Data Integrity en la industria Farmacéutica Enfoque en guías de FDA.

Integridad de Datos en la
Industria Farmacéutica – FDA
de los EE.UU.
José Rodríguez-Pérez, PhD
Guía FDA de los EE.UU. para la Industria
– Abril 2016
❑Esta guía es una lista de problemas
actuales y cómo se relacionaron con
las cGMP en la 21 CFR 210 y 211
❑Aclara varios términos en las
regulaciones de la FDA
❑Metadatos
❑Registros de control
❑Registros Estáticos vs.
Dinámicos
❑Copias de seguridad
❑Sistema
❑ No es una lista completa de
controles de datos o una guía de
"cómo hacerlo"
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www.bec-global.com
3
Guía FDA de los EE.UU. para la Industria
– Abril 2016
❑La FDA ha observado cada vez más violaciones al cGMP que
involucran la integridad de datos durante las inspecciones de
certificación MP
❑El 75% de las cartas de advertencia han involucrado problemas de
integridad de datos en la fabricación de medicamentos desde 2015
❑Garantizar la integridad de datos es un componente crítico de la
responsabilidad de la industria para garantizar la seguridad, la
eficacia y la calidad de los medicamentos, así como de la capacidad
de la FDA para proteger la salud pública
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¿Qué es la “Integridad de Datos”?
La integridad de datos se refiere a la entereza, consistencia y exactitud de
los datos. Los datos completos, consistentes y exactos deben ser
atribuibles, legibles, documentados en el momento de la actividad,
originales o una copia verdadera, y además exactos (ALCOA)
• Atribuible – los datos se identifican con una persona específica,
observador y registrador específicos
• Legible – los datos son legibles y comprensibles para los humanos
• Contemporáneo - los datos se registran en el momento en que
se generan u observan
• Original o copia verdadera – los datos de registran desde la primera
vez
• Preciso – los datos son correctos
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¿Qué son los “metadatos”?
❑Los metadatos son la información contextual requerida para comprender
los datos.
❑Un valor de datos es en sí mismo carente de significado sin información
adicional sobre los datos. Los metadatos a menudo se describen como
datos sobre los datos.
❑Los metadatos son información estructurada que describe, explica, o hace
que sea más fácil recuperar, usar o administrar los datos.
❑ Por ejemplo, el número "23" no tiene sentido sin los metadatos, tal como la unidad "mg"
❑ Entre otras cosas, los metadatos para una sección particular de datos podrían incluir una
indicación de fecha / hora de cuando se adquirieron los datos, una identificación de usuario
de la persona que realizó la prueba o análisis que generó los datos, la identificación del
instrumento utilizado para adquirir los datos, registro de control, etc.
❑Los datos deben mantenerse durante todo el período de retención del
registro con todos los metadatos asociados requeridos para reconstruir la
actividad según cGMP (§ 211.188 y § 211.194). Las relaciones entre los
datos y sus metadatos se deben conservar de forma segura y trazable
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¿Qué es un “audit trail”?
❑El Audit trail es un registro seguro, generado por ordenador, con
indicación electrónica de fecha y hora, que permite la reconstrucción
del curso de los acontecimientos relacionados con el establecimiento,
modificación o supresión de un registro electrónico.
❑El Audit Trail es una cronología del ”quién, qué, cuándo y por qué” de
un documento.
❑Por ejemplo, el audit trail para una inyección de HPLC puede incluir el
nombre de usuario, la fecha y hora de la ejecución, los parámetros de
integración utilizados, y en el caso de un eventual reproceso, el control de
cambios con los detalles y su justificación.
❑El audit trail electrónico incluye el seguimiento de la creación,
modificación o borrado de datos (por ejemplo parámetros de proceso
y resultados), así como el seguimiento de las acciones a nivel de
registro o sistema, (por ejemplo intentos para acceder al sistema o
cambio de nombre o borrado de archivos.).
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Registros Estáticos vs. Dinámicos
❑Los formatos estáticos se utilizan para indicar los datos
fijados en un documento tal como los registros en papel o
una imagen electrónica,
❑Los formatos dinámicos significan que el formato del
documento permite la interacción entre el usuario y el
contenido del registro.
❑Un ejemplo de formato dinámico es un cromatograma que
permite al usuario cambiar la línea de base y reprocesar el
cromatograma, con lo que los picos resultantes pueden parecer
mayores o menores que el pico original.
❑También puede permitir al usuario modificar fórmulas o
entradas en una hoja excel utilizada para calcular los resultados
de las pruebas u otra información, tal como el rendimiento
calculado.
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Atribuible
PAPEL
❑Iniciales
❑CGS
❑Firma manuscrita
❑Carmen Gómez Sánchez
ELECTRÓNICO
❑ID de usuario de inicio de
sesión
❑cgomez
❑Firma electrónica
Autor: Carmen Gómez,
09JAN2016 09:12:54 GMT
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Legible
PAPEL
❑Solo tinta permanente
❑Tinta negra o azul
❑Nunca use líquido de
corrección
❑Sin lápiz
❑correcciones que
consignen fecha e
iniciales
ELECTRÓNICO
❑Ahorro automático
❑No sobre escribir
❑No borrar información
❑Los campos ocultos deben ser
visibles
❑El Audit trail captura
cualquier cambio
❑Copias de seguridad y archivo
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Contemporáneo
(actual)
PAPEL
❑NO escribir datos
anteriores
❑Las actividades de GMP
deben documentarse en
el momento de la
ejecución
❑Se documenta fecha /
hora (si corresponde)
ELECTRÓNICO
❑ Los datos se guardan
automáticamente después
de ingresados.
❑ Ahorro automático y
sincronización de fecha /
hora
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Original
❑La transcripción de datos no está permitida
• Sin papel borrador, sin notas post-it
• Los datos se registran por primera vez directamente en el
registro oficial
• Copias certificadas: copias fieles de un documento
original
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Preciso
❑Los datos son correctos (cálculos, algoritmos, análisis,
etc.)
❑La precisión de los datos se basa en varios elementos
de nuestro sistema de calidad, tales como:
•
•
•
•
Calificación, calibración y mantenimiento de equipos
Validación del sistema informático
Auditorías internas de calidad y autoinspecciones
Buenas prácticas de documentación
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Requisitos de papel = Requisitos
electrónicos
Los requisitos para la retención y revisión de registros no difieren
según el formato de los datos; los sistemas de registro de datos en
papel y electrónicos están sujetos a los mismos requisitos
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Integridad de datos: No es un
concepto nuevo
Los principios de la era del papel y la tinta aún se aplican:
❑El §211.68 requiere que los datos de la copia de seguridad sean exactos y
completos, además que estén protegidos de alteraciones, borrados
inadvertidos o pérdidas
❑El §212.110 (b) requiere que los datos se almacenen para evitar el deterioro o
la pérdida
❑Las partes §§211.100 y 211.160 requieren que ciertas actividades sean
documentadas en el momento de la ejecución y que los controles de
laboratorio sean científicamente correctos
❑El §211.180 requiere copias verdaderas u otras reproducciones exactas de los
registros originales; además §
❑Las partes §§211.188, 211.194 y 212.60 (g) requieren información completa,
datos completos derivados de todas las pruebas, registro completo de todos
los datos y registros completos de todas las pruebas realizadas.
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Integridad de datos: No es un concepto
nuevo
API-ICH
Q7
Rev
1
Sistemas computarizados (5.4)
❑Los sistemas computarizados relacionados con GMP deben validarse.
❑La instalación apropiada y las calificaciones operacionales deben
demostrar la conformidad entre el hardware y el software de la
computadora para ejecutar las tareas asignadas.
❑Cuando se introduzcan datos críticos de forma manual, existirá un
chequeo adicional para verificar la exactitud de dicha entrada. Esto
podrá ser realizado por un segundo operador o por el mismo sistema.
❑Los incidentes relacionados con el sistema computarizado que puedan
afectar la calidad de los productos intermedios, IFA, la confiabilidad de
los registros o de los resultados de las pruebas serán registrados e
investigados.
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¿Cuándo está permitido excluir los datos
de cGMP de la toma de decisiones?
❑Cualquier dato creado como parte de un registro cGMP debe ser
evaluado por la unidad de calidad como parte de los criterios de
liberación (§ 211.22 y § 212.70) y mantenido para fines de
certificación GMP (§ 211.180).
❑ Los datos electrónicos generados para cumplir con los requisitos
de cGMP deben incluir los metadatos relevantes.
❑Para excluir los datos del proceso de toma de decisiones de los
criterios de liberación, debe existir una justificación científica
válida y documentada para su exclusión (ver la Guía para la
Industria Investigación de resultados de prueba fuera de
especificación OOS para la producción farmacéutica, además §
211.188, § 211.192 así como §212.71 (b)).
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¿Cómo se debe restringir el acceso a los
sistemas informáticos cGMP?
❑La FDA recomienda que restrinja la capacidad de alterar las
especificaciones, los parámetros del proceso o los métodos
de fabricación o prueba mediante medios técnicos siempre
que sea posible (por ejemplo, limitando los permisos para
cambiar configuraciones o datos).
❑La FDA sugiere que la función del administrador del sistema,
que incluye todos los derechos de alterar archivos y
configuraciones, sea asignada a personal independiente de
aquellos responsables del contenido del registro.
❑La FDA recomienda mantener una lista de personas
autorizadas y sus privilegios de acceso para cada sistema
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informático cGMP en uso.
¿Por qué la FDA está preocupada por el uso de
cuentas de inicio de sesión compartidas para
sistemas informáticos?
❑“... debe implementar controles de documentación
que garanticen que las acciones sean atribuibles a una
persona específica".
❑Cuando se comparten credenciales de inicio de
sesión, no se puede identificar a una sola persona
❑En papel, usted debería firmar/colocar sus iniciales así
como colocar la fecha de su trabajo o la revisión del
trabajo de otro
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¿Cómo
deberían
controlarse
formularios en blanco?
los
❑Deben haber controles de documentos establecidos para garantizar la
calidad del producto (§ 211.100, § 211.160 (a), § 211.186).
❑ La FDA recomienda que, si se usan, los formularios en blanco (que
incluyen, entre otros, las hojas de trabajo, los cuadernos de laboratorio
y los MPCR) sean controlados por la unidad de calidad o por otro
método de control de documentos. Por ejemplo, se pueden emitir
series numeradas de formularios en blanco según corresponda y se
deben conciliar al completar todos los formularios emitidos. Los
formularios incompletos o erróneos deben guardarse como parte del
registro permanente junto con una justificación escrita para su
reemplazo (§ 211.192, § 211.194).
❑Del mismo modo, los cuadernos paginados encuadernados, sellados
para uso oficial por un grupo de control de documentos, permiten la
detección de cuadernos no oficiales, así como de cualquier espacio en
las páginas del cuaderno.
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¿Con qué frecuencia se debe revisar el
audit trail?
❑La FDA recomienda que los audit trails que capturan los
cambios a los datos críticos se revisen con cada registro y
antes de la aprobación final del registro
❑Los audit trails sujetos a revisión periódica deben incluir
cambios en: historial de resultados de pruebas de
productos terminados, secuencias de ejecución de
muestras, identificación de muestras, parámetros críticos
del proceso
❑La FDA recomienda la revisión rutinaria programada del
audit trail basada en la complejidad y el uso previsto del
sistema
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¿Quién debería revisar los audit trails?
❑Los audit trails se consideran parte de los registros
asociados.
❑El personal responsable de la revisión de registros bajo
cGMP debe revisar los audit trails que capturan los
cambios en los datos críticos asociados con el registro
mientras revisan el resto del registro (§ 241 211.22(a), §
211.101(c), § 211.194(a)(8)).
❑Por ejemplo, todos los registros de producción y control, que
incluyen audit trails, deben ser revisados y aprobados por la
unidad de calidad (§ 211.192).
❑ Esto es similar a la expectativa de que se evalúen las tachaduras
en papel al revisar los datos.
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¿Cuándo se convierten los datos electrónicos
en un registro cGMP?
❑Cuando se genera para satisfacer un requisito de cGMP,
todos los datos se convierten en un registro de cGMP
❑Debe documentar o guardar los datos en el momento
de la ejecución para crear un registro
❑La FDA espera que los procesos se diseñen de manera
que los datos de calidad requeridos para crearse y
mantenerse no puedan ser modificados. Por ejemplo,
los cromatogramas deben enviarse al almacenamiento a
largo plazo (archivo o un registro permanente) al
finalizar la ejecución en lugar de al final de las
ejecuciones de un día.
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¿Qué hay de malo con el uso de muestras durante la
idoneidad del sistema o las pruebas de preparación o
corridas para equilibrar?
❑La FDA prohíbe el muestreo y las pruebas con el objetivo
de lograr un resultado específico o superar un resultado
inaceptable.
❑Probar diferentes muestras hasta que se obtenga el resultado de paso
deseado). Esta práctica, también conocida como prueba de
cumplimiento, no es consistente con cGMP
❑En algunas situaciones, el uso de muestras reales para realizar
pruebas de idoneidad del sistema han sido utilizadas como un
medio de prueba de cumplimiento.
❑Consideraríamos una práctica violatoria utilizar una
muestra real en pruebas, preparación o ejecuciones de
equilibrado como un medio para disfrazar las pruebas de
cumplimiento.
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¿Qué hay de malo con el uso de muestras durante la
idoneidad del sistema o las pruebas de preparación o
corridas para equilibrar?
❑Según el USP, las pruebas de idoneidad del sistema deben
incluir inyecciones duplicadas de una preparación
estándar u otras soluciones estándar para determinar si se
satisfacen los requisitos de precisión.
❑Las pruebas de idoneidad del sistema, incluida la
identidad de la preparación que se inyectará y la
justificación para su selección, deben realizarse de
acuerdo con los procedimientos escritos de la empresa y
la solicitud aprobada o la monografía compendial
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aplicable (§ 211.160).
¿Qué hay de malo con el uso de muestras durante la
idoneidad del sistema o las pruebas de preparación o
corridas para equilibrar?
Si se va a utilizar una muestra real para las pruebas de
idoneidad del sistema, éste debe ser:
❑un estándar secundario adecuadamente caracterizado
❑los procedimientos escritos deben establecerse y
seguirse,
❑y la muestra debe ser de un lote diferente al de la (s)
muestra (s) a prueba (§ 211.160, and § 211.165).
❑Todos los datos deben incluirse en el registro que se
retiene y está sujeto a revisión a menos que exista una
justificación científica documentada para su exclusión.
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¿Se puede manejar informalmente un consejo interno sobre un
problema de calidad, tal como la posible falsificación de datos,
fuera del sistema de calidad cGMP documentado?
❑No. La falsificación o alteración sospechosa o conocida de los
registros requeridos en las partes 210 y 211 debe investigarse
a fondo bajo el sistema de calidad cGMP para
❑ determinar el efecto del evento en la seguridad del paciente, la
calidad del producto y la confiabilidad de los datos;
❑para determinar la causa raíz; además
❑para asegurar que se tomen las acciones correctivas necesarias (§
211.22(a), § 211.125(c), § 211.192, § 211.198, and § 211.204)
.
❑La FDA invita a las personas a reportar problemas de integridad de datos
sospechosos en [email protected]. La “cGMP data integrity” debe
incluirse en la línea de asunto del correo electrónico.
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¿Se debe capacitar al personal para detectar problemas de
integridad de datos como parte de un programa de
capacitación CGMP de rutina?
❑Si.
❑Capacitar al personal para detectar problemas de
integridad de datos es consistente con los requisitos de
personal en la parte § 211.25, que establece que el
personal debe tener la educación, capacitación y
experiencia, o cualquier combinación de los mismos,
para realizar sus tareas asignadas.
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¿Cómo recomienda la FDA que se aborden los problemas
de integridad de datos identificados durante las
inspecciones, en las cartas de advertencia o en otras
medidas reglamentarias?
La FDA lo incentiva a demostrar que ha solucionado sus
problemas de forma efectiva de la siguiente manera:
❑ contratar a un auditor externo
❑determinar el alcance del problema
❑implementar un plan de acción correctiva global
❑retirando en todos los niveles a las personas
responsables de los problemas de las posiciones de
cGMP.
❑La FDA puede realizar una inspección para decidir si las
violaciones de cGMP que involucran la integridad de
datos se hayan solucionado
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…Últimas palabras: Si encuentra un
problema de Integridad de Datos…
❑Determine el alcance, la gravedad y los riesgos
❑Revele información *
❑Comprométase a la solución voluntaria
* La FDA está mucho más dispuesta a trabajar con
empresas que de forma voluntaria revelan información y
se comprometen a solucionar y prevenir problemas.
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Clara responsabilidad por la integridad
de datos
❑Considere implementar un programa de ética mejorado
centrado en el conocimiento de la integridad de datos
❑Los problemas de integridad de datos no siempre son
intencionales: a veces resultan de sistemas mal controlados
❑En correspondencia con la agencia, usted indica que no se encontraron
patrones ni prácticas de integridad de datos maliciosos. Además, declara que
no se identificó ninguna actividad intencional para disfrazar, tergiversar o
reemplazar los datos anómalos con la aprobación de datos y no se encontraron
pruebas de eliminación o manipulación de archivos. Sus respuestas y
comentarios se centran principalmente en la cuestión de la intención, y no
abordan adecuadamente la gravedad de las violaciones del CGMP detectadas
durante la inspección.“ Carta de advertencia de enero de 2015.
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Respuesta de la Carta de Advertencia
Requisitos de Integridad de Datos
1)Identifique cualquier suceso(s) registrado durante el cual se produjeron informes
de datos inexactos en sus instalaciones.
2)Identifique y entreviste a sus actuales empleados a quienes estuvieron
empleados antes, durante o inmediatamente después de los períodos relevantes
para identificar actividades, sistemas, procedimientos y comportamientos de
gestión que pueden haber resultado o contribuido a informes de datos
inexactos.
3)Identifique a los ex empleados que se marcharon antes, durante o después de
los períodos relevantes y haga esfuerzos diligentes para entrevistarlos para
determinar si poseen alguna información relevante con respecto a cualquier
informe de datos inexactos.
4)Determine si otra evidencia respalda la información recopilada durante las
entrevistas y determine si instalaciones adicionales estuvieron involucradas o
afectadas por el informe de datos inexactos.
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Respuesta de la Carta de Advertencia
Requisitos de Integridad de Datos
5)Utilice diagramas organizativos y procedimientos operativos estándar para
identificar a los gerentes específicos en el lugar cuando se estaban produciendo
los informes de datos inexactos y determine el grado de participación de la
gerencia superior y media en, o el conocimiento de, la manipulación de datos.
6)Determine si los gerentes individuales identificados en la sección anterior (5)
aún están en condiciones de influir en la integridad de datos con respecto a los
requisitos del CGMP o a la presentación de aplicaciones; y establecer
procedimientos para expandir su revisión interna a cualquier otra instalación
que se determine que está involucrada o afectada por los informes de datos
inexactos.
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Carta de Advertencia 2016
continuación
❑Por ejemplo, el 4 de marzo de 2016, vuestro analista configuró el
reloj de la computadora personal (PC) GC para que parezca como
si las pruebas se hubieran realizado siete meses antes, el 3 de
agosto de 2015. Luego, el analista realizó cinco inyecciones
diferentes para producir resultados falsificados para la estabilidad
a largo plazo 25C / 65% RH Prueba de solvente residual de 12
meses para el lote API terminado (b) (4).
❑Cuando nuestro investigador le preguntó a vuestro personal sobre
estas instancias de falsificación y manipulación, su gerente de
control de calidad declaró que su empresa "olvidó" realizar
pruebas de estabilidad y por lo tanto creó resultados falsificados
para cada punto de tiempo perdido manipulando el reloj de
control de la PC.
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[email protected]
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