PÚRPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÉNICA Y SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÉMICO (J. de la Rubia, M. Fernández-Zarzoso, M. A. Sanz) 1. 5.5 CONCEPTO E INCIDENCIA • La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el síndrome hemolítico-urémico (SHU) son microangiopatías trombóticas (MAT) caracterizadas por anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia secundaria a la formación microtrombos, que provoca daño orgánico de intensidad variable • La incidencia de la PTT se sitúa en 3 – 4 casos / 1.000.000 habitantes. La incidencia aproximada de la variante atípica del SHU (SHUa) es de de 0,11 casos / 1.000.000 habitantes y supone el 5% de todos los SHU 2. CLÍNICA • PTT: Edad media de presentación → 30 – 40 años (18% > 50 años). Ligero predominio en mujeres • SHU: Generalmente en niños < 5 años (4 meses – adultos). Sin predominio de sexo • SHUa: Puede aparecer tanto en niños como en adultos Todas estás entidades ocasionan afectación sistémica por lo que las manifestaciones clínicas pueden ser muy variables Síntomas Incidencia Características 52 – 92% • Cefalea, cambios de comportamiento, parestesias, con- Renales 2 76 – 88% • Hematuria, proteinuria, insuficiencia renal aguda (11%) Abdominales Variable • Náuseas, vómitos, diarrea • Dolor Fiebre 3 24 – 98% Astenia Variable • Suele reflejar una anemia de instauración brusca Hemorragias Variable • Petequias y equimosis las más frecuentes; ocasional- Neurológicos 1 vulsiones (focales o generales), alteraciones visuales, afasia, ataxia, accidentes isquémicos transitorios, disminución del nivel de conciencia y coma mente epistaxis, metrorragias, sangrado digestivo o en otras localizaciones 4 1 Pueden aparecer horas o días tras el diagnóstico; si hay signos focales, sospechar hemorragia o trombosis intracraneal. 2 Si hay predomino de la afección renal pensar en SHU. 3 Si es alta y con escalofríos descartar un cuadro infeccioso. 4 El SHU suele ir precedido de una diarrea hemorrágica. 481 3. HALLAZGOS DE LABORATORIO Hallazgo Incidencia Características Anemia 100% • Signos de hemólisis y microangiopatía, con Hb < 6 g/dL Trombocitopenia 1 100% • Más intensa en la PTT y con frecuencia grave (< 20 x109/L) Variable Leucocitosis LDH elevada en 1/3 de los casos; reticulocitosis y en el frotis esquistocitos abundantes y, en ocasiones, eritroblastos • Prueba de antiglobulina directa negativa 2 100% • Habitualmente discreta • Como expresión de la hemólisis • Tiempos de coagulación y niveles de fibrinógeno gene- Hemostasia ralmente normales 1 En algunas series la cifra de plaquetas se ha relacionado con la mortalidad. 2 Sus niveles reflejan no solo la intensidad de la hemólisis, sino también el grado de isquemia tisular. 4. DIAGNÓSTICO • El diagnóstico inicial se realiza con los datos clínicos y de laboratorio. • El diagnóstico de confirmación se obtiene con la determinación de ADAMTS13, toxina shiga o factores del complemento 1 Diagnóstico inicial Criterios diagnósticos primarios 2 — Trombocitopenia — Anemia hemolítica microangiopática — Ausencia de causa que justifique estos hallazgos Otros criterios diagnósticos 3 — Alteraciones de la función renal — Alteraciones neurológicas — Debilidad — Síntomas abdominales — Fiebre Diagnóstico de confirmación ADAMTS13 > 10% 4 ADAMTS13 < 10% PTT SHU 1 Al diagnóstico deben determinarse los niveles plasmáticos de ADAMTS13 y anticuerpos anti ADAMTS13 en todos los casos. En pacientes con sospecha de SHU o SHUa debe realizarse estudio de toxina shiga en sangre o en heces y mutaciones e inhibidores de factores del complemento, respectivamente. 2 La presencia de los criterios diagnósticos primarios es suficiente para establecer el diagnóstico inicial. 3 Estos hallazgos apoyan el diagnóstico, pero pueden estar ausentes. Todos los síntomas están presentes en el 40 – 70% de los pacientes. 4 Niveles de ADAMTS13 > 10% excluye el diagnóstico de PTT y exige establecer diagnóstico de SHUa u otras MAT secundarias. 482 s e l 5. FISIOPATOLOGÍA 1. PTT • La PTT adquirida idiopática es la forma más frecuente y aparece en > 90% de los casos de PTT. Se considera un trastorno autoinmune debido a la presencia en la circulación de autoanticuerpos, habitualmente IgG, frente a la metaloproteasa ADAMTS13. El déficit (< 5 – 10%) asociado de los niveles de ADAMTS13 circulantes ocasiona un aumento en la circulación de los multímeros de muy alto peso molecular del factor de von Willebrand y la agregación plaquetar acompañante. Esta enzima normalmente recupera sus niveles basales al alcanzarse la remisión • La PTT congénita presenta un déficit de ADAMSTS13 no debido a la presencia de ningún inhibidor, sino a causa de mutaciones en el gen de ADAMTS13 2. SHU • El SHU clásico se debe en la mayoría de los casos a una infección por Escherichia coli productor de toxina shiga • En los pacientes con SHUa se detecta una disfunción congénita en la regulación de la vía alternativa del complemento en un 50 – 60% de casos. También puede deberse a inhibidores contra las proteínas del complemento • En el SHU, el SHUa y otras MAT los niveles de ADAMSTS13 son normales o presentan descensos menos acusados que en la PTT clásica 6. ETIOLOGÍA — En la mayor parte de los pacientes con PTT que alcanzan remisión, los anticuerpos desaparecen y se normalizan los valores de ADAMTS13; sin embargo, algunos presentan valores persistentemente bajos de ADAMTS13 a pesar de alcanzar y mantener una remisión clínica, lo que demuestra la necesidad de algún desencadenante adicional necesario para el desarrollo de un episodio de PTT — Entre estos factores desencadenantes de PTT o SHU destacan las infecciones, la cirugía y la gestación. El trasplante renal puede desencadenar el SHUa. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes no se identifica ningún factor responsable 7.DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (ver figura para el diagnóstico diferencial de PTT, SHU y SHUa) Con: Comentarios A realizar ANTES del inicio del tratamiento — Preeclampsia / Eclampsia 1 — Gestantes — HTA (> 140/90), proteinuria (> 0,3 g/día), alteraciones visuales — Trombocitopenia (10 – 50%) generalmente leve — Síndrome HELLP 2 — Gestantes — Alteración de la función hepática (↑ GOT/GPT) — Anemia hemolítica microangiopática con ↑ LDH — Trombocitopenia moderada (< 100 x109/L) — Síntomas pseudogripales (90%), HTA (80 – 90%), dolor en hipocondrio derecho (80%), edemas y ganancia de peso (60%) —C oagulación intravascular diseminada — Trombocitopenia grave frecuente — Alteración generalizada de las pruebas de la coagulación — Alteración de la función renal en fases avanzadas — Clínica neurológica rara % 483 A confirmar TRAS el inicio del tratamiento — MAT secundarias 3 — Sepsis (aspergilosis diseminada, β-estreptococo, meningococo, neumococo, bacilos gram negativos) — Otras infecciones: VIH, virus influenza A — Neoplasias diseminadas (cáncer de pulmón o páncreas) — Conectivopatías (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia) — Trasplante de órgano sólido o hematopoyético, en especial alo-TPH — HTA maligna — Fármacos: quinina, ticlopidina, clopidogrel, mitomicina C, ciclosporina, pentostatina, gemcitabina, anticonceptivos orales, inhibidores del proteasoma — Trombocitopenia/trombosis por heparina 1 Característico del tercer trimestre del embarazo. 2 De aparición en el tercer trimestre del embarazo o en el postparto. 3 La necesidad de tratamiento precoz hace que estos procesos tengan que ser descartados después de comenzar los recambios plasmáticos. 8. TRATAMIENTO • Debe comenzarse de forma inmediata tras el diagnóstico inicial 1, 2 • En la PTT adquirida el tratamiento de elección es la realización de recambios plasmáticos terapéuticos (RPT) junto con corticoides y el nanoanticuerpo caplacizumab • En general, se considera remisión cuando la cifra de plaquetas es > 100 – 150 x109/L durante 2 – 3 días consecutivos, y han desaparecido los síntomas clínicos, aunque persistan los esquistocitos y la alteración de la función renal • El tratamiento de los pacientes con SHU es de soporte, mientras que la terapia de elección para los pacientes con SHUa es el anticuerpo monoclonal dirigido contra la fracción C5 del complemento (eculizumab). La duración del tratamiento es indefinida. El RPT actualmente tiene una recomendación categoría I si el origen son anticuerpos contra el complemento y menor grado de recomendación cuando la etiología son mutaciones implicadas en las proteínas del complemento PTT ADQUIRIDA RPT 3 Corticoides 6 484 — Es la base del tratamiento de la PTT. La PTT es una urgencia hematológica por lo que el RPT debe iniciarse lo antes posible, preferiblemente antes de 4 – 8 horas tras establecerse el diagnóstico de PTT — Emplear plasma fresco congelado como solución de reposición (recambios de 1 – 1,5 volúmenes plasmáticos) 4. Han de realizarse diariamente hasta alcanzar la remisión (cifra de plaquetas > 150 x109/L) — El número de recambios necesarios hasta alcanzar remisión es muy variable — Una vez obtenida la remisión puede realizarse 2 recambios adicionales 5 — Aunque no hay ningún estudio aleatorizado que haya evaluado su papel de forma definitiva, forman parte del tratamiento estándar de los pacientes con PTT adquirida — Se emplean de inicio junto a los recambios plasmáticos a dosis de 1,5 – 2 mg/kg/día Caplacizumab — Caplacizumab es un nanoanticuerpo bivalente humanizado que actúa sobre el dominio A1 del factor von Willebrand e inhibe la interacción entre el factor von Willebrand y las plaquetas. Como tal, caplacizumab impide la adhesión plaquetaria al factor von Willebrand, característico de una PTTa — Indicado en el tratamiento de primera línea junto con RPT e inmunosupresión tras diagnóstico de confirmación de PTTa Rituximab — Algunas guías recomiendan su uso en 1.a línea en aquellos pacientes con alto riesgo de mortalidad (afectación neurológica y/o cardíaca) — Varias pautas. La más usada es la dosis semanal de 375 mg/m2, 4 dosis. Otras medidas — Hemodiálisis en caso de fracaso renal agudo — No se recomienda las transfusión profiláctica de plaquetas por el riesgo de empeoramiento clínico brusco Plasma fresco congelado — Plasma a una dosis de 10 – 15 mL/kg. La frecuencia y dosificación varía según pacientes PTT CONGÉNITA 1 Es necesario iniciar el tratamiento antes de tener la confirmación diagnóstica. 2 La tasa de respuestas completas con el tratamiento de primera línea oscila del 64 – 80% (datos referidos sin el uso de caplacizumab). 3 Existe un estudio aleatorizado que ha demostrado la superioridad del recambio plasmático sobre la infusión de plasma fresco. 4 Volumen plasmático = Volumen sanguíneo x (1-Hcto). El volumen sanguíneo total se obtiene mediante la fórmula de Nadler*. Estudios no aleatorizados sugieren menor eficacia usando plasma fresco inactivado con azul de metileno. 5 La administración de AAS en el tratamiento de primera línea junto a los recambios plasmáticos no ha demostrado un incremento en la tasa de respuestas y, por tanto, no se recomienda su uso sistemático. 6 La evidencia del mecanismo inmune responsable de estos procesos hace que su uso en primera línea sea cada vez más frecuente. *Fórmula de Nadler Para varones (litros) = (0.3669 × talla en m3) + (0.03219 × peso en kg) + 0.6041 Para mujeres (litros) = (0.3561 × talla en m3) + (0.03308 × peso en kg) + 0.1833 9. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO EN LA PTTa • Mortalidad: 8 – 33% 1 • Tasa de recaídas: 19 – 37% 2 Tratamiento de la recaída • RPT con plasma fresco congelado y corticoides junto con rituximab (375 mg/m2, semanal, 4 dosis) es actualmente el tratamiento recomendado • aplacizumab • Otros tratamientos: esplenectomía, otros inmunosupresores (ciclosporina A), bortezomib 1 La mayoría en las 48 horas tras el diagnóstico o en casos refractarios. 2 La persistencia de niveles bajos de ADAMTS13 (< 10%) se asocian a un mayor riesgo de recaídas. Algunos autores recomiendan el uso de rituximab “preventivo” para reducir el riesgo de recaída. 485 10. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE PTT, SHU Y SHUa Trombocitopenia Plaquetas < 150 x109/L o descenso > 25% respecto al valor basal Y Hemólisis microangiopática ↓ Hb y/o esquistocitos y/o ↑ LDH y/o ↓ haptoglobina Más uno de los hallazgos siguientes: Síntomas neurológicos Confusión y/o Convulsiones y/o Otras alteraciones neurológicas Disfunción renal ↑ Creatinina y/o ↓ eGFR y/o Urinanálisis anormal Síntomas gastrointestinales Diarrea +/– sangre y/o Nausea/Vómitos y/o Dolor abdominal y/o Gastroenteritis Medir niveles de ADAMTS13 y realizar test de toxina Shiga1 Hasta disponer de los resultados de ADAMTS13, una cifra de plaquetas > 30 x109/L o una creatinina sérica > 1,7 – 2,3 se asocia a un bajo riesgo de presentar una PTT ADAMTS13 ≤ 10% ADAMTS13 > 10% Toxina Shiga positiva PTT SHUa (excluir MAT secundaria) SHU 1 1 Realizar test de toxina Shiga si hay síntomas gastrointestinales. Bibliografía recomendada — De la Rubia J, Contreras E, del Río J. Púrpura trombótica trombocitopénica. Med Clin 2011; 136: 534-40. — Scully M, Goodship T. How I treat thrombotic thrombocytopeenic purpura and atypical haemolytic uremic syndrome. Br J Haematol 2014; 164: 759-66. — Contreras E, de la Rubia J, del Río-Garma J, Díaz-Ricart M, García-Gala JM, Lozano M por el Grupo Español de Aféresis. Guía diagnóstica y terapéutica de las microangiopatías trombóticas del Grupo Español de aféresis. Med Clin (Barc) 2015; 144: 331.e1–331.e13. — Page EE, Kremer Hovinga JA, Terrel DR, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura: diagnostic criteria, clinicalfeatures, and long-term outcomes from 1995 through 2015. Blood Adv 2017; 1: 590-600. — Scully M, Cataland SR, Peyvandi F, et al. Caplacizumab treatment for acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2019; 380: 335-46.
