MEZCLADO DE SÓLIDOS Operación unitaria cuyo objetivo es tratar a dos o más componentes de forma que cada unidad (partícula, molécula, ...) de uno de los componentes contacte lo más posible con las de los demás. OBJETIVOS DISTRIBUCIÓN HOMOGÉNEA APARIENCIA CONCRETA COMPORTAMIENTOS TECNOLÓGICO Y BIOFARMACÉUTICO CONCRETOS 1. Sólidos (comprimidos, cápsulas, ...) 2. Líquidos miscibles 3. Líquidos inmiscibles 4. … MEZCLADO DE SÓLIDOS Tipos de mezcla Mezclas positivas Gases o líquidos miscibles Forman espontánea e irreversiblemente una mezcla perfecta, por difusión No es necesario aplicar energía si el tiempo es ilimitado Mezclas negativas Los componentes tienden a separarse más o menos rápidamente (suspensiones, emulsiones) Mezclas neutras No se mezclan espontáneamente No tienden a separarse espontáneamente (Ej.: la mayoría de las mezclas de polvos) MEZCLADO DE SÓLIDOS 1. El sistema físico formado por las partículas de complejo. un sólido es muy 2. En las mezclas de polvos se añade a esta complejidad el hecho de que están formadas por partículas de dos o más sustancias diferentes, lo cual puede implicar diferencias en forma, tamaño, densidad, etc. MA TE RIA LE SC (m i cr OH on ES iza IVO do S s) MEZCLADO DE SÓLIDOS Separación total Mezcla ordenada Mezcla aleatoria MEZCLADO DE SÓLIDOS Separación total Mezcla ordenada Mezcla aleatoria El mezclado perfecto daría lugar a una mezcla ordenada Muy poco probable en la práctica Deseable en algunos casos. Ej.: Fármaco en baja dosis No deseable en otros. Ej.: mezcla con el lubrificante MA TE RIA LE SC (m i cr OH on ES iza IVO do S s) MEZCLADO DE SÓLIDOS Separación total Mezcla ordenada Mezcla aleatoria El mezclado perfecto daría lugar a una mezcla ordenada Muy poco probable en la práctica Deseable en algunos casos. Ej.: Fármaco en baja dosis No deseable en otros. Ej.: mezcla con el lubrificante Normalmente se obtiene una mezcla aleatoria MEZCLADO DE SÓLIDOS Separación total Mezcla ordenada Mezcla aleatoria La probabilidad de encontrar un componente es la misma en cualquier punto del sistema e igual a la proporción del componente en la mezcla MEZCLADO DE SÓLIDOS Nivel de escrutinio (tamaño de muestra) Mezcla ordenada (50%-50%): Si elegimos 2 partículas adyacentes P=100% de elegir una de cada componente (contienen 50% de grises) Mezcla aleatoria (50%-50%): Si elegimos 2 partículas adyacentes P=25% de elegir 2 grises P=25% de elegir 2 blancas P=50% de elegir una de cada componente MEZCLADO DE SÓLIDOS Nivel de escrutinio (tamaño de muestra) Mezcla aleatoria: Si elegimos 25 partículas adyacentes Si tomamos toda la red 50% de grises Mezcla aleatoria MEZCLADO DE SÓLIDOS Tamaño de muestra (Factores) 1. El tamaño de muestra viene condicionado por el tamaño de la dosis que debe tomar el paciente. Este tamaño condiciona los requerimientos mínimos de calidad de mezclado. Subdivisión en fracciones para unidades de dosificación MEZCLADO DE SÓLIDOS Tamaño de muestra (Factores) 2. Otro factor importante es la proporción del componente activo. Ej.: 10 % PA. Distribución aleatoria con 10 % de ingrediente activo MEZCLADO DE SÓLIDOS Tamaño de muestra (Factores) 3. El tamaño de muestra viene condicionado por el tamaño de partícula, puesto que de él depende el número de partículas en la muestra. MEZCLADO DE SÓLIDOS Mecanismos de mezclado Movimiento convectivo Mezclado por difusión Mezclado por cizalla MEZCLADO DE SÓLIDOS Mecanismos de mezclado Movimiento convectivo Implica un movimiento de masas relativamente grandes de polvo. Este movimiento puede consistir en la inversión del lecho de polvo completo, en caso de mezcladores de volteo o bien puede producirse por arrastre mediante una hélice, mediante un tornillo sin-fin, etc. MEZCLADO DE SÓLIDOS Mecanismos de mezclado Mezclado por difusión Se debe al movimiento aleatorio individual de las partículas. MEZCLADO DE SÓLIDOS Mecanismos de mezclado Mezclado por cizalla Planos de deslizamiento en la masa de polvo en el interior del mezclador. ¿MEZCLA DE LOS MECANISMOS ANTERIORES? MEZCLADO DE SÓLIDOS Factores que intervienen en el proceso Tamaño de las partículas Forma y rugosidad de las partículas Densidad de las sustancias Proporción de los componentes de la mezcla Formación de cargas eléctricas MEZCLADO DE SÓLIDOS Factores que intervienen en el proceso (1) Tamaño de las partículas (1) El tamaño de las partículas condiciona la relación entre las fuerzas de cohesión, dependientes de la superficie de las partículas, y las fuerzas inerciales y gravitacionales que dependen de la masa de las mismas. A menor tamaño de las partículas, las fuerzas de cohesión aumentan. Xg Xg MEZCLADO DE SÓLIDOS Factores que intervienen en el proceso (2) Tamaño de las partículas (2) Para obtener un grado óptimo de mezcla, las sustancias que se deseen mezclar deben mostrar grados de movilidad similares. Si no lo tienen, se favorece la segregación de las sustancias de la mezcla. MEZCLADO DE SÓLIDOS Factores que intervienen en el proceso (3) Tamaño de las partículas (3) Cuando la movilidad de los componentes es similar, si ésta es baja (los componentes son de pequeño tamaño de partícula), habrá dificultad para conseguir la mezcla homogénea. Sin embargo, las mezclas así obtenidas poseen una gran estabilidad. + MEZCLADO DE SÓLIDOS Factores que intervienen en el proceso (4) Tamaño de las partículas (4) Como consecuencia de todo lo dicho, para optimizar la operación de mezclado, deben utilizarse sustancias cuyo tamaño de partícula sea lo más parecido posible. MEZCLADO DE SÓLIDOS Factores que intervienen en el proceso (5) Forma y rugosidad de las partículas. La principal influencia de la forma y rugosidad de las partículas en el proceso de mezcla se refiere a su capacidad para transmitir la energía cinética recibida de los órganos del mezclador o de otras partículas. Parámetros: Esfericidad, dimensión fractal MEZCLADO DE SÓLIDOS Factores que intervienen en el proceso (6) Densidad de las sustancias. Si los componentes de la mezcla poseen una densidad diferente, por acción de la gravedad se producirá una movilidad diferencial de las partículas que puede provocar la segregación de los componentes de la mezcla. Por ello, la diferencia de densidad de los componentes disminuye la estabilidad de las mezclas. Sin embargo, la influencia de este factor es notablemente menor que la del tamaño de las partículas. MEZCLADO DE SÓLIDOS Factores que intervienen en el proceso (7) Proporción de los componentes de la mezcla (1). La homogeneidad en el mezclado es tanto más difícil de conseguir cuanto más diferentes son las cantidades de cada componente. En la industria farmacéutica ocurre con frecuencia que el componente más importante (el fármaco) es el que se encuentra en menor proporción, lo cual agrava el problema, ya que es precisamente la concentración de este componente la más difícil de homogeneizar. MEZCLADO DE SÓLIDOS Factores que intervienen en el proceso (8) Proporción de los componentes de la mezcla (2). Cuando el fármaco se encuentra en una proporción mucho menor que la del resto de componentes, se recomienda proceder del siguiente modo: si llamamos x al peso en gramos del fármaco que debe incluirse en la mezcla, se procederá en primer lugar a mezclar la totalidad del fármaco con otros x gramos formados por el resto de los componentes. A continuación se mezcla el polvo así obtenido con otro peso similar para obtener 4x gramos de mezcla. El proceso continúa hasta agotar la totalidad de las sustancias. De este modo se asegura un reparto más homogéneo del fármaco y, por lo tanto, una dosificación más exacta. Otra posibilidad consiste en mezclar el fármaco en primer lugar con el excipiente con el que guarde mayor afinidad y, a continuación, añadirlos al resto de los componentes. MEZCLADO DE SÓLIDOS Factores que intervienen en el proceso (9) Formación de cargas eléctricas. Si aparecen, se dificulta la obtención de una mezcla homogénea debido a la tendencia de las partículas a agruparse. Este fenómeno puede paliarse: Usando tensioactivos, que hacen que las superficies de las partículas se hagan más conductoras, facilitando la anulación de las cargas formadas. Aumentando el contenido en humedad de la mezcla. MEZCLADO DE SÓLIDOS Mecanismos de segregación 1. Mezclas aleatorias (1) Cuando las partículas de una mezcla de polvos sufren un movimiento diferencial, los distintos componentes tienden a agruparse, produciéndose el fenómeno de segregación o desmezclado. 1. Si los componentes de la mezcla exhiben movilidades diferentes + 2. Y la mezcla sufre la acción de un campo o gradiente que produce una fuerza direccional. SEGREGACIÓN DE LA MEZCLA MEZCLADO DE SÓLIDOS Mecanismos de segregación 1. Mezclas aleatorias (2) 1. Movilidades diferentes 2. Acción de un campo o gradiente que produce una fuerza direccional Diferencias de tamaño, o de forma o densidades Campo gravitatorio terrestre Campos eléctricos o magnéticos creados durante la manipulación del producto Gradientes de velocidad creados durante el proceso de cizalla. MEZCLADO DE SÓLIDOS Mecanismos de segregación 2. Mezclas ordenadas Las mezclas ordenadas (un componente adsorbido al otro, al que se llama portador), suelen ser estables, pero puede ocurrir segregación por varias causas: Portador de diferente tamaño Desplazamiento por competición Saturación MEZCLADO DE SÓLIDOS Tiempo de mezcla De este parámetro depende la homogeneidad de la mezcla. La homogeneidad no aumenta indefinidamente con el tiempo, sino que existe un tiempo de mezclado óptimo. Esto se debe a durante el proceso de mezcla compiten mecanismos de mezclado y desmezclado o segregación de los componentes. Deben ensayarse diferentes tiempos de mezclado y realizarse pruebas de homogeneidad con cada una de las mezclas así obtenidas. De este modo se calcula el tiempo óptimo de mezcla. MEZCLADO DE SÓLIDOS Tiempo de mezcla Índices de mezclado MEZCLADO DE SÓLIDOS Índices de mezclado • Cuantifican la homogeneidad de la mezcla • Tiempo óptimo de mezclado • Eficacia del mezclador TOMA DE MUESTRA: • Cuantificar 1 componente. • Determinar la desviación estándar. (a diferentes t, nº de muestras, tamaño, zona del equipo, no inducir segregación) Existen diferentes índices de mezclado Un índice de mezclado simple: % CV < 10 % MEZCLADO DE SÓLIDOS Mezcladores: tipos Mezcladores móviles Mezclado difusivo suave Útil para materiales friables Insuficiente para materiales cohesivos Túrbula: muy usados en escala intermedia MEZCLADO DE SÓLIDOS Mezcladores: tipos Mezcladores estáticos con agitación interna. Difusión + convección No válido para materiales friables MEZCLADO DE SÓLIDOS Mezcladores: tipos Mezcladores estáticos sin agitación interna Mezclado convectivo Grandes volúmenes Materiales poco cohesivos Alimentación de otros equipos MEZCLADO DE SÓLIDOS CRITERIOS DE SELECCIÓN MEZCLADORES MÓVILES: • • • • FACILIDAD PARA CARGAR, DESCARGAR Y LIMPIAR VERSÁTILES MATERIALES FRIABLES NO PARA MATERIALES COHESIVOS (mec. difusivo suave) MEZCLADORES ESTÁTICOS CON AGITACIÓN INTERNA: • • • PUEDEN REALIZAR MALAXADO (GRANULACIÓN HÚMEDA) NO PARA MATERIALES FRIABLES MEC. CONVECTIVO (+ DIFUSIVO) MEZCLADORES ESTÁTICOS: • MATERIALES POCO COHESIVOS, QUE SEGREGAN CON FACILIDAD • MEC. CONVECTIVO
