HISTORIA NATURAL DE LA ARTERIOESCLEROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. COMPLICACIONES AGUDAS Y CRÓNICAS. VALORACIÓN DIAGNÓSTICA J. Martínez-González, M. Berrozpe y L. Badimon Centro de Investigación Cardiovascular, IIBB/CSIC-Institut de Recerca del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona. Introducción Tomando como base los estudios de diferentes autores en la década de los años 70 se formuló la hipótesis de la “respuesta al daño”. Según esta hipótesis las lesiones se desarrollan como resultado de la reacción de defensa de la pared vascular a una agresión. Las células dañadas inducen una respuesta proinflamatoria crónica a la que sucede un proceso de reparación (respuesta fibroproliferativa) en el microambiente altamente específico de la pared arterial. En este contexto la proliferación de las células musculares lisas (CML) se consideró clave en el desarrollo de las lesiones1. M. Fuster y sus colaboradores2,3 clasificaron el tipo de daño causante de las lesiones ateroscleróticas. Estos autores diferenciaron entre: daño tipo I, que consiste en alteraciones de la función endotelial que facilitan la acumulación de lípido en la íntima; el tipo II, que comporta lesión endotelial y daño en la íntima lo que favorece la adhesión de plaquetas y la proliferación moderada de las CML; y el tipo III, característico de la aterosclerosis avanzada, en el que se produce un daño profundo de la íntima, que puede afectar a la capa media, y conlleva la exposición de sustratos (como el colágeno y el factor tisular), que activan la agregación plaquetaria y la formación de un trombo mural. Es el daño asociado a la ruptura de placas Medicine 2001; 8(42): 2230-2239 2230 avanzadas ricas en lípidos. Tras el evento trombótico se produce una invasión del trombo por CML que lo incorporan a la pared y se produce un engrosamiento permanente que puede ser asintomático (fig. 1). Las lesiones se producen a partir de alteraciones mínimas del endotelio (una “denudación” es infrecuente en los primeros estadios de la aterosclerosis)4. Estas alteraciones provocan una reacción compen- satoria que altera las propiedades homeostáticas normales del endotelio: aumenta la adhesión de leucocitos y plaquetas, y la permeabilidad de macromoléculas; se produce un desequilibrio entre las propiedades procoagulantes y anticoagulantes que posee, así como una descompensación de la producción de moléculas vasoactivas, citoquinas y factores de crecimiento. Si no se neutraliza la causa del daño, la respuesta inflamatoria puede continuar indefinidamente (carácter crónico del proceso). Al hacerlo, estimula la migración y proliferación de CML que se internan en el área inflamada produciendo una lesión intermedia. Si la respuesta continúa, la pared arterial sigue aumentando su grosor, lo cual se compensa con un “remodelado” del vaso que preserva el tamaño del lumen. Las principales células inflamatorias que participan en la arterieosclerosis son los monocitos/ macrófagos y diferentes subtipos de linfocitos T, siendo rara la presencia en las lesiones de granulocitos. La respuesta inflamatoria continuada produce un aumento en el número de monocitos y linfocitos que migran de la sangre y se multiplican en la lesión5. La activación de estas células produce una liberación de enzimas hidrolíticas, citoquinas, quimoquinas, y factores de crecimiento que to- Patología Síndromes agudos: Infarto de miocardio Angina inestable Muerte súbita isquémica Clínica Sin síntomas Angina de pecho Factores de riesgo aterogénicos 0 20 Proceso oclusivo silencioso agudo Factores de riesgo trombogénicos 40 50 60 Edad (años) Fig. 1. Diagrama esquemático de la historia natural de la etiopatogénesis de la aterosclerosis coronaria. Cuando la progresión de la lesión aterosclerótica leve interfiere con el flujo sanguíneo, se produce angina de pecho frente a la realización de un esfuerzo. La evolución hacia una lesión severa conlleva: a) la existencia de un trombo coronario oclusivo que reduce significativamente la perfusión del miocardio, lo que se expresa como una angina inestable, un infarto de miocardio, o incluso muerte súbita, y b) el trombo puede ser mural o asintomático. En cualquier caso, fisuras o ulceraciones en la placa desencadenan el proceso trombótico. La subsiguiente organización fibrótica del trombo provoca el continuo crecimiento de la placa, la cual puede volverse oclusiva y asociarse con síntomas isquémicos crónicos. HISTORIA NATURAL DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. COMPLICACIONES AGUDAS Y CRÓNICAS. VALORACIÓN DIAGNÓSTICA davía pueden producir un daño mayor provocando la aparición de un foco necrótico. Sucesivos ciclos de acumulación de células mononucleadas, migración y proliferación de CML y formación de tejido fibroso producen un aumento del tamaño de la lesión y una reestructuración que hacen que se forme una cubierta fibrosa sobre un núcleo lipídico y necrótico. En este momento la arteria no puede compensar el crecimiento de la íntima mediante remodelado y se produce una estenosis en el lumen que altera el flujo sanguíneo. En este punto se habla de “lesión avanzada”. Clasificación de las lesiones ateroscleróticas Actualmente la clasificación de las lesiones ateroscleróticas más aceptada es la propuesta por la Sociedad Americana del Corazón (American Heart Association, AHA). Esta clasificación se elaboró a partir de los datos obtenidos por diferentes investigadores, pero en gran parte a partir de los estudios realizados por Stary en arterias procedentes de autopsias realizadas en seres humanos con edades comprendidas entre el nacimiento y los 39 años6. Debido a la imposibilidad de analizar los cambios histológicos de una misma lesión a lo largo del tiempo, la evolución de las lesiones se ha deducido a partir de datos obtenidos de zonas específicas del árbol arterial a diferentes edades, lo que ha llevado a asignar a cada tipo de lesión una gradación o estadio en la secuencia temporal (fig. 2). La clasificación contempla: engrosamiento de la íntima arterial (EIA) y 8 grados de lesión. Engrosamiento de la íntima arterial El EIA corresponde a zonas ligeramente engrosadas de las arterias coronarias. Estas zonas se desarrollan desde la infancia, incluso se han detectado en el desarrollo fetal 7, y son la consecuencia de variaciones fisiológicas en las fuerzas tensiles y de cizalladura a las que se encuentran sometidas las arterias. Puede ser un engrosamiento excéntrico de la íntima en la pared opuesta a una bifurcación, o un engrosamiento concéntrico y EIA Tipo I Íntima Lumen Media Tipo II Macrófagos Lípido extracelular acumulado Tipo V Cubierta fibrosa Macrófagos Tipo I Tipo IV Núcleo graso Tipo VI Trombo Fisura difuso que no se localiza en lugares específicos del árbol arterial. Las partes más gruesas pueden llegar a ser 2 veces el grosor de la media. En el EIA se pueden discriminar 2 capas: la interna, rica en proteoglicanos y pobre en fibras elásticas, compuesta fundamentalmente de CML (fenotipos sintético y contráctil), y en la parte más luminal algún monocito/macrófago aislado. La segunda capa (capa músculo - elástica), es la más cercana a la media y por lo general más gruesa. Como su nombre indica, es rica en CML (fenotipo contráctil), fibras elásticas y colágeno. En las áreas con EIA se produce una mayor renovación de las células endoteliales y CML, también se acumulan lipoproteínas y otros componentes plasmáticos, aunque esta modesta acumulación no se considera patológica. El EIA no es ni una consecuencia ni un requisito de la acumulación lipídica. En el examen de especímenes procedentes de autopsia el EIA puede llegar a confundirse con lesiones ateroscleróticas avanzadas debido a la acumulación de lipoproteínas y a un fenómeno post mortem, por el que el vaso puede sufrir una contracción dando una falsa impresión de intrusión en el lumen. Fig. 2. Tipos de lesiones ateroscleróticas Esquema en el que se resumen las características básicas de lesiones con diferente grado de severidad. El A: engrosamiento de la íntima arterial. Lesión tipo I La lesión tipo I no incrementa el grosor de la pared arterial respecto al EIA. Este tipo de lesiones es frecuente en la infancia, aunque también puede encontrarse en adultos, especialmente en individuos con aterosclerosis leve o en zonas de las arterias resistentes a las lesiones. Contiene depósitos microscópicos de lípidos, relacionados con macrófagos infiltrados en la íntima. Se ha observado que en los primeros 8 meses de vida, el 45% de los niños tienen células espumosas en sus coronarias. El número de macrófagos sin lípido se multiplica por 2 en las zonas ricas en células espumosas. Esta acumulación de macrófagos y células espumosas se ha reproducido en animales de experimentación a los que se les ha inducido hipercolesterolemia. La acumulación de células espumosas en la íntima está asociada con un aumento en la adherencia de los monocitos al endotelio, particularmente en las zonas más vulnerables a la aterosclerosis. Datos químicos e inmunohistoquímicos indican que la acumulación de estas células son consecuencia de una acumulación patológica de LDL, aunque la concentración límite a partir de la cual se 2231 ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) induce la acumulación de macrófagos y la formación de células espumosas no se conoce. Lesión tipo II Las lesiones tipo II también se conocen como “estrías grasas”, lesiones visibles en la cara interna de las arterias, con aspecto de estrías amarillentas, aunque a veces estas lesiones sólo son visibles tras la tinción con colorantes específicos. La lesión tipo II aumenta el grosor de la pared arterial menos de 1 mm por lo que no afecta al flujo sanguíneo. La lesión tipo II consiste principalmente en células espumosas derivadas de macrófagos, estratificadas en capas, situadas a cierta distancia del endotelio. En estas lesiones, el contenido de macrófagos sin gotas lipídicas es mayor que en la lesión tipo I, y también se detectan linfocitos T y mastocitos. La mayor parte del lípido de la lesión tipo II es intracelular, lo contienen los macrófagos, aunque también comienza a acumularse en las CML. Las lesiones tipo II son las lesiones más severas observadas en las arterias durante la niñez. A pesar de los numerosos estudios existentes, no hay unanimidad acerca de si estas lesiones progresan o no a otras más severas. Tradicionalmente se han considerado como las precursoras de lesiones avanzadas; sin embargo, no todas ellas se localizan en áreas donde se desarrollan posteriormente lesiones avanzadas, al menos en la aorta. Además, personas con muchas lesiones tipo II no desarrollan necesariamente lesiones avanzadas, y viceversa, personas con lesiones avanzadas tienen escasas lesiones tipo II. Por otra parte, los ésteres de colesterol de las lesiones graves contienen un elevado porcentaje de ácido linoleico cosa que no sucede en las lesiones tipo II. Actualmente se cree que sólo el subgrupo de las lesiones tipo II (tipo IIa), que se localizan en áreas donde también se suelen encontrar EIA prominentes y que contienen mucho lípido, son las que evolucionan a lesiones más avanzadas. Sin embargo, esta evolución sólo se produce en personas con factores de riesgo, particularmente, con concentraciones aterogénicas de lipoproteínas en plasma e hipertensión. La mayoría de las lesiones tipo II (subgrupo IIb) no evolucionan o bien evolucionan lentamente en personas 2232 con niveles muy elevados de lipoproteínas en sangre. En el desarrollo de un subtipo u otro, además de la severidad de los factores de riesgo, parece clave la incidencia de las fuerzas dominantes en las diferentes regiones de árbol arterial. Lesión tipo III La lesión tipo III, conocida también como preateroma o lesión intermedia, parece ser el puente entre la lesión leve y la avanzada. En la lesión tipo III la íntima se engrosa ligeramente sin llegar a afectar al flujo sanguíneo. Microscópicamente se observan gotas de lípido extracelular entre capas de CML, pero sin llegar a formar un núcleo graso definido. El lípido extracelular se encuentra bajo los cúmulos de células espumosas, donde ha desplazado a las CML, a los proteoglicanos y a las fibras presentes normalmente. Estas partículas lipídicas son iguales que las que se encuentran en menor cantidad en las lesiones tipo II y más abundantemente en las lesiones más avanzadas. De hecho, numerosos estudios indican que el núcleo lipídico, característico de las lesiones graves, está formado por la fusión de los cúmulos lipídicos presentes en la lesión tipo III. La importancia de la lesión tipo III reside en el hecho de que se considera el sustrato sobre el que se desarrollan lesiones más avanzadas. Esta lesión se encuentra en regiones especialmente vulnerables, donde suelen desarrollarse EIA, que en la niñez se convierten en lesiones tipo IIa, y que en adultos jóvenes pueden evolucionan a lesiones tipo III y ateromas. Robert W. Wissler y sus colaboradores8 basándose en las observaciones del estudio multicéntrico PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) propuso una subclasificación de las lesiones intermedias en tipo 1: lípido intracelular, predominio de CML cargadas de lípido y muy pocos macrófagos; tipo 2: lípido extracelular, predominio de CML sin lípido y muy pocos macrófagos; tipo 3: lípido intracelular y en torno a un 20% de células espumosas derivadas de macrófagos; y tipo 4 semejante a la tipo 3 pero que además contiene linfocitos, que como los macrófagos pueden extenderse hasta la media. Cuando se presentan en coronarias, estas lesiones suelen ser concéntricas en lugar de excéntricas. Lesión tipo IV La lesión tipo IV es el primer tipo de lesión considerada avanzada o severa debido a la desorganización que se produce en la estructura de la pared arterial causada por la gran acumulación de lípido extracelular. Generalmente este tipo de lesiones se presentan en las mismas áreas en que se forman los EIA. La acumulación de lípido en la íntima todavía no suele afectar mucho al diámetro del lumen arterial, excepto en personas con hipercolesterolemia severa. Por ello, la lesión tipo IV puede no ser visible angiográficamente. El núcleo graso se forma básicamente a partir de la fusión de los cúmulos lipídicos presentes en la lesión tipo III, que con la continua infiltración de lipoproteínas del plasma aumentan de tamaño. Aunque las lesiones tipo IV contienen partículas lipídicas extracelulares que no han sido captadas por las células, se cree que el núcleo graso procede fundamentalmente de células espumosas que han muerto y liberado su contenido lipídico9. Esta hipótesis se sustenta en la observación de células espumosas muertas en los márgenes del núcleo graso y en la similitud entre la composición de las partículas lipídicas de estas lesiones y las encontradas en dichas células. También pueden observarse pequeñas acumulaciones de minerales, especialmente en el citoplasma de CML muertas, e incluidos en partículas lipídicas extracelulares o restos celulares. El núcleo graso se localiza en la parte músculo - elástica (profunda) de la íntima donde desplaza completamente a las CML. Las pocas células que contiene son alargadas y presentan una membrana basal inusualmente gruesa. La íntima que está entre el núcleo graso y el lumen contiene normalmente macrófagos y CML, con o sin gotas lipídicas, además de linfocitos y mastocitos. Alrededor del núcleo graso pueden observarse neovasos, particularmente en la periferia donde también abundan los macrófagos, células espumosas y linfocitos. Lesión tipo V La lesión tipo V procede de la lesión tipo IV sobre cuyo núcleo graso se sobreponen capas de colágeno, por ello también se denomina fibroateroma. El colágeno se forma especialmente entre el núcleo graso y HISTORIA NATURAL DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. COMPLICACIONES AGUDAS Y CRÓNICAS. VALORACIÓN DIAGNÓSTICA el lumen, reemplazando la matriz de proteoglicanos. La síntesis y secreción de colágeno parece una reacción al crecimiento del núcleo lipídico. A pesar de la cubierta de CML y matriz extracelular sobre el núcleo graso, la lesión tipo V, al igual que la tipo IV, es susceptible a la ruptura y a la formación de un trombo mural. En muchas ocasiones esta superposición de capas de colágeno fue precedida de la formación de un trombo. De modo que eventualmente, hasta que se produce la reabsorción del trombo, la lesión sería tipo VI y posteriormente revertiría a tipo V. Múltiples episodios de este tipo pueden conducir a la formación de una lesión tipo V con muchas capas de colágeno, lo que produce un gran engrosamiento de la lesión. Este aumento en la cantidad de colágeno suele venir acompañado de un aumento en CML de fenotipo sintético, ricas en orgánulos biosintéticos y secretores. En la lesión tipo V los neovasos, que son más numerosos que en la lesión tipo IV, pueden originar microhemorragias, y la acumulación lipídica puede llegar a ser de tal calibre que afecte a la organización de las CML de la media y a la adventicia, donde se acumulan linfocitos, macrófagos y células espumosas. que afectan a la integridad de la placa son: fisuras, erosiones y ulceraciones. Las ulceraciones pueden ser tan extensas que expongan, e incluso evacuen, parte del material lipídico del núcleo graso. Las fisuras normalmente se forman en los márgenes de la lesión, en regiones ricas en macrófagos y células espumosas. Dentro de las lesiones pueden originarse pequeñas hemorragias a partir de los neovasos y contribuir a la formación del trombo en el lumen principal del vaso. Estos procesos pueden verse potenciados con la concurrencia de factores sistémicos de riesgo trombótico, como niveles plasmáticos elevados de lipoproteína (a). Estudios realizados con especímenes de autopsia sugieren que en la cuarta década de la vida son frecuentes las complicaciones trombóticas sobre las lesiones tipo V y VI. En un estudio reciente realizado en una población con edades comprendidas entre los 30 y los 59 años, un 38% de los individuos tenía formaciones trombóticas en la superficie de sus lesiones severas. El análisis inmunohistoquímico reveló que un 29% de estas lesiones contenía productos de degradación de la fibrina, los cuales podían representar remanentes de trombos previos. Lesión tipo VI Lesiones tipo VII y VIII Las lesiones tipo VI son las que más frecuentemente se asocian con la morbimortalidad ligada a enfermedad arteriosclerótica. Este tipo de lesión se produce cuando la superficie del ateroma sufre alteraciones que favorecen la formación de trombos. Aunque la mayor parte de las lesiones tipo VI se forman sobre lesiones tipo IV o V, también pueden formarse sobre lesiones tipo II e incluso sobre EIA. El evento trombótico acelera el crecimiento de las lesiones. Análisis anatomopatológicos indican que los episodios trombóticos se producen a intervalos variables e impredecibles; a veces no se reproducen en años, tiempo durante el cual las fisuras se cierran, los trombos son colonizados por CML, integrados en la pared y convertidos en matrices colagenosas. Esto produce una regresión de la lesión a tipo V más obstructiva. En otras ocasiones, la formación de trombos recurrentes produce la oclusión de la coronaria en horas, días o semanas. Las alteraciones más frecuentes Algunas lesiones avanzadas no contienen prácticamente acumulación lipídica (tipos VII y VIII). La íntima de estas lesiones consiste principalmente en capas de colágeno (normalmente hialinizadas), masas de minerales (calcio) o una combinación de los 2 componentes. En las tipo VII predomina la mineralización, y en las tipo VIII el colágeno. Ambos tipos de lesiones pueden representar, en algunos casos, los estadios finales de la evolución de la lesión aterosclerótica. Un gran número de observaciones ha permitido deducir que el mineral reemplaza los restos de células muertas y lípido extracelular de los núcleos lipídicos. Algunas lesiones tipo VIII pueden ser el resultado de trombos murales que se han formado en zonas sin lesión o próximas a las lesiones IV y V. Además, la acumulación de grandes cantidades de lípido está relacionada con el depósito de colágeno que persiste cuando el lípido desaparece o se calcifica. Papel de los lípidos en la génesis y evolución de las lesiones ateroscleróticas Actualmente existen suficientes evidencias experimentales y clínicas que permiten atribuir un papel clave a la acumulación de material lipídico en la pared, particularmente lipoproteínas de baja densidads (LDL), en el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas. Niveles plasmáticos elevados de LDL son un factor de riesgo para el desarrollo prematuro de arterioesclerosis y cardiopatía isquémica coronaria (CI)2,3. Además, varios ensayos clínicos con fármacos hipolipemiantes, concretamente con los inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMGCoA) reductasa (estatinas), han demostrado una estrecha relación entre los niveles circulantes de LDL, la progresión de lesiones ateroscleróticas10,11 y el riesgo de muerte asociado a CI12,13. Estos estudios confirman la conexión etiológica entre hipercolesterolemia, aterosclerosis coronaria y CI. Diferentes factores (genética, dieta, obesidad, hábito de tabaco, sedentarismo, edad, niveles de estrógenos, etc.) que inciden en los niveles plasmáticos de lipoproteínas pueden alterar la proporción relativa de éstas y llegar a determinar lo que se conoce como un perfil lipoprotéico aterogénico que, en términos generales, se caracteriza por concentraciones elevadas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y LDL, LDL más pequeñas y concentraciones bajas de lipoproteínas de alta densidad (HDL)14. La hipercolesterolemia se asocia no sólo con un mayor depósito de lípidos en las lesiones, que comentaremos a continuación, sino que niveles elevados de LDL alteran diferentes funciones de las células involucradas en la aterogénesis (células endoteliales, CML y monocitos). Por ejemplo, las LDL alteran la función endotelial, que se manifiesta in vivo, en una respuesta disminuida de la dilatación dependiente de endotelio15y en un incremento de las moléculas de adhesión, proteínas que se localizan en la membrana de las células endoteliales y funcionan como puntos de anclaje de monocitos circulantes al endotelio16. Las lipoproteínas atraviesan el endotelio, por un proceso no mediado por receptor, e interaccionan con ciertos componentes de la matriz extracelular, en especial los 2233 ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) proteoglicanos17. La afinidad de las LDL por los proteoglicanos depende de su tamaño, densidad de carga, sulfatación y composición de glucosaminoglicanos, características que varían a lo largo del desarrollo de la lesión. Las LDL retenidas en la íntima son más sensibles a la oxidación y agregación18, 2 modificaciones que se han detectado en la pared vascular, que rinden unas LDL con una enorme capacidad de vehiculizar colesterol principalmente a los macrófagos y a las CML de las lesiones. La opinión generalizada es que la internalización de las lipoproteínas aterogénicas por los monocitos / macrófagos se produce principalmente mediante sus receptores scavenger19. En cambio es menos conocido el mecanismo de internalización de lipoproteínas por las CML, que a diferencia de los macrófagos, no poseen un nivel elevado de receptores scavenger (tabla 1). En las CML parece desempeñar un papel importante el LRP (low density lipoprotein related protein), un receptor que se ha implicado recientemente en la captación de LDL agregadas en estas células20. Placas ateroscleróticas vulnerables Se calcula que aproximadamente el 75% de los eventos trombóticos causantes de los síndromes agudos coronarios se deben a la rotura de la placa. El riesgo de rotura de una placa está relacionado con factores intrínsecos de la propia placa (su vulnerabilidad) y factores extrínsecos que actúan sobre ella. Los primeros predisponen a la rotura de la placa, y los segundos precipitan la rotura de las placas vulnerables. En términos generales la vulnerabilidad de la placa a la rotura va a depender de: a) tamaño y consistencia del núcleo graso, b) grosor y contenido de colágeno de la cubierta fibrosa, c) presencia de inflamación en esta cubierta y d) “fatiga” de la cubierta debido al continuo estrés al que está sometida. A nivel celular y molecular, en la vulnerabilidad de las placas desempeñan un papel importante la actividad proteolítica, particularmente de los macrófagos, y procesos como la muerte celular programada o apoptosis, particularmente de las CML que actualmente se consideran “el guardián” de la integridad de las placas21. En la figura 3 se esquematizan los procesos antagónicos que determinan la vulnerabilidad de la placa. Núcleo graso El tamaño y la consistencia del núcleo graso varían enormemente de unas placas a otras y parece crítico para la estabilidad de las mismas (fig. 3). Aunque en la mayoría de las lesiones el tejido duro y fibroso es más importante que el núcleo graso blando, numerosos estudios han demostrado que las lesiones que presentan roturas y eventos trombóticos tienen un componente ateromatoso importante22. Se considera que las lesiones que contienen un núcleo graso mayor del 40% de su tamaño son lesiones con alto riesgo de rotura y trombosis. El núcleo graso está compuesto tanto por colesterol libre, que forma una masa dura, como por colesterol esterificado, que forma una masa blanda. Diversos estudios han demostrado que una disminución de lípido en la dieta pro- TABLA 1 Expresión de receptores lipoproteicos en la pared vascular No lesión Lesión Tipo celular Familia del receptor de las LDL LDL-R – – CML VLDL-R + ++ EC, CML, Mø ++ ++ CML, Mø – ++ Mø, CML LRP Receptores scavenger SR-AI y SR-AII CD36 – + Mø LOX-1 + + EC, CML Nivel de expresión: –, ausente o bajo; +, moderado; ++, alto. CML: células musculares lisas; EC: células endoteliales; Mø: macrófagos. LDL-R: receptor de las LDL; VLDL-R: receptor de las VLDL; LRP: low density lipoprotein receptor-related protein; SR-AI y SR-AII; receptores scavenger de la clase A: CD36, receptor scavenger de la clase B; LOX-1: receptor del tipo lecitina que une LDL oxidada. 2234 duce una reducción de los ésteres de colesterol en la placa, disminuye la reacción inflamatoria local, y aumenta la estabilidad de la lesión22,23. Cubierta fibrosa Una cubierta fibrosa fina, con un contenido reducido de colágeno aumenta la vulnerabilidad de la placa. Generalmente, las cubiertas de las lesiones excéntricas son delgadas, con abundante infiltración de monocitos / macrófagos y células espumosas, especialmente en el “hombro” de la placa donde se rompen con más frecuencia. El colágeno es importante por la fuerza tensora del tejido, y las cubiertas rotas parecen contener menos colágeno que las intactas. Dentro de las lesiones con una misma fuerza tensora, las cubiertas de las lesiones leves poco estenóticas son más vulnerables que las de las lesiones severas altamente estenóticas, porque las primeras tienen que soportar una tensión circunferencial mayor (de acuerdo con la ley de Laplace). La pérdida de celularidad y la calcificación están asociadas con un aumento en la rigidez, que podría influir en la vulnerabilidad de la placa. Inflamación de la lesión Estudios recientes sugieren que, independientemente de la morfología de la lesión que sufre una complicación trombótica, en el área de rotura abundan las células inflamatorias, sobre todo monocitos / macrófagos, pero también mastocitos y linfocitos T24,25. En las placas, cuya localización es normalmente excéntrica, la región más vulnerable y donde se acumulan más células inflamatorias es el llamado del hombro de la placa. Las células inflamatorias que se localizan en estos puntos especialmente sensibles se encuentran activadas y producen sustancias que contribuyen a potenciar la reacción inflamatoria (citoquinas) y a debilitar la cubierta de la fibrosa (enzimas proteolíticas). Recientemente se ha observado que los macrófagos se acumulan preferentemente en la zona proximal de la lesión, respecto al flujo sanguíneo, lugar en el que se suelen producir la mayor parte de las rupturas de las placas26. Otras observaciones indican que las lesiones que provocan angina de pecho inestable tienen significativamente más macrófagos que las que provocan an- HISTORIA NATURAL DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. COMPLICACIONES AGUDAS Y CRÓNICAS. VALORACIÓN DIAGNÓSTICA Reparación/estabilidad Células musculares lisas Matriz extracelular Núcleo lipídico Lesión fibrosa Lípidos Inflamación Desestabilización Fig. 3. Representación esquemática de los procesos antagónicos que determinan la vulnerabilidad de las placas. En el lado izquierdo se representa una placa rica en lípido. En el lado derecho una placa fibrosa. La flecha hacia la izquierda indica el efecto desestabilizador del lípido y la inflamación, produciéndose una placa lipídica vulnerable. La flecha hacia la derecha indica el efecto reparador de las CML, cuya proliferación y síntesis de matriz extracelular dan lugar a una placa fibrosa estable. gina de pecho estable. Los macrófagos son capaces de degradar las proteínas que componen la matriz extracelular mediante fagocitosis o por la acción proteolítica de las enzimas que secretan, sobre todo las metaloproteasas (tabla 2), que debilitan la cubierta fibrosa y facilitan su rotura. Por último, pueden encontrarse neutrófilos, que también producen enzimas proteolíticas, pero son poco abundantes a excepción de las que ya han sufrido una complicación trombótica o un proceso de revascularización, que puede haber facilitado su acceso a la lesión. En la tabla 3 se hace un esquema de los potenciales mediadores de la reacción inflamatoria y sus consecuencias. Contribución de los neovasos a la vulnerabilidad de las lesiones Diversos estudios han demostrado la existencia de estos vasos de neoformación en la lesión aterosclerótica y su relación con procesos hemorrágicos, inestabilidad de la placa e infiltración de células inflamatorias27,28. Estos neovasos se localizan especialmente alrededor del núcleo necrótico e incluso en su interior. Se ha observado que los neovasos de lesiones sintomáticas suelen tener una forma irregular, frente a los de las lesiones asintomáticas que tienen una forma más regular; lo que sugiere que los neovasos de las lesiones sintomáticas podrían ser más inmaduros (semejantes a los presentes en tumores) y por tanto más frágiles28. El desencadenante de la formación de neovasos parece ser la isquemia, y actualmente se investiga activamente sobre los mecanismos que regulan su formación. Se sabe que se forman mediante la migración y proliferación de células endoteliales, el origen de las cuales es discutido. Actualmente, muchos estudios señalan a los vasa vasorum de la adventicia como responsables de la formación de estos neovasos, aunque también se cree que los pueden originar las células endoteliales del lumen principal. Tampoco está muy claro si son causa o efecto de la lesión aterosclerótica, aunque algunos autores han observado cambios en la red de vasa vasorum de la adventicia, como respuesta a hiperlipemia, previos a la formación de la lesión aterosclerótica, y relacionados con el aumento de grosor de la neoíntima29. Por otra parte, en ratones deficientes en apolipoproteína E la inhibición de la formación de neovasos reduce la hiperplasia de la neoíntima, lo que hace sugerir la importancia de la neovascularización en el desarrollo de la lesión30. Aunque tradicionalmente se ha considerado que las células inflamatorias llegaban a la lesión atravesando el endotelio del lumen principal, en estudios recientes se atribuye un papel importante en el reclutamiento de las células blancas a la neovascularización, ya que frecuentemente los neovasos, que son abundantes en las zonas vulnerables, se asocian a células inflamatorias31. De hecho, las propias célu- TABLA 2 Metaloproteasas de matriz extracelular Subgrupo Colagenasas Enzima MMP-# Colagenasa intersticial 1 Colagenasa neutrófila Colagenasa 3 Gelatinasas Estromelisinas MMPs de membrana 8 13 Sustrato Colágenos (I, II, III, VII, X), gelatina, PG Colágenos (I, II, III), PG Colágenos (I, II, III) Gelatinasa A 2 Colágenos (IV, V, VII, X), gelatina Gelatinasa B 9 Colágenos (IV, V, VII, X) Estromelisina 1 3 Colágenos, (III, IV, V, IX), laminina, fibronectina, elastina, gelatina PG) Estromelisina 2 10 Colágenos (III, IV, V, IX), laminina, fibronectina, elastina, gelatina, PG) Estromelisina 3 11 Gelatina, fibronectina, PG Matrilisina 7 MT1-MMP 14 Colágeno IV, gelatina Colágeno, IV, gelatina, fibronectina, laminina, PG MT2-MMP 15 Colágeno IV, gelatina MT3-MMP 16 Colágeno IV, gelatina MT4-MMP 17 Colágeno IV, gelatina MMP-#, número de metaloproteasa; PG: proteoglicanos. 2235 ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) TABLA 3 Activación de la placa Potenciales mediadores Agentes tóxicos LDL oxidadas y estrés oxidativo Toxinas Bacteria-virus Homocisteína Reacción autoinmune Proceso infeccioso Consecuencias Reacción inflamatoria Producción de citoquinas Modulación de la expresión génica Secreción de metaloproteasas Degradación de la cubierta fibrosa Ruptura de la placa Liberación de factores de crecimiento Rápida progresión de las lesiones las inflamatorias pueden potenciar el desarrollo de neovasos ya que producen factores angiogénicos (factor de crecimiento transformante β [TGF-β], angiotensina–II, interleuquina-1, bFGF, VEGF), e inducen la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales (molécula-1 de adhesión vascular [VCAM-1], molécula-1 de adhesión intercelular [ICAM-1] o E-selectina), sugieren un mecanismo de retroalimentación positivo entre ambos17. Papel de la apoptosis en la vulnerabilidad de las placas En los últimos años se ha destacado el papel que puede desempeñar la apoptosis o muerte celular programada en la regulación de la celularidad de las lesiones ateroscleróticas, y por tanto en la estabilidad de las mismas1. En la apoptosis se produce compactación y segregación de la cromatina en la periferia del núcleo y condensación del citoplasma que culmina con la formación de fragmentos celulares que pueden ser fagocitados por las células vecinas. El proceso de apoptosis se produce siguiendo un programa determinado que involucra a proteínas codificadas por diversos genes32. La estabilidad de la placa aterosclerótica parece estar inversamente relacionada con su contenido en células inflamatorias y directamente relacionada 2236 con su contenido en CML. La observación de CML apoptóticas en las zonas vulnerables de la placa aterosclerótica ha llevado a pensar que ésta desempeña un papel importante en la vulnerabilidad de la lesión. Estudios preliminares sugieren que hay un mayor índice de apoptosis en las lesiones de pacientes con angina inestable, frente a pacientes con angina estable33. A pesar de todo, se desconoce el impacto de la apoptosis en la vulnerabilidad de la placa, y porqué las CML presentan más apoptosis en ciertas regiones de la placa34. Existe controversia respecto al índice de apoptosis en las lesiones. Los últimos estudios realizados sobre lesiones severas revelan un índice de apoptosis del 1%. Este 1% se localiza alrededor del núcleo lipídico y mayoritariamente corresponde a macrófagos y no a CML. A pesar de todo, un índice del 1% puede ser significativo a la hora de regular la celularidad de la lesión y por lo tanto, su estabilidad. Algunos autores afirman que el envejecimiento de las CML, debido al proceso de reparación que han llevado a cabo, es el causante de la muerte de estas células en la lesión aterosclerótica. La senescencia de las CML sería potenciada por factores como TGF-β, sin embargo, las CML podrían ser rescatadas de su estado senescente y volver a proliferar bajo estímulos suficientemente potentes35. Manifestaciones clínicas La arterioesclerosis es una enfermedad que afecta fundamentalmente al corazón, al cerebro y a la circulación arterial periférica, áreas que básicamente comparten los mismos factores de riesgo. Por tanto, no es extraño que en un paciente se presente más de una de estas entidades patológicas. El estudio Framingham, que ha seguido la evolución durante más de 3 décadas de una cohorte de 5.209 personas ofrece datos de gran interés sobre la concordancia de la enfermedad en los diferentes lechos vasculares arteriales. Por ejemplo, el seguimiento durante casi 40 años de pacientes con claudicación intermitente, como primera manifestación de enfermedad aterosclerótica, indicó un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de estos pacientes de desarrollar enfermedad coronaria manifiesta, ictus, accidentes isquémicos transitorios, o insuficiencia cardíaca respecto a personas sin la enfermedad36. La arterioesclerosis es una enfermedad de progresión lenta y no lineal. Tanto su severidad, desde el punto de vista angiográfico, como las manifestaciones clínicas a las que da lugar se caracterizan por la alternancia de períodos de relativa estabilidad con otros de progresión acelerada (fig. 1). Los factores de riesgo predisponen a una progresión rápida y a una mayor severidad de las complicaciones clínicas. Los síntomas aparecen cuando la obstrucción de la arteria afectada es lo suficientemente intensa como para bloquear significativamente el flujo sanguíneo. El resultado es un desequilibrio en el suplemento de oxígeno al tejido afectado. A nivel coronario, estenosis mayores del 50% del diámetro del lumen limitan la reserva de flujo coronario, de modo que tienden a producir una isquemia cuando se requiere una mayor demanda de oxígeno, como sucede durante el ejercicio físico. Obstrucciones más leves son asintomáticas, mientras que obstrucciones más intensas pueden producir síntomas incluso en condiciones de baja demanda de oxígeno. La isquemia puede ser clínicamente silente, no sólo cuando es leve sino también cuando el “sistema fisiológico” de alarma del individuo es deficiente. Complicaciones agudas La trombosis es el fenómeno que origina los síntomas agudos ligados a enfermedad aterosclerótica en sus diversas variantes: CI, enfermedad vascular periférica y accidentes cerebrovasculares. La ruptura de una placa puede ocasionar la formación de un trombo oclusivo. Normalmente este tipo de complicaciones se presentan en placas moderadamente estenóticas (reducción del 40% al 60% de la luz arterial). A nivel coronario las consecuencias son angina inestable, infarto de miocardio con o sin elevación de ST y muerte súbita. En la tabla 4 se resumen las características de las placas vulnerables, los mediadores de la ruptura y sus consecuencias. La severidad de la trombosis depende de múltiples factores, pero sobre todo del potencial trombogénico de los sustratos vasculares expuestos al torrente circulatorio. La activación de las plaquetas se produce como resultado de una respuesta hemostática defensiva del organismo ante la exposición de componentes internos de la HISTORIA NATURAL DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. COMPLICACIONES AGUDAS Y CRÓNICAS. VALORACIÓN DIAGNÓSTICA TABLA 4 Ruptura de la placa Placa vulnerable Rica en ésteres de colesterol Estenosis moderada (± 50%) Proceso inflamatorio intenso te del FT, la trombina unida a la matriz extracelular, o los propios lípidos, que en estudios in vitro han demostrado ser capaces per se de agregar plaquetas, pueden ser responsables de parte de la trombogenicidad de la lesión. Mediadores de la ruptura Estrés hemodinámico Sistémico Local Estado trombogénico sistémico Consecuencias de la ruptura Formación de trombo intravascular Papel del factor tisular Activación de las plaquetas pared arterial, con o sin lesión aterosclerótica, o por el contacto con un endotelio vascular alterado. La trombosis, que no necesariamente produce síntomas agudos, es clave en el desarrollo posterior de la lesión, particularmente en el tránsito entre el ateroma (tipo V) y la lesión complicada (tipo VI), como hemos comentado anteriormente. Ante la evidencia de que la manifestación clínica aguda de la aterosclerosis coronaria era causada por la rotura de la lesión con la consiguiente exposición de sus componentes al flujo sanguíneo, diversos autores realizaron estudios con el propósito de descubrir los agentes protrombóticos presentes en la misma. Estudios in vitro demostraron el poder procoagulante de diversos componentes aislados de la placa como son el colágeno, el factor tisular (FT), los ácidos grasos y los fosfolípidos. Recientemente, se ha comparado el efecto protrombótico de los distintos tipos de placa37. En este estudio, realizado mediante la cámara de perfusión Badimon que permite exponer un sustrato vascular a unas condiciones de flujo controladas, demostró que el núcleo graso era el componente más trombogénico de la lesión en comparación con la parte fibrosa. Posteriormente, se atribuyó el efecto protrombótico del núcleo graso a su contenido en FT38, y finalmente se demostró que el tratamiento local del ateroma con inhibidor de la vía del FT IVFT o con un anticuerpo antiFT reducía su capacidad protrombótica38. El FT presente en el núcleo lipídico está asociado a macrófagos, mientras que en otras zonas co-localiza con CML40. A par- Valoración diagnóstica Técnicas de detección y análisis de las lesiones Angiografía. La angiografía ha sido durante muchos años la técnica de elección para la evaluación de la situación hemodinámica de las arterias y la detección de lesiones, particularmente aquellas que por su severidad obstruyen significativamente la luz de los vasos. Sin embargo, muchas lesiones que por su composición, no así por su tamaño, pueden dar origen a complicaciones clínicas pueden pasan inadvertidas a esta técnica. De hecho, las lesiones más vulnerables a la ruptura suelen ser lesiones ricas en lípidos con un nivel de estenosis moderado, que debido a procesos de remodelado de la pared arterial pueden no ser detectadas. La angiografía es una técnica invasiva potencialmente perjudicial para el paciente. Por ello, se están introduciendo en la práctica clínica otras técnicas que pueden complementarla y en algunos casos pueden llegar a sustituirla. Ultrasonidos. Actualmente la técnica de análisis por ultrasonidos genera imágenes de gran resolución, lo que permite evaluar la geometría y dimensiones de la pared vascular y de las placas. Su uso está muy extendido, particularmente a nivel de arterias periféricas (carótidas y femorales), donde permite analizar fácilmente el engrosamiento de la pared vascular. Los datos que aporta esta técnica en territorios vasculares de fácil acceso, como los mencionados anteriormente, pueden ser útiles para predecir la evolución de la enfermedad a nivel coronario y cerebrovascular41. Sin embargo, la información que aporta sobre la composición de las placas es limitada. Mediante ultrasonidos intravasculares (IVUS) se pueden identificar placas calcificadas y fibrosas, pero en la mayoría de los casos no aporta información sobre el contenido lipídico y sobre placas mixtas (fibrosas y calcificadas). Esta limitación podría superarse mediante el desarrollo de nuevas técnicas como la elas- tografía intravascular basada en IVUS, más sensible en discriminar materiales duros y blandos42. Al tratarse de una técnica de análisis tomográfico es difícil obtener una visión general del fragmento de vaso analizado mediante IVUS, aunque esta limitación se obvia parcialmente mediante la adquisición de múltiples imágenes a partir de las cuales mediante diferentes métodos se reconstruye la estructura tridimensional de la arteria. Recientemente se ha introducido el ANGUS combinación de angiografía e IVUS que permite la reconstrucción 3-D de las arterias43. Resonancia magnética. Mediante la técnica de imagen por resonancia magnética (MRI) pueden obtenerse imágenes de las lesiones ateroscleróticas lo que permite caracterizar las placas a tenor de sus propiedades vasoactivas y características espectroscópicas. Esta técnica puede obtener información de la composición de las placas ya que sus diferentes componentes (lípido, colágeno, calcio,..) producen diferentes tipos de imágenes. Esta técnica puede fácilmente determinar la extensión relativa de partes fisiopatológicamente importantes de la lesión como el núcleo lipídico (rico en colesterol y ésteres de colesterol) y la cubierta fibrosa (rica en colágeno)44. La MRI que ya ha sustituido a la angiografía por rayos X particularmente en el análisis de carótidas extracraneales, se utiliza cada vez más en aorta y sus ramas mayores, y es previsible que en poco tiempo también se utilice para el examen de las arterias coronarias, área en la que se encuentra en fase experimental45. Marcadores de evolución de enfermedad aterosclerótica Contenido de calcio. El contenido de calcio de las lesiones, analizado mediante técnicas no invasivas como ultrasonidos o tomografía computarizada de haz de electrones (EBCT), es un marcador de la presencia de ateroma. Aunque el nivel de calcificación de las lesiones se asocia al perfil de riesgo de enfermedad aterosclerótica de los pacientes, ningún estudio ha podido determinar que posea valor pronóstico46. Proteína C reactiva. Como ya hemos comentado la inflamación es una constante en la fisiopatología de la arteriosclerosis. 2237 ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) La proteína C reactiva (PCR) es el prototipo de reactante de fase aguda en seres humanos; es producida por el hígado en respuesta al estímulo de interleuquina-6 y otras citoquinas liberadas por células blancas. En un proceso inflamatorio agudo los niveles de PCR pueden aumentar hasta 1.000 veces respecto a los presentes en condiciones normales. Diversos estudios han encontrado una asociación positiva entre PCR y enfermedad coronaria. Dicha asociación ha sido establecida incluso con los discretos incrementos de sus niveles encontrados tanto en pacientes con angina inestable severa47,48 como en la población general sana49. Además, la PCR se ha localizado en las lesiones donde podría intervenir en la activación del sistema complemento 50 y en el reclutamiento de monocitos51. Sin embargo, los niveles individuales de PCR son muy variables, y al tratarse de un marcador que aumenta de forma inespecífica ante cualquier proceso inflamatorio, resulta difícil atribuirle un valor significativo como marcador de riesgo individual si no se descartan otros procesos que pueden afectar a sus niveles. Moléculas de adhesión. Las moléculas de adhesión son proteínas de superficie, presentes en la membrana de las células, que actúan como ligandos que permiten la interacción de otras células a las que se unen a su vez a través de otras proteínas de membrana (tabla 5). El dominio extracelular de estas proteínas, por acción del flujo sanguíneo, puede fragmentarse fácilmente y ser liberado al torrente circulatorio. De acuerdo con los resultados de varios estudios, los niveles de estas moléculas de adhesión solubles (CAMs) en plasma pueden ser un reflejo del grado de activación de las lesiones ateroescleróticas 52,53. Por ejemplo, se han detectado incrementos en los niveles de sE-selectina, la molécula de adhesión más específica del endotelio vascular, y de sP-selectina, también presente en las plaquetas, durante la fase aguda del infarto cerebral en arterioesclerosis carotídea previamente sintomática53. Incrementos de sP-selectina se producen de forma rápida, detectables minutos después de un ataque de angina54. La importancia de ciertas CAMs reside en que, dada la facilidad de su detección, podrían utilizarse tanto como marcadores de fase aguda como de evolución del nivel de activación del endotelio y de las lesiones ateroscleróticas. En este sentido, recientemente, en un estudio con pacientes con hipercolesterolemia familiar, hemos comprobado que la reducción de los niveles plasmáticos de LDL y la mejora de la función endotelial producida por tratamiento farmacológico correlacionaba con una reducción de los niveles de sE-selectina55. Además de los marcadores indicados se ha sugerido la utilidad potencial de otros marcadores que podrían indicar el nivel de activación de las placas. Entre ellos se encontrarían el grado de activación de los linfocitos T56, el nivel de formación de agregados mixtos plaquetas-leucocitos57 o de los niveles de citoquinas, particularmente interleuquina-658, que se han encontrado más elevados en pacientes con angina inestable que en aquellos que sufren angina estable. Sin embargo, se requieren más datos para poder evaluar qué marcadores resultan idóneos en cada proceso patológico y estimar con un nivel de fiabilidad razonable el poder predictivo que éstos poseen. TABLA 5 Moléculas de adhesión implicdas en el reclutamiento de leucocitos Familia Molécula/nomenclatura (CD) Célula Ligando Selectinas E-selectina (ELAM-1, CD62E) P-selectina (CD62P,PADGEM) L-selectina (CD62L) Endotelio Endotelio, plaquetas Leucocitos Sialil-Lewis X y Lewisa Sialil-Lewisx y Lewisa Sialil-Lewisx y Lewisa Inmunoglobulinas ICAM-1 (CD54) Endotelio, líneas leucocitarias Endotelio, plaquetas Leucocitos Endotelio, CML Endotelio, plaquetas, leucocitos LFA-1 y Mac-1 (Mø y linfocitos) ICAM-2 ICAM-3 (CD50) VCAM-1 (CD106) PECAM-1 (CD31) LFA-1 y Mac-1 (Mø y linfocitos) VLA-4 (monocitos, linfocitos) ELAM: molécula de adhesión de endotelio-leucocito; ICAM: molécula de adhesión intercelular; VCAM: molécula de adhesión vascular; PECAM: molécula de adhesión de plaquetas y células endoteliales; LFA: antígeno asociado a función de leucocitos; Mø: monocitos; VLA: antígeno de activación muy tardía. 2238 BIBLIOGRAFÍA 1. Ross R, Fuster V. The pathogenesis of atherosclerosis. 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