OBESIDAD Y SISTEMA INMUNE Alejandra de-la-Torre, MD, PhD Coordinadora Inmunología Resultados del Aprendizaje Esperados (RAE) • General: Explicar las bases científicas de las enfermedades comunes. • Específico: Reconocer las bases moleculares-inmunológicas de la obesidad. Contenidos a tratar durante la clase 1. Tejido adiposo como órgano productor de moléculas de señalización del sistema inmune: Adipoquinas. 2. Adipocito e Inflamación: Propiedades secretorias del tejido adiposoestado inflamatorio crónico de bajo grado. 3. Elementos del sistema inmune que se encuentran alterados en obesidad:, citoquinas, leptina, proteína 3 de NOD-like receptorinflamasoma (NLRP3), Macrófagos, LTh17, LB-reg, células NK invariantes (iNK). 4. Obesidad y enfermedades autoinmunes. 5. Factores epigenéticos que alteran el sistema inmune en obesidad: Deficiencia de Vitamina D…Inducción de imbalance Th17/Treg. 6. Resumen: Principales mecanismos que promueven las enfermedades autoinmunes en obesidad y acciones de tejido adiposo en varias enfermedades inmune-mediadas en obesidad. Tejido adiposo como productor de moléculas de señalización o El tejido adiposo, además de su función de almacenamiento de reservas energéticas en forma de triglicéridos, tiene importantes funciones como órgano endocrino, productor de diversas hormonas y otras moléculas de señalización. o Algunas de dichas moléculas secretadas por el tejido adiposo, como las adipoquinas, están activamente implicadas en la homeostasis energética y en la regulación de la función inmune. Unilocular Inhibe fibrinólisis. favorece la tromboembolia Complemento D, enzima iniciadora de la vía alternativa del complemento. Acción proinflamatoria de monocitos neutrófilos y macrófagos Hormona que participa en metabolismo de glucosa y ácidos grasos Vasoconstricción, Aumento presión arterial Actúa a nivel del hipotálamo, disminución de la ingestión y aumento del gasto energético. Regula vías quimiotácticas de reclutamiento de Leucocitos: IL-1, ICAM-1, IL-12, VCAM, CCL. Conexión en la asociación entre la inflamación y la resistencia a la insulina. MCP-1: Monocyte Chemoattractant Protein-1 PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno-1 Propiedades secretorias del tejido adiposoEstado Inflamatorio crónico de bajo grado Tejido Adiposo Blanco: Adipoquinas o adipocitoquinas: Antes visto como un tejido inerte de almacenamiento de energía, ha sido reconocido como órgano endocrino escencial. Funciones fisiológicas incluyendo respuesta inmune. Regulación apetito. Acción pro-inflammatoria: éstas moléculas contribuyen al llamado “estado inflamatorio de bajo grado” Comorbilidades 1. Cao H. Adipocytokines in obesity and metabolic disease. J Endocrinol 2014;220(2): T47–59. 2. Gómez R, et al. What's new in our understanding of the role of adipokines in rheumatic diseases? Nat RevRheumatol., 7(9). Nature Publishing Group; Sep 2011. p. 528–36. Adipoquinas Propiedades metabólicas e inmunológicas M. Versini et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 981–1000 Receptor: importa Ac grasos dentro de la célula CRP: C Reactive Protein Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) Secreted frizzled-related proteins (SFRPs) FFA: ácidos grasos libres WAT: White Adipose Tissue vWAT: visceral White Adipose Tissue sWAT: subcutaneous Obesidad y sistema inmune ¿Qué elementos del sistema inmune están alterados? Thirumala-Devi Kannegante and Vishwa Deep Dixit. Nature Immunology 13, 707–712 (2012) Inhibidores de apoptosis de Macrófagos • AIM: • Intervienen en la patogénesis de enfermedades autoinmunes asociadas a obesidad . 1, 2 • Son producidos por los macrófagos de los tejidos. Promueven la supervivencia de macrófagos contra varios estímulos inductores de apoptosis. 3 1. Arai S et al. Cell resp. 2013. 2. Arai S, Miyazaki T. Semin Immunopathol Jan. 2013. 3. Miyazaki T. et al. Exp Med Jan. 1999. Obesidad Adipocitos aumento de AIM lipólisis ácidos grasos saturados Inhibidores de apoptosis de Macrófagos producción quimioquinas via activación de TLR4 Infiltración macrófagos M1 Formación Complejos Inmunes AIM + Acs auto-reactivos IgM +Autoantígenos AIM Retención en CD foliculares Presentación autoAgs a LB-foliculares Producción auto-Acs IgG Células adiposas en las personas obesas son mayores en # y en talla y hay > % de Macr. Como resultado de un almacenamiento excesivo de cantidades de grasa, las células adiposas estresadas liberan factores inductores de inflamación y que llevan a apoptosis. Ambos desenlaces activan macrófagos en el estado tradicional inflamatorio M1. En este estado liberan FNTα que activa y recluta otras células inmunes. Esta inflamación sostenida de bajo grado, causa que los tejidos se vuelvan resistentes a la insulina. El primer paso para el desarrollo de diabetes. Leucotrieno B4: induce adhesion y activación de leucocitos Inhibidores de apoptosis de Macrófagos Inhibidores de apoptosis de Macrófagos Prevención de enfermedades inflamatorias asociadas obesidad Células Th-17 Obesidad • Las células T-helper 17 (Th17) son un subset LT CD4+ efectoras. • Las células Th17 secretan IL-17 y son reconocidas por su papel en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. • La obesidad puede predisponer a la inducción de células Th17, al menos en parte y en un proceso dependiente de IL-6 exacerba las enfermedades autoinflamatorias como la esclerosis múltiple y la colitis en varios modelos animales. • El papel preciso de las células Th17 y de la IL-17 en obesidad asociada a condiciones inflamatorias, necesita ser aclarado. Versini M et al. Autoimmunity Reviews 13 (2014) 981–1000 Leptina Secretada por los adipocitos. Pertenece a la familia de las citocinas (estructuralmente similar a IL-5, IL-6 e IL-15). Sus concentraciones plasmáticas se correlacionan con la masa grasa y responden a los cambios en el balance energético. Actúa sobre el sistema nervioso central e inhibe la ingesta para regular los depósitos de energía. Aumenta el metabolismo basal, estimula oxidación de ácidos grasos y modula funcionalidad de la células del páncreas. la la Por ello, se pensó que un déficit de leptina podría ser la causa de la obesidad. Versini M et al. Autoimmunity Reviews 13 (2014) 981–1000 Posible mecanismo de activación de las células mononucleares por la Leptina Respuesta Monocitos/ LT/ LB Leptina: Nexo de unión entre la respuesta pro-inflamatoria Th1, el estado nutricional y el balance energético. M. Muñoz, R. A. Mazre y J. M. Culebras* .Nutr. Hosp. (2004) XIX (6) 319-324 Matarese G et al. Regulatory T cells in obesity: the leptin connection. Trend in Molecular Medicine.2010: 16 (6), June, 247–256. Papel de la Leptina en el desarrollo de algunas enfermedades Un exceso de Leptina, aumenta la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes, a través de la estimulación de respuestas Th1. Dado que las mujeres son relativamente hiperleptinémicas (al presentar una mayor masa grasa) y tienen una mayor propensión que los hombres a padecer enfermedades autoinmunes, estas observaciones sugieren un papel de la Leptina en una susceptibilidad género-dependiente a la autoinmunidad. Anticuerpos anti-leptina: Posible vía de tratamiento de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes mediadas por células. Friedman et al.Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature 1998, 395:763-770. RFA: Reactantes de fase aguda Equilibrio entre susceptibilidad a las infecciones y susceptibilidad a la autoinmunidad M. Muñoz, R. A. Mazre y J. M. Culebras* .Nutr. Hosp. (2004) XIX (6) 319-324 Otros factores inmunes alterados en obesidad • NLRP3 (proteína 3 de NOD-like receptor)-inflamasoma, un complejo de proteína altamente regulada involucrado a través de la secreción de IL1β y IL18 en la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes, puede ser activado en los macrófagos por numerosos factores asociados con la obesidad, incluyendo ceramidas, ácidos grasos saturados y especies reactivas de oxígeno. • Los LB-reg, un subset que secreta IL-10 y TGFβ y regula inflamación, están presentes constitutivamente en el tejido adiposo. Estos disminuyen progresivamente en el tejido adiposo de los obesos, promoviendo así la inflamación. • iNK (NK invariantes): su papel no es claro. Abundantes en tejido adiposo (10-20% de LT-residentes): parecen contribuir al mantenimiento de la homeostasis del tej adiposo y su número disminuye notablemente en obesos. NLR:nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors Versini M et al. Autoimmunity Reviews 13 (2014) 981–1000 Obesidad y enfermedades autoinmunes Cambios inmunológicos en la obesidad: o Inmunidad humoral: secreción de anticuerpos. o Inmunidad celular : Recuento de leucocitos y subpoblaciones linfocitarias. Proliferación de linfocitos en respuesta a mitógenos. • La obesidad empeora el curso de AR, LES, Enf Inflamatoria Intestinal, psoriasis, Artritis Psoriásica, y afecta la respuesta al tratamiento de AR, EII, psoriasis y APs. • Datos clínicos y modelos experimentales demuestran el papel de las adipoquinas en la patogénesis de las enfermedades autoimmunes. • La obesidad es un factor ambiental que contribuye al inicio y progresión de enfermedades autoinmunes. Interacción factores genéticos y ambientales o Industrialización, cambio hábitos dietarios, estilo de vida occidental. o Alimentos con cantidades elevadas en sal, azúcar, grasas saturadas, calorías: aumento obesidad en los últimos 20 años. Conectando obesidad y autoinmunidad Obesos: Estado inflamatorio crónico subclínico, que lleva a múltiples desórdenes metabólicos. Factores Epigenéticos • • • Dieta occidental puede causar disbiosis, y alteraciones del microbioma intestinal. Estas modificaciones inducen una modulación profunda de las respuestas extra-intestinales incluyendo el imbalance Th17/Treg. Sin embargo no está claro aún si la disbiosis contribuye a o es una consecuencia de las enfermedades autoinmunes. Versini M et al. Autoimmunity Reviews 13 (2014) 981–1000 Factores Epigenéticos • Deficiencia de vitamina D entre las personas obesas. • La Vitamina D regula muchos procesos, incluyendo la respuesta inmune. • • Aumenta Treg. Inhibe diferenciación de Th1 y Th17 . • Algunos estudios reportan asociación de deficiencia de vitaminas y el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Versini M et al. Autoimmunity Reviews 13 (2014) 981–1000 Otras enfermedades asociadas con obesidad Obesidad: efectos negativos sobre los componentes del SI y su funcionalidad. Susceptibilidad a padecer algunos tipos de cáncer e infecciones. > riesgo de bacteriemia. > tiempo de cicatrización heridas tras una intervención quirúrgica. Déficit congénito o adquirido de leptina o la resistencia a la leptina por déficit de receptores o de sensibilización de éstos conduce a un aumento de la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. Principales mecanismos que promueven las enfermedades autoinmunes en obesidad M. Versini et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 981–1000 Acciones de tejido adiposo en varias enfermedades inmune-mediadas en obesidad Conclusiones 1. El tejido adiposo blanco es un órgano endocrino activo, secretor de mediadores solubles y moléculas de señalización, llamados "adipoquinas". 2. Adipoquinas son responsables de un estado pro inflamatorio crónico en sujetos obesos, promoción y empeoramiento de condiciones patológicas diversas. 3. Obesidad promueve la autoinmunidad a través de diversos mecanismos, incluyendo la secreción de adipoquinas. 4. La obesidad puede aumentar el riesgo de varias enfermedades autoinmunes, especialmente la artritis reumatoide (AR), la esclerosis múltiple (EM), psoriasis, artritis psoriásica (PsA), enfermedades inflamatorias intestinales (EII), diabetes de tipo 1 (T1D) y tiroiditis de Hashimoto (TH). 5. La obesidad puede agravar el curso de la AR, lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), psoriasis y PsA. Y puede afectar la respuesta al tratamiento de la AR, EII, psoriasis y PsA. 6. Los individuos obesos presentan una mayor susceptibilidad a padecer algunos tipos de cáncer e infecciones. GRACIAS
