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3.3 Hipercolesterolemia sin hipertrigliceridemia
3.3.1 Hipercolesterolemia familiar
Esta causa relativamente común de hipercolesterolemia grave es consecuencia de alguno de los muchos
defectos conocidos de la producción de los receptores de LDL que conducen a anomalías del funcionamiento
o de la producción de la proteína integrante del receptor de LDL. Los individuos con HF presentan
concentraciones de colesterol superiores a 300 mg/dl. Esta cifra puede llegar a duplicarse en los pacientes
con la forma homocigótica de la enfermedad. La forma heterocigótica de la enfermedad puede afectar a 1 de
cada 200 individuos de la población general y es una causa importante de cardiopatía coronaria precoz.
Además, la forma homocigótica y otras variantes graves de déficit de receptores de LDL se asocian a
calcificación y estenosis de la válvula aórtica. Por razones desconocidas, las concentraciones elevadas de LDL
promueven el depósito de colesterol en los tendones. Los xantomas tendinosos afectan aproximadamente a
un 75% de los pacientes con HF. Son especialmente frecuentes en el tendón de Aquiles, se observa como la
pérdida de la forma arqueada típica del tendón, o se detecta un bulto o un engrosamiento general del tendón.
Los xantomas aparecen también en los tendones extensores de las manos, y se aprecian especialmente bien
en los nudillos y con el puño cerrado. Los xantomas del tendón de Aquiles pueden dar lugar a episodios
recurrentes de tendinitis aquílea. Los pacientes con HF también desarrollan xantelasmas y arco corneal
precoz. Algunos pacientes con HF desarrollan cardiopatía coronaria en su tercera o cuarta décadas de vida,
especialmente si presentan también concentraciones bajas de HDL o riesgo asociado del tabaquismo. La HF
monocigótica es rara, estos individuos presentan anomalías clínicas en fases tempranas de la vida, como la
aparición de xantomas tendinosos, planos y tuberosos, intensa hipercolesterolemia desde el momento del
nacimiento, cardiopatía coronaria precoz o valvulopatía aórtica. Las concentraciones plasmáticas de
colesterol suelen oscilar entre 600 mg/dl y 1.000 mg/dl, y las de colesterol LDL (LDL-C) van desde 500 hasta
950 mg/dl. La cardiopatía coronaria sintomática puede aparecer antes de que el paciente cumpla 10 años y,
si no reciben tratamiento, estos individuos homocigóticos fallecen antes de los 20 años debido a infarto de
miocardio.
3.3.2 Deficiencia familiar de apolipoproteina b100
La unión defectuosa entre las LDL y los receptores normales de LDL también provoca una elevación del
colesterol plasmático. Los ligandos de los receptores de LDL son la apoB100 y la apoE. La deficiencia familiar
de apoB100 incrementa las LDL y da lugar a un fenotipo indistinguible del de la HF, que incluye una mayor
susceptibilidad a la CC. La sustitución del aminoácido arginina en posición 3500 por glutamina, que reduce la
capacidad de las LDL para unirse a los receptores de LDL, es la causa de la mayor parte de los casos de
deficiencia familiar de apoB100, aunque también se han descrito otros defectos.
3.3.3 Mutaciones raras asociadas a concentraciones elevadas de ldl
Las mutaciones de LDLRAP1, el gen que codifica una presunta proteína adaptadora (ARH) que es necesaria
para la internalización de las LDL unidas a los receptores de LDL de la superficie de los hepatocitos, son causa
de una forma de hipercolesterolemia que se transmite con carácter autosómico recesivo. También se ha
descrito hipercolesterolemia autosómica dominante asociada a una mutación del gen que codifica la
colesterol 7α-hidroxilasa. La hipercolesterolemia se debe a una conversión defectuosa del colesterol en ácido
cólico. Las mutaciones de PCSK9 conducen a alteraciones en la expresión de los receptores de LDL, ya que
esta enzima modula la degradación intracelular de las LDL. Las mutaciones que dan lugar a una actividad
excesiva de PCSK9 reducen el número de receptores de LDL y dan lugar a una eliminación hepática defectuosa
de las LDL. Como se ha indicado anteriormente, las mutaciones que reducen la actividad de la PCSK9 van
asociadas a concentraciones bajas de colesterol y de LDL-C, y a un menor riesgo de cardiopatía coronaria
3.3.4 Elevación de la concentración plasmática de lipoproteína (a)
La apo(a) es una proteína de función desconocida y que se asocia a la apoB, dando lugar a un tipo de LDL
denominada Lp(a). Algunos estudios, sugieren que las concentraciones elevadas de Lp(a) van asociadas a un
mayor riesgo de cardiopatía coronaria. Los pacientes con concentraciones elevadas de Lp(a) presentan mayor
tendencia a la formación de coágulos en las derivaciones coronarias y en las prótesis endovasculares. En el
caso de la Lp(a), el riesgo solo es elevado en individuos con concentraciones muy altas de la lipoproteína.
3.3.5 Hipercolesterolemia poligénica
La mayoría de los pacientes con concentraciones altas de colesterol LDL no padecen HF. Aunque la dieta y el
estilo de vida influyen en las LDL, no se conocen los factores genéticos y ambientales asociados a las
concentraciones más altas de colesterol LDL, por lo que este tipo de hipercolesterolemia se denomina
poligénica. En cualquier caso, la concentración elevada de colesterol se asocia a un mayor riesgo de
cardiopatía coronaria. Las concentraciones elevadas de LDL pueden ser consecuencia de una eliminación
defectuosa de las LDL pese a la presencia de receptores de LDL normales, a una regulación más sutil del
receptor o al incremento de la producción de LDL. Otros posibles motivos, serían la mayor producción de LDL
como consecuencia de una mayor absorción intestinal de colesterol, las anomalías de la regulación de factores
nucleares de transcripción regulados por lípidos o la excesiva actividad de las vías de ensamblaje del colesterol
y la apoB a las lipoproteínas.
3.3.6 Lipoproteina (x)
La hepatopatía obstructiva conduce en algunas ocasiones a un acusado incremento del colesterol plasmático.
Esto es consecuencia, en parte, de un incremento de las LDL, debido probablemente a un defecto de los
receptores de LDL. Además, el colesterol libre circulante se encuentra asociado a albúmina, en forma de
partículas denominadas Lp(X). Esto se debe a un defecto de la LCAT, la enzima encargada de esterificar el
colesterol. La relación entre la Lp(X) y la vasculopatía no está clara.
3.3.7 Sitosterolemia
En este raro trastorno, el sitosterol de la dieta y otros esteroles vegetales, que normalmente no es absorbido
en cantidades significativas en el intestino, se absorbe en grandes cantidades, da lugar a su acumulación en
el plasma y los tejidos periféricos, e induce ateroesclerosis precoz. La causa molecular es una mutación de los
genes que codifican ABCG8 y ABCG5, los encargados de la resecreción de los esteroles vegetales absorbidos.
Los pacientes desarrollan xantomas tendinosos en la infancia y presentan unas concentraciones normales de
LDL; en el diagnóstico diferencial hay que considerar la HF y la xantomatosis cerebrotendinosa. El tratamiento
consiste en restringir los esteroles vegetales en la dieta y en la administración de ecetimiba, que inhibe la
absorción de los esteroles contenidos en la dieta.
3.3.8 Xantomatosis cerebrotendinosa
Es un trastorno poco frecuente del metabolismo de los esteroles que se caracteriza por enfermedad
neurológica, xantomas tendinosos y cataratas en adultos jóvenes. Entre sus manifestaciones neurológicas se
encuentran la ataxia cerebelosa, la demencia, la paresia de la médula espinal y la inteligencia por debajo de
la normal. Es frecuente la ateroesclerosis precoz. También se ha descrito osteoporosis. Este trastorno es
consecuencia de mutaciones que dan lugar a defectos de la 27-hidroxilasa, una enzima esencial para la
oxidación del colesterol y la síntesis de ácidos biliares, lo que da lugar a concentraciones plasmáticas elevadas
de colesterol y colestanol, y a su acumulación en los tendones y en los tejidos del sistema nervioso. El ácido
quenodesoxicólico está indicado para el tratamiento.
3.3.9 Hipotiroidismo e hipercolesterolemia
Todos los pacientes que presenten hiperlipidemia significativa deben ser sometidos a estudios de detección
de hipotiroidismo, ya que el déficit de hormona tiroidea provoca hipercolesterolemia, y las concentraciones
reducidas de hormona tiroidea predisponen a la miositis inducida por estatinas. También puede ir asociado a
concentraciones plasmáticas elevadas de triglicéridos. Las concentraciones de HDL-C suelen encontrarse
inalteradas o ser ligeramente bajas en el hipotiroidismo, y pueden ser bajas en el hipertiroidismo.
3.3.10 Incrementos de las lipoproteínas de alta densidad
Algunos pacientes con hipercolesterolemia presentan principalmente elevaciones de las HDL, con
concentraciones normales de LDL. Por lo general, este patrón se observa en familias poco afectadas por
enfermedades cardiovasculares, y estos síndromes de HDL elevada se asocian a longevidad. Mediante el
aislamiento de HDL procedentes de pacientes con enfermedad cardiovascular y concentraciones elevadas de
HDL se ha observado que estas HDL carecen de propiedades antiinflamatorias. Se han detectado HDL
aterógenas en pacientes con lupus eritematoso sistémico. Por tanto, existen circunstancias clínicas en las que
las HDL pueden ser disfuncionales.
• Trastornos genéticos que inducen elevaciones de las lipoproteínas de alta densidad
El déficit de CETP es un síndrome hereditario en el que la concentración plasmática de HDL-C se encuentra
incrementada debido a una disminución de la actividad de la CETP plasmática. Se encuentran elevaciones
importantes de la concentración plasmática de HDL-C en individuos homocigóticos (generalmente > 100
mg/dl). La menor actividad de la CETP trae como consecuencia una menor transferencia de ésteres de
colesterilo desde las HDL a las lipoproteínas que contienen apoB. En consecuencia, las HDL contienen más
ésteres de colesterilo, y el cociente entre colesterol total y HDL-C es notablemente menor. La utilización de
estrógenos por vía oral, la ingesta de alcohol, la fenitoína, el fenobarbital y el tratamiento con insulina en
algunos pacientes con diabetes de tipo 1 también incrementan la concentración de HDL. El déficit de lipasa
endotelial se debe a defectos del tercer miembro de la familia de genes de la lipasa, la lipasa endotelial, las
mutaciones que anulan la actividad de esta lipasa van asociadas a incrementos de la concentración de las HDL.
1. Clasificación de dislipidemia por Fredrickson
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El fenotipo I corresponde a una hipertrigliceridemia exógena, a base de un aumento de los
quilomicrones plasmáticos.
El fenotipo IIa representa una hipercolesterolemia por un aumento del C-LDL, mientras que el IIb es una
hipercolesterolemia a base de aumento en el C-VLDL y C-LDL, con elevación moderada de los
triglicéridos de origen endógeno.
El fenotipo III es una dislipemia caracterizada por presentar la denominada banda β ancha en la
electroforesis de lipoproteínas. Esta banda está compuesta por el conjunto de remanentes de
quilomicrones y VLDL, VLDL ricas en colesterol e IDL, las cuales se unen y forman la β-VLDL.
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Los fenotipos IV y V son hipertrigliceridemias con la diferencia de que la tipo IV es de origen endógeno
a expensas de VLDL y que en la tipo V el origen es mixto, aumento tanto de triglicéridos exógenos como
endógenos (quilomicrones y VLDL, respectivamente).
2. Qué complicación aguda puede llevar el aumento de los triglicéridos
PANCREATITIS: probablemente a partir de la liberación local de ácidos grasos libres y lisolecitina a
partir de los sustratos de lipoproteínas en el lecho capilar pancreático. Cuando estos lípidos exceden
la capacidad de unión de la albúmina, podrían lisar las membranas de las células parenquimatosas e
iniciar una pancreatitis química.
3. Síntomas de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia
HIPERTRIGLICERIDEMIA:
-Forma monogénica: El síndrome quilomicronémico, cuando hay triglicéridos por encima de los 2000
mg/dl, es la expresión clínica de las hipertrigliceridemias monogénicas; el dolor abdominal, de intensidad
variable, localizado en el epigastrio y en la región periumbilical con irradiación lumbar, es uno de los
síntomas cardinales y obliga a efectuar el diagnóstico diferencial con la pancreatitis aguda.
Puede haber esplenomegalia por depósito de triglicérdos.
La acumulación de triglicéridos en los macrófagos de la piel ocasiona los típicos xantomas eruptivos en
forma de pequeñas pápulas amarillentas e indoloras, localizadas preferentemente en nalgas, rodillas y,
en general, en las zonas de la piel sometidas a presión, aunque también pueden ser generalizados
En las hipertrigliceridemias que superan los 2000 mg/dL es posible observar la lipemia retinalis,
caracterizada por el color rosa pálido de las vénulas, arteriolas y fundus y que cursa sin alteraciones de la
función visual.
Además de las manifestaciones mencionadas, en el síndrome quilomicronémico se ha destacado, de
forma excepcional y sin explicación patogénica aparente, enrojecimiento facial después de la ingesta de
alcohol, depresión, demencia, pérdida de la memoria reciente y disnea.
-Forma multigénica: generalmente son asintomáticos pero los pacientes que cursan con
hipertrigliceridemia grave presentan de forma más o menos completa el cuadro clínico del síndrome
quilomicronémico. En las hipertrigliceridemias multigénicas puede haber una disminución en la
concentración plasmática de HDL colesterol y, a menudo, se asocian a obesidad, hipertensión arterial,
hiperuricemia, glucemia en ayunas anormal o diabetes mellitus.
HIPERCOLESTEROLEMIA: los xantomas tendinosos pueden ser el primer signo clínico de este trastorno;
suelen localizarse en los tendones de los músculos extensores de los dedos de las manos; es
característico el engrosamiento del tendón de Aquiles, también es característica la presencia de
xantomas tuberosos en codos, rodillas o nalgas.
Igualmente se observan xantelasmas, depósitos lipídicos en forma de pequeñas tumoraciones aplanadas
y amarillentas en los párpados que son inespecíficos, y arco corneal debido al depósito de colesterol
alrededor de la córnea que es patognomónico en personas de menos de 45 años.
Con menor frecuencia se observa poliartralgias y verdaderas poliartritis migratorias.