que intervengan una amplia variedad de factores, incluidos los cambios psicológicos en la percepción de la falta de aire dieciséis y cambios en el comportamiento de afrontamiento en combinación con cambios fisiológicos, que pueden incluir alteraciones en la estructura o función de las vías respiratorias, desregulación inmunitaria e incluso posiblemente cambios en la reactividad del músculo liso. Con muchas preguntas sin respuesta, se requiere más investigación para determinar el efecto exacto del estrés y los mecanismos en juego. Por ejemplo, gran parte de la investigación actual sobre el tema trata sobre la importancia del estrés en las personas actualmente diagnosticadas con asma. Sin embargo, el estrés afecta a personas de todas las edades, incluidos recién nacidos, niños e incluso fetos. en el útero. El estrés puede tener un impacto más profundo y permanente sobre la función pulmonar y el fenotipo del asma en estos casos. Además, aunque el estrés influye en las personas con asma, aún está por verse si juega un papel importante en la sensibilización a los alérgenos o en el desarrollo del asma. Independientemente, descubrir cómo el estrés afecta la inmunidad sin duda proporcionará más información sobre la interferencia entre los sistemas nervioso, inmunológico y endocrino y nos dará una mejor comprensión de las causas fundamentales del asma, e incluso posiblemente de herramientas superiores con las que podemos lidiar. y con suerte prevenir, esta costosa dolencia. REFERENCIAS 1. K SÍ, AB 2001. 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