20/3/2019 Diuretic-induced hyperuricemia and gout - UpToDate Reimpresión oficial de UpToDate ® www.uptodate.com © 2019 UpToDate, Inc. y / o sus filiales. Todos los derechos reservados. Hiperuricemia inducida por diuréticos y gota. Autor: Michael A Becker, MD Editor de la sección: Richard H Sterns, MD Editor Adjunto: John P Forman, MD, MSc Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por pares . Revisión de literatura vigente hasta: febrero 2019. | Este tema se actualizó por última vez el 7 de noviembre de 2017. INTRODUCCIÓN La hiperuricemia es un hallazgo relativamente común en pacientes tratados con un diurético en bucle o tiazida y puede, durante un período de tiempo, contribuir a la artritis gotosa de nueva aparición o, más rápidamente, a la recurrencia de la gota establecida [ 1­5 ]. Los diuréticos reducen la excreción de urato incrementando tanto directa como indirectamente la reabsorción de urato y disminuyendo la secreción de urato [ 2,6­9 ]; El efecto es dependiente de la dosis ( figura 1 ). El tratamiento de la hiperuricemia asintomática no es necesario. Si se produce gota inducida por diuréticos, generalmente se trata con un fármaco que reduce el urato, como el alopurinol . La patogenia, la epidemiología y una descripción general del tratamiento de la hiperuricemia inducida por diuréticos y la gota se presentan en este tema. La fisiopatología, las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento de la artritis gotosa aguda, así como la prevención de la gota recurrente, se analizan por separado. (Ver "Fisiopatología de la gota" y "Las manifestaciones clínicas y diagnóstico de gota" y "Tratamiento de ataques de gota" y "urato tratamiento de reducción y tratamiento de tofos en pacientes con gota farmacológica" y modificación estilo de vida" y otras estrategias para reducir el riesgo de los brotes de gota y la progresión de la gota ", sección" Hipertensión y diuréticos " . PATOGENIA https://www.uptodate.com/contents/diuretic-induced-hyperuricemia-and-gout/print?search=gouty%20arthropathy&topicRef=105886&source=see_link 1/11 20/3/2019 Diuretic-induced hyperuricemia and gout - UpToDate El túbulo proximal es el sitio más importante para el manejo del urato; tanto la secreción como la reabsorción ocurren en este segmento, siendo el efecto neto la reabsorción de la mayoría del urato filtrado ( figura 2 y figura 3 ) [ 2,9­17]. El urato ingresa a la célula tubular proximal desde la sangre capilar peritubular a través de los transportadores de aniones orgánicos 1 y 3 (OAT1 y OAT3) ubicados en la membrana basolateral, y se secreta de la célula al líquido tubular a través del portador de soluto (SLC), miembros de la familia SLC17A1 y SLC17A3. proteína de resistencia a múltiples fármacos 4 (MRP4) y casete de unión a ATP G2 (ABCG2) ubicado en la membrana luminal. La reabsorción de urato del fluido tubular a la célula está mediada por el transportador de urato 1 (URAT1), OAT4 y OAT10, ubicado en la membrana luminal, y desde la célula de regreso a la sangre capilar peritubular a través del transportador de glucosa 9 (GLUT9) ubicado en el Membrana basolateral. Los diuréticos de asilo y tiazida disminuyen la excreción de urato al aumentar la reabsorción neta de urato; esto puede ocurrir ya sea por reabsorción mejorada o por reducción de la secreción [ 2,6 ]. Se han propuesto dos mecanismos que contribuyen a la hiperuricemia inducida por diuréticos [ 2,6­8 ]: ● Un efecto directo de los diuréticos en la promoción de la reabsorción de urato por el túbulo proximal ● Un efecto indirecto del agotamiento del volumen inducido por diuréticos en el aumento de la reabsorción de urato por el túbulo proximal El grado de retención de urato causado por los diuréticos depende de la dosis ( figura 1 ) [ 18 ]. Esto contrasta con la relación dosis­respuesta entre los diuréticos y la presión arterial, en la que 12.5 mg de hidroclorotiazida (o su equivalente) a menudo es tan efectivo como 50 mg ( figura 4 ). (Consulte "Uso de diuréticos tiazídicos en pacientes con hipertensión primaria (esencial)" .) Efecto directo de los diuréticos : los diuréticos tiazídicos mejoran selectivamente la reabsorción de urato al actuar como un contraión para el transporte de urato [ 7 ]. Primero, la tiazida entra en la célula del túbulo proximal desde la sangre capilar peritubular a través del intercambiador de aniones, OAT1, en la membrana basolateral. El diurético se libera en el fluido tubular de la célula mediante el intercambiador de aniones de urato, OAT4, en la membrana luminal, lo que impulsa la reabsorción del urato. Los diuréticos tiazídicos también regulan al alza el intercambiador de sodio­hidrógeno en el túbulo proximal, estimulando así la actividad de OAT4 dependiente del pH [ 19 ]. Además, los diuréticos tanto tiazídicos como bucles pueden inhibir MRP4 en la membrana luminal, reduciendo la secreción de urato en el fluido tubular [ 8 ]. Efecto indirecto de volumen agotamiento inducida por diuréticos ­ La depleción de volumen parece desempeñar un papel importante en la hiperuricemia inducida por diuréticos desde la retención de urato no se produce si se sustituyen las pérdidas de fluido inducida por diuréticos [ 20 ]. https://www.uptodate.com/contents/diuretic-induced-hyperuricemia-and-gout/print?search=gouty%20arthropathy&topicRef=105886&source=see_link 2/11 20/3/2019 Diuretic-induced hyperuricemia and gout - UpToDate Además, la restricción de sal a corto y largo plazo produce una hiperuricemia significativa, que se revierte con la carga de sal [ 21­26 ]. En diversos estudios, la diferencia en el ácido úrico sérico entre los sujetos con restricción de sal y cargados de sal fue de 1 a 1,4 mg / dL [ 22­26 ]. No está claro cómo el agotamiento de volumen o la restricción de sal aumenta la reabsorción neta de urato [ 2 ]. Una posible explicación es la relación paralela entre el sodio y la reabsorción de urato en el túbulo proximal [ 2,27 ]. La entrada de urato en la célula parece ocurrir por una variedad de intercambiadores de aniones ( figura 3 ), incluidos los intercambiadores de urato­hidroxilo y urato­ lactato [ 27 ]. Ambos procesos dependen del transporte de sodio. Como ejemplo, los intercambiadores de sodio­hidrógeno en la membrana luminal son responsables de la mayor parte de la reabsorción de bicarbonato proximal. La secreción de iones de hidrógeno por estos transportadores hace que la célula sea más alcalina que la luz tubular. La mayor concentración de hidroxilo en la célula proporciona un gradiente favorable para la salida del hidroxilo, que luego puede impulsar la reabsorción de urato. De manera similar, los cotransportadores de sodio y lactato en la membrana luminal median la entrada de lactato en la célula; este lactato puede luego ser secretado nuevamente dentro de la luz por intercambio de urato­lactato. Esta relación indirecta entre el sodio y el urato es clínicamente importante porque la hipovolemia (en parte a través de la generación incrementada de angiotensina II) se asocia con un aumento apropiado en la reabsorción de sodio proximal [ 28 ]. El aumento de la actividad del intercambiador de sodio­hidrógeno en este contexto [ 28 ] puede llevar a un aumento del intercambio urato­hidroxilo y, por lo tanto, una mayor reabsorción del urato [ 2,27 ]. EPIDEMIOLOGÍA Los diuréticos tiazídicos se usan ampliamente en el tratamiento de la hipertensión y son económicos y eficaces. (Consulte "Uso de diuréticos tiazídicos en pacientes con hipertensión primaria (esencial)" .) Los diuréticos tiazídicos y de asa, pero no los diuréticos ahorradores de potasio [ 29 ], son factores de riesgo independientes para la incidencia [ 3 ] y, probablemente, recurrente [ 5 ] gota, aunque la asociación en el caso de gota recurrente justifica la confirmación [ 30 ]. Por ejemplo, en una gran cohorte prospectiva de hombres, aproximadamente 4700 participantes sin antecedentes de gota usaron diuréticos y casi el 3 por ciento de estos hombres desarrollaron gota posteriormente [ 3 ]. En comparación con los hombres que no usaron diuréticos, aquellos que lo hicieron tenían un riesgo relativo 77 por ciento mayor de desarrollar gota, incluso después de controlar los factores de riesgo convencionales para la gota, como la adiposidad, el consumo de alcohol, la función renal y la hipertensión. https://www.uptodate.com/contents/diuretic-induced-hyperuricemia-and-gout/print?search=gouty%20arthropathy&topicRef=105886&source=see_link 3/11 20/3/2019 Diuretic-induced hyperuricemia and gout - UpToDate DESCRIPCIÓN GENERAL DEL TRATAMIENTO Y BENEFICIOS DE LA INHIBICIÓN DE ANGIOTENSINA El tratamiento de la hiperuricemia asintomática inducida por diuréticos no es necesario, aunque la concentración de urato en plasma puede exceder los 15 mg / dL (893 micromol / L) con terapia diurética (especialmente en pacientes con perfusión renal reducida debida a insuficiencia cardíaca avanzada subyacente) [ 1,31 ]. Estos pacientes no tienen riesgo de precipitación de ácido úrico en los túbulos (nefropatía por ácido úrico), ya que la elevación en el nivel de urato en plasma se debe a una disminución inicial en la tasa de excreción de urato. La terapia profiláctica con un fármaco potencialmente tóxico (como el alopurinol ) no está garantizada para prevenir una complicación benigna [ 31 ]. (Ver"Hiperuricemia asintomática" .) Un diagnóstico de gota no es necesariamente una indicación de la interrupción del tratamiento con diuréticos, especialmente si se requiere una terapia diurética para el tratamiento del edema. Sin embargo, si el control de la presión arterial se puede lograr de manera efectiva y asequible con un agente alternativo apropiado, como un inhibidor de la angiotensina o un bloqueador de los canales de calcio de la dihidropiridina, entonces se puede detener el diurético. (Consulte "Elección de la farmacoterapia en la hipertensión primaria (esencial)" .) La mayoría de los pacientes con gota inducida por diuréticos se tratan con un fármaco hipolipemiante, como el alopurinol (consulte "Tratamiento farmacológico hipolipemiante de urato y tratamiento de los tofos en pacientes con gota" ). El uso concomitante de un agente reductor de urato y un diurético puede requerir una dosis más alta del anterior para alcanzar el rango objetivo para el urato sérico de <6 mg / dL . Esta combinación se pensó originalmente para impartir un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol [ 32 ]. Sin embargo, estudios posteriores sugieren que la titulación cuidadosa de la dosis del fármaco reductor de urato para lograr el nivel objetivo de urato probablemente no se asocie con un mayor riesgo de este evento adverso grave [ 33,34 ]. Estamos de acuerdo con las directrices de 2012 del American College of Rheumatology para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota [ 35 ] en que la titulación de la dosis de alopurinol debe comenzar con 100 mg al día (o 50 mg al día en pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 4 o 5); la dosis debe ajustarse en incrementos de 100 mg (o 50 mg) cada dos a cuatro semanas hasta que se alcance el objetivo de urato sérico (<6 mg / dL [416 micromol / L]) . Las erupciones de gota son comunes en los primeros meses de la terapia de reducción de urato, y la profilaxis de las llamaradas, generalmente con colchicina , se recomienda como tratamiento con alopurinol. (Ver"Terapia farmacológica de reducción de urato y tratamiento de tofos en pacientes con gota", sección sobre "Terapia farmacológica: indicaciones, justificación y objetivos" y "Terapia de https://www.uptodate.com/contents/diuretic-induced-hyperuricemia-and-gout/print?search=gouty%20arthropathy&topicRef=105886&source=see_link 4/11 20/3/2019 Diuretic-induced hyperuricemia and gout - UpToDate reducción de urato farmacológica y tratamiento de tofos en pacientes con gota", sección sobre "Profilaxis durante el inicio de la terapia de reducción de urato " . Se debe alentar a los pacientes con gota que reciben diuréticos por comorbilidades a que se adhieran a la dosis diurética prescrita, ya que se producen muchos brotes de gota en el contexto de cambios en los niveles de urato sérico que acompañan el uso diurético intermitente [ 5 ]. Beneficios de la inhibición de la angiotensina y losartán : entre los pacientes con hipertensión, la administración concurrente de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un bloqueador del receptor de la angiotensina II (BRA) puede minimizar el aumento inducido por diuréticos en la concentración de urato en plasma [ 36­38 ] . Se ha pensado que esto está mediado por la reversión del efecto estimulante de la angiotensina II sobre la reabsorción de sodio y urato proximal. (Consulte 'Efecto indirecto del agotamiento del volumen inducido por diuréticos' más arriba). Además, el losartán puede tener un efecto uricosúrico más directo, lo que inhibe la reabsorción de urato y reduce la concentración de urato en plasma. Esta hipótesis es apoyada por las siguientes observaciones: ● En un ensayo aleatorizado, 1161 pacientes con hipertensión leve a moderada fueron asignados aleatoriamente a losartán , candesartán o losartán más hidroclorotiazida [ 39 ]. A las 12 semanas, los niveles séricos de ácido úrico disminuyeron, se mantuvieron iguales o aumentaron en los que se administraron losartán, losartán más tiazida y candesartán, respectivamente. La combinación de losartán más la tiazida también proporcionó un control superior de la presión arterial a la monoterapia. ● En un ensayo aleatorizado que comparó losartán con enalapril , losartán pero no enalapril redujo los niveles de urato en plasma; no hubo otras diferencias metabólicas entre los dos fármacos [ 40 ]. ● En un pequeño estudio prospectivo, cuatro semanas de losartán disminuyeron los niveles séricos de ácido úrico en un 9 por ciento, mientras que el irbesartán no tuvo efecto [ 41 ]. El efecto del losartán se observó a una dosis de 50 mg una vez al día, sin reducción adicional a una dosis de 50 mg dos veces al día. ● En un estudio in vitro, losartán , pero no otros ARB, inhibieron el intercambiador de aniones urato renal (URAT1) que media parcialmente la reabsorción de urato [ 10 ]. Aunque la excreción de ácido úrico aumenta inicialmente, parece que hay poco riesgo de nefropatía por ácido úrico con losartán debido a una elevación simultánea del pH de la orina debido a la reducción de la reabsorción de bicarbonato [ 37 ]. Como resultado, hay poco o ningún aumento en la https://www.uptodate.com/contents/diuretic-induced-hyperuricemia-and-gout/print?search=gouty%20arthropathy&topicRef=105886&source=see_link 5/11 20/3/2019 Diuretic-induced hyperuricemia and gout - UpToDate excreción urinaria de ácido úrico no disociado insoluble; La excreción urinaria de urato aumenta, pero esto se asocia con poco potencial de cálculos. Se alcanza un nuevo estado de equilibrio para el ácido úrico dentro de los siete días a medida que la excreción del ácido úrico vuelve a los niveles de referencia. (Ver "Enfermedades renales por ácido úrico" .) La combinación de losartán o un inhibidor de la ECA con una tiazida tiene las ventajas adicionales de un efecto antihipertensivo más potente que el que se observa con cualquiera de los fármacos solos y de minimizar otros efectos metabólicos del diurético, como la hipopotasemia y la hiperlipidemia [ 18,36 ]. (Consulte "Inhibición del sistema renina­angiotensina en el tratamiento de la hipertensión" .) ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD Los enlaces a la sociedad y las pautas patrocinadas por el gobierno de países y regiones seleccionadas de todo el mundo se proporcionan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la sociedad: Hipertensión en adultos" .) RESUMEN Y RECOMENDACIONES ● La hiperuricemia es un hallazgo relativamente común en pacientes tratados con un diurético en bucle o tiazida y puede conducir, con el tiempo, a gota de nueva aparición y, en pacientes con gota ya establecida, la aparición más frecuente de brotes de gota. El grado de retención de urato causado por los diuréticos depende de la dosis ( figura 1 ). (Vea 'Introducción' arriba). ● Los diuréticos de asilo y tiazida disminuyen la excreción de urato al aumentar la reabsorción neta de urato; Esto puede ocurrir ya sea por reabsorción mejorada o por reducción de la secreción. Se han propuesto dos mecanismos que contribuyen a la hiperuricemia inducida por diuréticos (ver "Patogenia" más arriba): • Un efecto directo de los diuréticos en la promoción de la reabsorción de urato por el túbulo proximal. (Ver 'Efecto directo de los diuréticos' arriba.) • Un efecto indirecto del agotamiento del volumen inducido por diuréticos en el aumento de la reabsorción de urato por el túbulo proximal. (Consulte 'Efecto indirecto del agotamiento del volumen inducido por diuréticos' más arriba). ● Los diuréticos pueden aumentar el riesgo relativo de gota en casi un 80 por ciento; la incidencia absoluta de gota en pacientes que toman diuréticos puede estar cerca del 3 por ciento. (Ver 'Epidemiología' arriba.) https://www.uptodate.com/contents/diuretic-induced-hyperuricemia-and-gout/print?search=gouty%20arthropathy&topicRef=105886&source=see_link 6/11 20/3/2019 Diuretic-induced hyperuricemia and gout - UpToDate ● Un diagnóstico de gota no es necesariamente una indicación de la interrupción del diurético. Sin embargo, si el control de la presión arterial se puede lograr de manera efectiva y asequible con un agente alternativo apropiado, como un inhibidor de la angiotensina o un bloqueador de los canales de calcio de la dihidropiridina, entonces se puede detener el diurético. (Consulte "Descripción general del tratamiento y los beneficios de la inhibición de la angiotensina" más arriba). ● La mayoría de los pacientes con gota inducida por diuréticos se tratan con un fármaco reductor de urato como el alopurinol . El tratamiento de la hiperuricemia asintomática inducida por diuréticos no es necesario. (Consulte "Descripción general del tratamiento y los beneficios de la inhibición de la angiotensina" más arriba). ● Entre los pacientes con hipertensión, la administración concurrente de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un bloqueador del receptor de la angiotensina II (ARB), en particular losartán , puede minimizar el aumento inducido por diuréticos en la concentración de urato en plasma. La combinación de losartán o un inhibidor de la ECA con una tiazida tiene las ventajas adicionales de un efecto antihipertensivo más potente que el que se observa con cualquier fármaco solo y minimiza otros efectos metabólicos del diurético, como la hipopotasemia y la hiperlipidemia. (Consulte "Beneficios de la inhibición de la angiotensina y losartán" más arriba). El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de Suscripción y Licencia . Topic 2380 Version 12.0 https://www.uptodate.com/contents/diuretic-induced-hyperuricemia-and-gout/print?search=gouty%20arthropathy&topicRef=105886&source=see_link 7/11 20/3/2019 Diuretic-induced hyperuricemia and gout - UpToDate GRÁFICOS Dependencia de la dosis de los efectos secundarios inducidos por la tiazida. Complicaciones metabólicas inducidas por bendrofluazida en relación con la dosis diaria (multiplicar por 10 para obtener dosis equivalentes de hidroclorotiazida). El aumento de la dosis condujo a una hipocalemia e hiperuricemia progresivas y a una mayor probabilidad de una elevación leve de la FBG, todo ello sin una reducción adicional de la presión arterial sistémica. Cada grupo de tratamiento contenía aproximadamente 52 pacientes. FBG: glucemia en ayunas. Datos de: Carlsen JE, Kober L, Torp­Pedersen C, Johansen P. Relación entre la dosis de bendrofluazida, efecto antihipertensivo y efectos bioquímicos adversos. BMJ 1990; 300: 975. Graphic 69912 Versión 5.0 https://www.uptodate.com/contents/diuretic-induced-hyperuricemia-and-gout/print?search=gouty%20arthropathy&topicRef=105886&source=see_link 8/11 20/3/2019 Diuretic-induced hyperuricemia and gout - UpToDate Mecanismos para la secreción de urato por el túbulo proximal. El urato ingresa a la célula en la membrana basolateral a través del intercambio con alfa­cetoglutarato, mediado por OAT1 y OAT3. En la membrana apical, el urato se secreta a través de MRP4, ABCG2, NPT1 (SLC17A1) y / o NPT4 (SLC17A3). SLC13A1 es un transportador dependiente de sodio que impulsa la captación de urato basolateral. Graphic 83925 Versión 4.0 https://www.uptodate.com/contents/diuretic-induced-hyperuricemia-and-gout/print?search=gouty%20arthropathy&topicRef=105886&source=see_link 9/11 20/3/2019 Diuretic-induced hyperuricemia and gout - UpToDate Mecanismos de reabsorción de urato por el túbulo proximal. El transporte de aniones dependiente de sodio por SLC5A8 y SLC5A12 aumenta las concentraciones intracelulares de aniones que se intercambian con el urato luminal (URAT1 / OAT10 / OAT4). GLUT9 es la vía de salida presunta para el urato en la membrana basolateral, pero también puede circular hacia la membrana apical. Graphic 83926 Versión 1.0 https://www.uptodate.com/contents/diuretic-induced-hyperuricemia-and-gout/print?search=gouty%20arthropathy&topicRef=105886&source=see_link 10/11 20/3/2019 Diuretic-induced hyperuricemia and gout - UpToDate Respuesta de dosis antihipertensiva al tratamiento con tiazidas. Respuesta antihipertensiva a bendrofluazida en relación con la dosis diaria (en mg; multiplicada por 10 para obtener dosis equivalentes aproximadas de hidroclorotiazida). La dosis inicial de 1.25 mg / día reduce la presión arterial en comparación con el placebo; sin embargo, las dosis más altas produjeron poca respuesta antihipertensiva adicional. Cada grupo de tratamiento contenía aproximadamente 52 pacientes. Datos de: Carlsen JE, Kober L, Torp­Pedersen C, Johannsen P. Relación entre la dosis de bendrofluazida, efecto antihipertensivo y efectos bioquímicos adversos. BMJ 1990; 300: 975. Gráfico 61248 versión 4.0 https://www.uptodate.com/contents/diuretic-induced-hyperuricemia-and-gout/print?search=gouty%20arthropathy&topicRef=105886&source=see_link 11/11
