Anticoagulación Fibrinolisis

Capítulo 6:
Anticoagulación y fibrinolisis
Autores:
Dr. Joan Fort
Índice
1. Introducción
2. Estado de la coagulación de los pacientes en hemodiálisis
2.1. Diátesis hemorrágica
2.2. Estado de hipercoagulabilidad
2.3. Trombosis de circuitos de diálisis
3. La cascada de la coagulación
4. Activación plaquetar
5. Fibrinolisis
6. Implicaciones del diseño del dializador en la coagulación del circuito
7. Principios de la anticoagulación en hemodiálisis
7.1. Anticoagulación estándar con heparina no fraccionada
7.2. Anticoagulación con heparina de bajo peso molecular
8. Métodos de anticoagulación sin heparina en hemodiálisis intermitente
8.1. Sin heparina
8.2. Anticogulación regional con administración de protamina
8.3. Anticogulación regional con citrato
8.4. Anticogulación regional con prostaciclina
8.5. Nafamosat
8.6. Hirudina
8.7. Membranas de poiliacrilonitrilo recubiertas con heparina
9. Algoritmo de anticoagulación en hemodiálisis en pacientes con alto
riesgo de sangrado
10. Anticoagulación en técnicas continuas de depuración extracorpórea
11. Trombocitopenia inducida por heparina
11.1. Incidencia
11.2. Clínica
11.3. Diagnóstico
11.4. Tratamiento
11.5. Procedimiento a seguir ante sospechas
12. Bibliografía
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Objetivos
Los objetivos de este capítulo se centran en proporcionar un resumen de la
activación de la coagulación, activación plaquetar y fibrinolisis, así como
describir los principios de anticoagulación en hemodiálisis y las distintas
opciones terapéuticas, tanto en hemodiálisis como en técnicas de depuración
continua. Finalmente se incluye una revisión de la trombocitopenia inducida por
heparina.
1. Introducción
De todos es conocido que los pacientes con insuficiencia renal crónica
sometidos a tratamiento con hemodiálisis (HD) precisan circulación
extracorpórea sanguínea. La exposición de la sangre al circuito extracorpóreo
de la HD induce una serie de cambios a nivel enzimático plasmático que
comportan:
1) Activación del sistema del complemento.
2) Activación plaquetar.
3) Activación, vía intrínseca y extrínseca, de la coagulación.
4) Activación del sistema fibrinolítico.
2. Estado de la coagulación de los pacientes en hemodiálisis
La activación de la coagulación es uno de los factores que más influyen en la
reducción de la eficacia de la HD por coagulación del dializador. De ahí la
importancia de asegurar mediante una correcta descoagulación la
permeabilidad de las fibras del filtro de diálisis y todo el circuito extracorpóreo.
En pacientes con sangrado activo o riesgo de sangrado se hace obligada la
abstención de la anticoagulación sistémica o la utilización de métodos
alternativos (1).
Aunque no existe ningún método totalmente satisfactorio para prevenir la
coagulación en los circuitos de HD, la heparina no fraccionada (HNF) y la
heparina de bajo peso molecular continúan siendo las mejores opciones
terapéuticas para evitar la trombosis del circuito extracorpóreo.
¿Cómo es el estado de coagulación en los pacientes con insuficiencia
renal?
1) ¿Por qué presentan diátesis hemorrágica?: es sabido que presentan un
aumento del tiempo de hemorragia que parece guardar relación con defectos
cualitativos de las plaquetas relacionados con: a) Alteraciones de la
adhesividad; b) Alteraciones en la agregación; y c) Reacciones de liberación.
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Hay factores que parecen influir poco en la diátesis hemorrágica del paciente
urémico: a) Prolongación del tiempo de protrombina; b) Modestas reducciones
del factor XII, IX, protrombina; c) Plaquetopenia en el límite inferior.
La diálisis mejoraría parcialmente estos defectos debido a: a) La reducción de
los niveles de determinadas toxinas urémicas (ácido fenólico,ácido guanidinsuccínico, pequeñas moléculas) (2); b) Reducción de la producción de
tromboxanos por las plaquetas; y c) Aumento de liberación de prostaciclina
endotelial.
2) ¿Por qué presentan estado de hipercoagulabilidad?: a) Por un aumento de la
activación de los mecanismos trombóticos, responsables del grado de
progresión de la enfermedad vascular; b) El daño del endotelio vascular sería
atribuible a la liberación durante la diálisis de material de los depósitos
endoteliales: 6-keto-prostaglandina F1 alfa y activador del plasminógeno tisular
(3); c) Déficit funcional adquirido de proteína C; y d) Presencia de anticuerpos
antiplaqueta inducidos por heparina.
3) Por qué se trombosan los circuitos extracorpóreos de hemodiálisis?
Al contacto de la sangre con el circuito extracorpóreo de HD se activan dos
mecanismos que intervienen en la formación de trombos: a) Mecanismo
intrínseco de la coagulación que se inicia con los factores de activación de
contacto y conduce a través de la amplificación de una serie de reacciones
enzimáticas a la producción de trombina y coágulos de fibrina; b) Sistema
extrínseco: adhesión y activación plaquetar, inicio de la cascada de la
coagulación (Figura 6.1); y c) La estimulación de las células endoteliales
conduce a la activación del sistema fibrinolítico.
Los tres componentes de la hemostasia son: a) Cascada de la coagulación; b)
Activación plaquetar; c) Fibrinolisis.
Están estrechamente relacionados entre ellos in vivo.
La Figura 6.1 muestra los pasos más importantes de la cascada de la
coagulación.
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Figura 6.1. Cascada de la coagulación
Las flechas directas muestran la conversión de una proteína de la coagulación
de una forma inactiva a otra activa. Las flechas curvadas muestran el efecto
catalítico de la acción enzimática de un factor o complejo activado en el
próximo factor de la cascada. Las flechas discontinuas muestran los círculos
positivos de retroalimentación. La vía intrínseca es activada por superficies
extrañas tales como las membranas de diálisis. La heparina se une y activa la
antitrombina 3, que es un inhibidor natural del factor IXa, factor Xa y trombina.
La heparina de bajo peso molecular (HBPM) es más activa al inhibir el factor
Xa y menos potente contra la trombina que la heparina no fraccionada (HNF).
El citrato es un anticoagulante ya que quela los iones calcio, que son
necesarios para la formación de todos los complejos que se muestran en la
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figura, para la la actividad enzimática del factor XIa, y para la conversión del
factor XIII al XIIIa mediante la trombina. PreK= prekalicreína.
3. La cascada de la coagulación
Es regulada por diferentes inhibidores naturales, principalmente por: a)
Antitrombina III (cofactor II de la heparina); b) Proteína C; d) Otros.
La antitrombina III inhibe la trombina y los factores IXa y Xa.
La actividad de la antitrombina III es promovida al unirse al sulfato de heparina
(presente en el endotelio vascular intacto) o a la heparina.
Los complejos trombina y antitrombina III son una evidencia de la activación de
la trombina y pueden ser dosificados en plasma para valorar el grado de
activación de trombina del circuito extracorpóreo (4).
4. Activación plaquetar
Las plaquetas actúan en el lugar del daño vascular adhiriéndose al colágeno
expuesto. El factor Von Willebrand (FvW), que es una proteína de adhesión
liberada de las células endoteliales, facilita esta interacción. En las membranas
de diálisis, la adhesión no parece requerir la presencia de FvW y tiene lugar
directamente sobre la superficie de las membranas o es modulada por la
absorción de varias proteínas plasmáticas.
Estadios de activación plaquetar: 1) Cambio de forma. 2) Agregación. 3)
Secreción de tromboxano B2.
Todo esto activa otras plaquetas y desencadena reacciones que liberan
gránulos alfa que producen modificación de la superficie de la membrana
plaquetar con contracción y fusión plaquetar.
Es conocido que las plaquetas desempeñan un papel importante en la
formación de trombos en los circuitos de diálisis. De hecho, en pacientes
plaquetopénicos es habitual la ausencia de trombosis del filtro. Durante la
diálisis se produce una disminución del recuento plaquetar y el grado de
activación plaquetar puede demostrarse por el aumento de los niveles de
tromboxano B2 y beta-tromboglobulina (5).
5. Fibrinolisis
El sistema fibrinolítico es el responsable de la lisis del trombo. La principal
enzima, la plasmina, es producida por el plasminógeno mediante varios
activadores de este. El activador del plasminógeno (AP) es neutralizado in vivo
por el inhibidor del activador del plasminógeno (IAP). Los aumentos de
actividad fibrinolítica durante la HD son debidos a liberación de AP tisular
almacenado en las células endoteliales (6). A pesar de la activación del sistema
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fibrinolítico durante la HD, no parece que este juegue un papel importante en
evitar la coagulación del dializador.
6. Implicaciones del diseño del dializador en la coagulación del circuito
Los diseños de los nuevos dializadores mediante una mejor configuración del
flujo laminar reducen sensiblemente la coagulación de los capilares.
Existen dializadores de membranas de etilen-vinil-alcohol y de poliacrilonitrilo
variadas con electronegatividad modificada (7) que reducen ostensiblemente su
capacidad trombogénica. Se recomienda su utilización en pacientes con
sangrado activo o riesgo de sangrado.
Sin embargo, el riesgo cero de coagulación sigue siendo una utopía, incluso en
pacientes críticos con severas alteraciones de la coagulación.
Causas que favorecen la coagulación del circuito extracorpóreo:
1) Reducciones o interrupciones del flujo sanguíneo por un mal funcionamiento
del acceso vascular.
2) Excesiva ultrafiltración que favorece un estado de hiperviscosidad.
3) Pacientes con cifras elevadas de hematocrito favorecidas por dosis
excesivas de factores estimulantes de la eritropoyesis.
4) Administración de sangre a través del circuito de diálisis.
5) pH excesivamente bajo del líquido de diálisis.
7. Principios de la anticoagulación en hemodiálisis
Tanto la HD como las técnicas continuas de diálisis (TCD) precisan un circuito
extracorpóreo de sangre y, por tanto, algún sistema de anticoagulación para
evitar la trombosis:
a) Heparina no fraccionada.
b) Heparina de bajo peso molecular.
En situaciones en que se precisa evitar o minimizar el riesgo de sangrado:
a) Dosis baja de heparina o anticoagulación mínima.
b) No heparina.
c) Anticoagulación regional con citrato, prostaciclina o heparina-protamina.
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7.1. Anticoagulación estándar con heparina no fraccionada
La heparina es una mezcla heterogénea de ácido glucosaminoglicano con un
peso molecular entre 3.000-10.000 daltons. Se une a la antitrombina III
activada, e inhibe distintas proteasas del sistema intrínseco de la coagulación
(factores IXa, Xa y trombina).
Inhibición máxima de la trombina. Conlleva riesgo de sangrado.
1) Vida media en el paciente urémico 40-120 minutos.
2) Test de monitorización:
• Tiempo de coagulación total (TC), método Lee-White.
• Tiempo de activado de anticoagulación (TAC).
• Tiempo de tromboplastina parcial (TTP).
3) Forma de administración: clásicamente bolus inicial, seguido de dosis de
mantenimiento en perfusión, intentando mantener el TAC entre dos y tres
veces el valor normal.
4) Pauta universal:
• Cebado de líneas con suero salino heparinizado.
• Dosis inicial: 2.500-5.000 unidades o 50 u/kg.
• Mantenimiento: perfusión de 1.000-1.500 u/h hasta entre 15 y 60 minutos
antes de finalizar la diálisis.
7.2. Anticoagulación con heparina de bajo peso molecular
Peso molecular: 3.000-7.000 daltons.
Inactiva el factor Xa y tiene poco efecto sobre la trombina. Su actividad se mide
en unidades antifactor Xa.
La eliminación es más lenta en pacientes en diálisis. Se utiliza cada vez más en
hemodiálisis (8).
• Vida media doble que la HNF.
• No es precisa su monitorización (debido a la poca variabilidad interindividual).
• Dosis única en bolus al inicio de diálisis. 20-40 mg son capaces de mantener
la actividad antitrombótica durante una sesión de hasta seis horas.
Ventajas de la HBPM frente a la HNF:
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1) Menor riesgo de sangrado por un menor consumo de antitrombina III.
2) Menor riesgo de trombopenia por una menor activación plaquetar.
3) Mejoría del metabolismo lipídico (menor actividad lipolítica y movilización de
ácidos grasos).
4) No aumenta la actividad ni el número de osteoclastos, con lo que no
aumenta el grado de osteoporosis.
La dosificación debe adaptarse a cada paciente.
Debe haber correlación entre dosis con niveles antiXa durante la sesión de HD.
Niveles de actividad antiXa deseados para mantener la actividad antitrombótica
adecuada durante la HD: 0,5-1 u/ml. En pacientes con riesgo de sangrado: de
0,2 a 0,4 u/ml.
Estudios encaminados a encontrar la dosis mínima eficaz de HBPM en
pacientes con alto riesgo de sangrado muestran que Dalteparina mostraría una
actividad antitrombótica más alta para dosis equivalentes antiXa, atribuible a su
mayor actividad anti-IIa, con un índice hemorrágico más bajo.
8. Métodos de anticoagulación sin heparina en hemodiálisis intermitente
8.1. Hemodiálisis sin heparina
Fue desarrollada para ser usada en pacientes con alto riesgo de sangrado (9).
• Pretratamiento de las líneas y el dializador con 2.000-5.000 unidades de
heparina en un litro de suero salino, desechando el suero heparinizado antes
de iniciar la HD, con el objeto de que el paciente no reciba heparina.
• Aumentar el flujo sanguíneo (QB) de 250 a 500 ml/min y mantenerlo a lo largo
de toda la sesión.
• Lavado o flushing prefiltro con 25-30 ml de suero salino cada 15-30 minutos,
con el objeto de minimizar la hemoconcentración y arrastrar los restos de
fibrina del filtro al cazaburbujas. Hay que recordar adecuar la ultrafiltración
teniendo en cuenta el volumen de salino infundido durante la HD.
• Monitorización cuidadosa de alarmas de presión arterial y venosa para
detectar coagulación de forma precoz.
• Evitar transfundir o administrar nutrición parenteral intradiálisis.
8.2. Anticoagulación regional con administración de protamina
Esta técnica implica la infusión constante de heparina en el dializador (línea
arterial) e infusión simultánea y constante de protamina antes del retorno
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venoso al paciente. La protamina se fija a la heparina y elimina su actividad
anticoagulante.
Es una técnica en abandono debido a las dificultades técnicas que comportaba,
con rebotes de sangrado de dos a cuatro horas después de finalizada la HD,
debido a la liberación de heparina libre, de los complejos protamina-heparina, a
la circulación general por parte de sistema retículo-endotelial.
8.3. Anticoagulación regional con citrato
1) Requiere la infusión continua de solución isosmótica de citrato trisódico (102
mmol/L) en el segmento arterial del dializador. La caída en la concentración de
calcio libre del plasma inducida por la unión del citrato es la responsable de la
actividad anticoagulante mediante la prevención de la progresión en la cascada
de la coagulación.
2) El complejo calcio-citrato se elimina a través del dializador y es imperativo
utilizar un líquido de diálisis sin calcio.
3) La infusión de citrato se ajusta para mantener el TAC por encima de 200
segundos en la línea arterial.
4) Se completa la técnica con la infusión en la línea venosa de solución al 5%
de cloruro cálcico a dosis de 0,5 ml/min.
5) Las dosis se ajustan en función de la concentración de Ca++ plasmático
para prevenir hipocalcemia e hipercalcemia.
Desventajas de la técnica: 1) Hipercalcemia o hipocalcemia. 2) Hipernatremia
(por la solución hipertónica de citrato). 3) Alcalosis metabólica (por la
generación de bicarbonato durante el metabolismo del citrato) (10). 3) Exige
monitorización muy ajustada y precisa.
8.4. Anticoagulación regional con prostaciclina
Es un potente inhibidor de la agregación plaquetar y vasodilatador.
De una vida media muy corta: de tres a cinco minutos (tiene un rápido
metabolismo por células endoteliales).
Requiere infusión en el circuito a dosis de 4-8 ng/kg/min
Efectos indeseables: cefaleas, rubefacción facial, hipotensión (que limita su
utilización).
8.5. Nafamosat
Es análogo a la prostaciclina sin actividad hipotensora.
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10
Se asocia a alta incidencia de formación de coágulos.
No debe ser utilizado con membranas de poliacrilonitrilo debido a la absorción
en la superficie de la membrana.
8.6. Hirudina
Inhibe la trombina mediante la formación de un complejo no covalente.
Administración en bolus único.
Produce menor prolongación del TAC que la heparina (11).
Vida media prolongada, lo que limita su uso por riesgo de sangrado.
8.7. Membranas de poliacrilonitrilo recubiertas con heparina
La unión de heparina no fraccionada policatiónica en membranas de
poliacrilonitrilo modificadas AN69ST –cuya electronegatividad de la superficie
ha sido neutralizada por capas de polietileniamina– confiere un revestimiento
estable (7).
La diálisis se realiza sin heparinización sistémica, tras cebar previamente el
circuito y filtro con suero salino heparinizado.
Esta técnica permite una reducción significativa de los requerimientos de
anticoagulación sistémica sin aumentar el riesgo de coagulación tanto a nivel
experimental como en hemodiálisis crónica. Se precisan más estudios para
valorar sus ventajas en pacientes con fracaso renal agudo y con riesgo de
sangrado.
9. Algoritmo de anticoagulación en diálisis en pacientes con alto riesgo
de sangrado
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11
HDFVVC: hemodiafiltración veno-venosa continua
A.R. Citrato: administración regional de citrato
10. Anticoagulación en técnicas continuas de depuración extracorpórea
Anticoagulación con dosis bajas de HNF administrada en la línea arterial. Es el
método más utilizado. De 1.000 a 2.000 unidades de inicio seguidas de
perfusión de 300-400 unidades a la hora.
Reducción de dosis si hay CID o trombopenia (12). Es contraindicado si hay
alto riesgo de sangrado.
Utilización frecuente de HBPM, ya que conlleva una menor incidencia de
trombopenia, menor acción hemorrágica ligada a un cociente anti-Xa/anti-IIa
superior a 1. Tiene un efecto antitrombótico constante y un menor consumo de
antitrombina-III. Todo ello hace que sea de elección en pacientes con riesgo de
sangrado.
Utilización de prostaciclina o su análogo sintético, Epoprostenol. Ha sido
descrita con éxito tanto en pacientes con TCDE (13) como en pacientes en los
que se han utilizado técnicas de diálisis de baja eficiencia mantenidas (14).
Anticoagulación con citrato, que es desaconsejada por su complejidad,
monitorización y complicaciones. No tiene ventajas respecto a una
heparinización mínima.
Es obligado descartar un déficit de antitrombina-III, no infrecuente en pacientes
críticos que muestran resistencia a la heparina o coagulaciones repetidas del
filtro de causa no mecánica.
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Membranas con superficies no trombogénicas y biocompatibles.
Reinfusión de líquido prefiltro cuando utilicemos técnicas convectivas de
hemodiafiltración veno-venosa continua.
11. Trombocitopenia inducida por heparina
11.1. Incidencia
Es una conocida complicación del tratamiento con heparina. Suele ocurrir entre
cuatro y diez días después del inicio del tratamiento. Ocurre como
consecuencia de una alteración inmune caracterizada por la formación de
anticuerpos contra el complejo heparina-factor 4 plaquetar (trombopenia
inducida por heparina tipo II, TIH-tipo II) (15).
Una segunda forma de trombocitopenia (trombopenia inducida por heparina
tipo I, TIH-tipo I) se caracteriza por un menor descenso del número de
plaquetas. Ocurre durante los dos primeros días tras iniciar el tratamiento con
heparina, y suele normalizarse el recuento plaquetar en pocos días, a pesar de
la utilización de heparina. Su mecanismo no es inmune y parece ser un efecto
directo
de
la
heparina
sobra
la
activación
plaquetar
(16).
Tiene una incidencia del 10% al 20% en pacientes que reciben heparina, que
muestran un descenso en el número de plaquetas (por debajo del recuento
normal o un descenso del 50%). La mayoría de situaciones corresponde a TIHtipo I. La incidencia de la trombocitopenia inmune oscila entre el 0,2% y el 3 %
de pacientes expuestos a heparina durante más de cuatro días.
11.2. Clínica
1) Ocurre entre cuatro y diez días después de haberse iniciado el tratamiento
con heparina.
2) La trombocitopenia es raramente severa con recuentos medios plaquetares
de 60.000.
2) Sangrado espontáneo poco habitual (a diferencia de la púrpura trombótica
trombocitopénica o de la púrpura postransfusional).
3) Trombosis venosa y arterial: el mecanismo preciso del estado de
hipercoagulación es desconocido, aunque se sugiere como más probable
debido a un mecanismo de liberación de procoagulantes por parte de las
plaquetas activadas. La trombosis resulta de la activación celular endotelial, así
como del aumento del factor tisular y generación de trombina secundario al
daño celular endotelial (17).
3) Necrosis cutánea.
4) Hemorragia adrenal o amnesia global transitoria (poco frecuentes).
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13
11.3. Diagnóstico
1) Reconocimiento del síndrome..
2) Test de liberación de serotonina (sensibilidad y especificidad 100-90%).
3) Test de la agregación plaquetar inducida por heparina (sensibilidad 80%).
4) Inmunoensayo ELISA (sensibilidad 91-97%).
11.4. Tratamiento
1) Cesar toda exposición a heparina, incluyendo HBPM.
2) Utilización de heparinoides (Danaparoid).
3) Argatrobán o Hirudina.
11.5. Procedimiento ante sospecha de TIH
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14
* La observación debe solo considerarse si el paciente tiene algo riesgo de
sangrado. Si no, la anticoagulación con otros fármacos que figuran en la lista
debe ser preferida hasta que el recuento de plaquetas sea ya normal.
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15
12. Bibliografía
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