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Amiloidosis-primaria

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Amiloidosis primaria: diagnóstico, pronóstico y tratamiento
M.ª Teresa Cibeira, Joan Bladé
Institut de Malalties Hemato-Oncològiques. Servei d’Hematologia.
Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínic. Barcelona
Introducción
Las amiloidosis son un grupo de enfermedades caracterizadas por el depósito en diversos tejidos y órganos de una sustancia aparentemente amorfa que se
tiñe con el rojo Congo. Se diferencian entre sí por
el tipo de proteína precursora de la sustancia amiloide. La amiloidosis primaria (AL) es la forma más
común, con una incidencia anual de 0,9 nuevos casos
por 100.000 habitantes(1). En esta revisión se abordan
la presentación clínica, el diagnóstico diferencial, el
pronóstico y el tratamiento de esta enfermedad.
Concepto y manifestaciones clínicas
En la AL existe una población clonal de células plasmáticas que produce una cadena ligera monoclonal
de tipo kappa o, con mayor frecuencia, lambda (3:1).
La porción variable de esta cadena ligera de las inmunoglobulinas constituye la proteína precursora de las
fibrillas amiloides. Dichas fibrillas pueden depositarse en cualquier órgano o tejido del organismo excepto
el sistema nervioso central, dando lugar a las manifestaciones clínicas propias de la enfermedad (causadas
por la disfunción de los órganos afectos) y, en último
término, a la muerte del paciente(2). Sin tratamiento, la
supervivencia mediana de los pacientes con AL es de
12 meses.
La edad mediana de presentación es de 65 años.
Dos tercios de los pacientes son varones. Astenia y
pérdida de peso constituyen los síntomas más frecuentes de la AL. El órgano afectado con mayor frecuencia
es el riñón (70-80% de casos), dando lugar a la aparición de una proteinuria glomerular de rango nefrótico
hasta en un tercio de los pacientes en el momento del
diagnóstico. Es típica la presentación de esta enfermedad en un paciente con dislipemia resistente al tratamiento farmacológico y edemas periféricos secundarios a hipoalbuminemia severa. En cambio, rara vez
se presenta en forma de insuficiencia renal progresiva
(20% de los pacientes tienen creatinina > 2 mg/dL).
El segundo órgano afectado en orden de frecuencia (50-60%) es el corazón. La insuficiencia cardiaca se
presenta en el 15-20% de los casos en el momento del
diagnóstico, y puede acompañarse de arritmias y episodios sincopales. Acostumbra a ser de inicio brusco y
de evolución muy rápida. El electrocardiograma mues-
tra con frecuencia voltajes bajos, arritmias y, a veces,
un patrón que remeda un infarto anteroseptal en ausencia de enfermedad coronaria. El ecocardiograma es
patológico en dos tercios de los casos y suele mostrar
un patrón restrictivo con una hipertrofia concéntrica
del ventrículo izquierdo y un aumento del grosor del
tabique interventricular. La fracción de eyección en el
momento del diagnóstico es normal en el 80% de los
casos.
La afectación hepática se halla presente en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes. Suele
manifestarse en forma de hepatomegalia palpable y
elevación de la fosfatasa alcalina. Una pequeña proporción de pacientes (2%) presentan ictericia colostática, dato que comporta un pronóstico ominoso. De
hecho, cuando la bilirrubina es superior a 5 mg/dL, la
mediana de supervivencia es inferior a un mes(3). Se
han referido casos en los que la manifestación inicial
ha sido una ruptura espontánea del bazo con shock
hipovolémico. Aunque la esplenomegalia es poco
frecuente (5%), en una cuarta parte de los casos existe hipoesplenismo, que se traduce en la presencia de
cuerpos de Howell-Jolly en las extensiones de sangre
periférica(4).
Una sexta parte de los pacientes presentan hipotensión ortostática, que puede llegar a ser lo suficientemente intensa como para impedir la deambulación.
Se produce por afectación del sistema nervioso autónomo, que puede causar también trastornos gastrointestinales (diarrea) y, en ocasiones, impotencia. Por
otro lado, alrededor del 15% de los casos presentan
neuropatía periférica en el momento del diagnóstico,
generalmente más sensitiva que motora, simétrica y
de predominio distal. Afecta con mayor frecuencia a
las extremidades inferiores y es progresiva. El examen
histopatológico muestra una degeneración ­axonal.
Aunque los depósitos de material amiloide en el
tracto gastrointestinal son prácticamente constantes, las manifestaciones clínicas son infrecuentes. Sin
embargo, en algún caso la infiltración gastrointestinal puede ser una manifestación prominente y dar lugar a hemorragia digestiva recidivante o síndrome de
malabsorción. La sequedad de boca, debida a la infiltración amiloide de las glándulas salivales, es frecuente y puede constituir una de las manifestaciones
iniciales.
El síndrome del túnel carpiano se presenta en una
cuarta parte de los casos(4). Otras manifestaciones
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Tabla I. Pruebas a realizar en los pacientes con amiloidosis
1. Historia clínica y exploración física completas, con especial atención a síndromes asociados
2. Parámetros analíticos:
• Analítica básica, con hemograma, creatinina, calcemia, albúmina, bilirrubina, fosfatasa alcalina, LDH, b2-microglobulina, vitamina B12 y factor X
• Estudio proteico en suero: proteínas totales, proteinograma, inmunofijación y dosificación de inmunoglobulinas (nefelometría)
• Determinación de cadenas ligeras libres en suero (free-light chain)
• Estudio proteico en orina: proteinuria de 24 horas, uroproteinograma e inmunofijación
• Determinación de troponinas (cTnT y cTnI) y péptido natriurético cerebral NT-PorBNP3. Demostración del depósito de sustancia amiloide (tinción de rojo Congo) y caracterización inmunohistoquímica:
• Biopsia de grasa subcutánea (positiva en el 80%)
• Si ésta es negativa, biopsia rectal (positiva en el 70%)
• Si son negativas, biopsia del órgano afecto
• Tipificación inmunohistoquímica del depósito tisular (cadenas ligeras de Ig, transtirretina, proteína A, b2-microglobulina)
4. Estudio de extensión:
• Radiografía de tórax (AP y lateral)
• ECG, ecocardiograma y Holter (este último sólo si afectación cardiaca)
• Mielograma (estudio morfológico, immunofenotípico y citogenético)
• Seriada esquelética (si dolores óseos)
• Electromiograma (si sospecha de polineuropatía)
• Endoscopia digestiva con biopsia (si sospecha de afectación de tubo digestivo)
• Estudio molecular de la transtirretina (sospecha de amiloidosis familiar)
menos frecuentes pero muy características de la AL
son la macroglosia (10%), el aumento de estructuras
submandibulares, los cambios en el tono de la voz, la
claudicación intermitente mandibular (debida a infiltración amiloide vascular), y la púrpura en cara y cuello, particularmente en párpados superiores (15%).
Raramente puede observarse afección cutánea en forma de petequias, equimosis, pápulas, nódulos, lesiones bullosas con frecuente sangrado superficial o engrosamiento de la piel simulando una esclerodermia.
Los depósitos amiloides en vítreo (opacidad vítrea)
pueden dar lugar a trastornos visuales, si bien la opacidad vítrea es más característica de la amiloidosis
familiar que de la AL. El material amiloide también
puede depositarse en las estructuras periarticulares.
De forma excepcional, grandes tumores amiloides
(amiloidomas) pueden dar lugar a lesiones osteolíticas e incluso fracturas patológicas, masas mediastínicas o retroperitoneales, o grandes masas cutáneas. En
este último caso se debe considerar la posibilidad de
efectuar una resección quirúrgica.
Datos de laboratorio
La electroforesis sérica muestra una banda homogénea de moderada cuantía en la mitad de los casos e
hipogammaglobulinemia en una cuarta parte. En el
estudio cualitativo por inmunofijación, el tipo de
componente M sérico es: IgG (32%), IgA (10%), cadenas ligeras (24%), IgM (5%), IgD (1%). El tipo de
cadena ligera es con mayor frecuencia lambda (3:1).
En los casos con proteinuria, el uroproteinograma
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muestra un patrón glomerular con eliminación predominante de albúmina y, en las tres cuartas partes
de los casos, la inmunofijación pone de manifiesto
la existencia de cadenas ligeras. La mediana de células plasmáticas en medula ósea se sitúa alrededor
del 5%. Tanto por lo que se refiere a la cuantía del
componente M como a la proporción de células plasmáticas en medula ósea, la clona plasmocelular en la
AL es similar a la que se observa en la gammapatía
monoclonal de significado incierto. No obstante, casi
una quinta parte de los enfermos presentan una proporción de células plasmáticas en medula ósea igual
o superior al 20%, por lo que debe descartarse que
se trate de un mieloma múltiple (MM) con amiloidosis asociada. En el 5-10% de los casos existe trombocitosis. En un 15% de los pacientes existe un déficit
de factor X(4).
Diagnóstico
El diagnóstico de amiloidosis se basa en la demostración del depósito de sustancia amiloide en los tejidos. En la Tabla 1 se resumen las exploraciones que
se deben efectuar en un paciente con sospecha de AL.
La posibilidad de una AL debe considerarse en todo
paciente que presente alguna de las manifestaciones
propias de la enfermedad en presencia de un componente M sérico y/o urinario (detectado mediante inmunofijación) o una población monoclonal de células plasmáticas en la médula ósea. La confirmación
diagnóstica se realiza mediante la demostración del
depósito de sustancia amiloide rojo Congo positiva
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en grasa subcutánea, médula ósea, biopsia
rectal o del órgano presumiblemente afecto(4), y su tipificación mediante estudio inmunohistoquímico utilizando anticuerpos
frente a las cadenas ligeras kappa y lambda, la proteína A, transtirretina (prealbúmina) y beta2-microglobulina. En la AL,
esta tinción será positiva para una de las
dos cadenas ligeras de las inmunoglobulinas. Por último, señalar que recientemente
se ha postulado que la microdisección con
laser y espectrometría de masas constituye la mejor técnica para identificar el tipo
de sustancia amiloide(5,6). Dicha técnica estaría especialmente indicada en los casos
en que dos proteínas precursoras amiloides pueden potencialmente estar presentes
en el mismo paciente. Una vez se ha establecido el diagnóstico de AL, debe determinarse la extensión de la afectación orgánica (ver Tabla 1).
Diagnóstico diferencial
Manifestación clínica sugestiva
Biopsia grasa subcutánea
(tinción de Rojo Congo)
–
+
Biopsia MO
Biopsia rectal
Biopsia órgano afecto
Proteinograma e IF sérica + urinaria
Mielograma
Componente monoclonal
Depósito cad. ligera Ig
–
Familiar
Secundaria
Senil
+
AL
Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la amiloidosis.
El diagnóstico diferencial entre AL y MM
con amiloidosis asociada se basa en la distinta expresividad clínica de ambos procesos, ya que
ambas son proliferaciones de células plasmáticas y
los límites que las separan son arbitrarios. Así, si un
paciente presenta un cuadro clínico propio de AL y
no tiene manifestaciones atribuibles al mieloma, se
considerará que tiene una AL aunque la proporción
de células plasmáticas en medula ósea y la proteinuria de cadenas ligeras sean relativamente elevadas.
Por el contrario, si las manifestaciones clínicas son
las propias del MM (anemia, dolores óseos, lesiones
osteolíticas, plasmocitomas) se considerará, a efectos terapéuticos, que el paciente tiene un mieloma
con AL asociada.
Siempre que se sospeche una AL con demostración
de sustancia amiloide rojo Congo positiva y no existan datos de proliferación clonal de células plasmáticas
(componente M sérico y/o urinario, células plasmáticas monoclonales en medula ósea), se debe desconfiar
de este diagnóstico y descartar otras formas de amiloidosis, particularmente la amiloidosis familiar (AF)
y la amiloidosis cardiaca senil (Figura 1). La AF se hereda de forma autosómica dominante y generalmente se debe a mutaciones de la transtirretina. Sin embargo, existen también mutaciones de la apoliproteína
A1, la gelsolina, el fibrinógeno alfa y la lisozima que
pueden dar lugar a distintas formas de AF. Así, existen
tres formas clínicas fundamentales: neuropática, nefropática y cardiopática. La forma más frecuente es la predominantemente neuropática, debida a la sustitución
de metionina por valina en la posición 30 de la transtirretina (MET 30). En estos casos, el diagnóstico se confirmará en base a la positividad del estudio inmunohistoquímico de la sustancia amiloide con anticuerpos
frente a la transtirretina junto al estudio molecular para
identificar la mutación responsable. Dado que más del
90% de la transtirretina se produce en el hígado, su tratamiento es el trasplante hepático. En los pacientes con
afección cardiaca grave se debe considerar la práctica
de un trasplante cardiaco, previo o simultáneo con el
trasplante hepático.
En la amiloidosis senil, la proteína responsable de la
formación de la sustancia amiloide es la transtirretina
no mutada. Su depósito se acostumbra a localizar en
corazón, cerebro, páncreas y bazo, siendo la afectación cardiaca la que tiene mayor relevancia clínica. La
existencia de insuficiencia cardiaca congestiva con patrón ecocardiográfico propio de amiloidosis en un paciente de edad superior a los 60 años, en ausencia de
componente M y de otros datos clínicos propios de la
AL, despertará una fuerte sospecha de amiloidosis cardiaca senil. La fibrilación auricular se da en el 60% de
los casos y un tercio de los pacientes presentan un síndrome del túnel carpiano. El estudio inmunohistoquímico de la biopsia endomiocárdica muestra que la sustancia amiloide está constituida por transtirretina. La
mediana de supervivencia de los pacientes con amiloidosis cardiaca senil es de 6 años.
Por último, debe hacerse también el diagnóstico
diferencial con la amiloidosis localizada, siendo las
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l­ocalizaciones más típicas la piel, la laringe y el tracto urinario. Los nódulos pulmonares son también con
frecuencia depósitos localizados de amiloide formada por cadenas ligeras o transtirretina, mientras que
depósitos en colon o estómago (p.ej., en un pólipo o
en el margen de una úlcera) pueden representar amiloide degenerativa y ser un hallazgo casual.
Pronóstico
En el estudio multivariado de una amplia serie de pacientes tratados con trasplante autólogo, los factores
pronósticos para supervivencia fueron el estadio cardiaco y la respuesta hematológica al tratamiento (sobre todo la obtención de respuesta completa)(7). El
estadio cardiaco es una clasificación pronóstica basada en los niveles séricos de tropononinas cardiacas
(cTnT y cTnI) y del factor natriurético cerebral (NTProBNP)(8). La cuantía de cadenas ligeras circulantes
también constituye un factor pronóstico(9). Los resultados del tratamiento de la AL son desalentadores, si
bien la proporción de pacientes que sobreviven a los
10 años desde el diagnóstico ha aumentado desde el
5% hasta el 25% en una serie de pacientes trasplantados(10).
Tratamiento
El tratamiento de la AL tiene por objetivo eliminar
la población clonal de células plasmáticas que produce la proteína amiloidogénica. Para ello, el primer
régimen utilizado fue melfalán y prednisona (MP),
cuya eficacia es muy limitada. La tasa global de respuestas a MP fue del 20% en una serie de 153 pacientes, aumentando hasta el 40% en aquellos que
presentaban síndrome nefrótico, sin insuficiencia
renal ni afección cardiaca(11). De otro lado, el tratamiento poliquimioterápico con VBMCP (vincristina,
BCNU, melfalán, ciclofosfamida, prednisona) no fue
superior a MP en un estudio aleatorizado(12). Tampoco la poliquimioterapia del tipo VAD (vincristina, adriamicina, dexametasona) constituye una buena opción, dado el riesgo de empeorar la neuropatía
con la vincristina y la cardiotoxicidad asociada a la
adriamicina, así como su limitada eficacia. A la luz
de los datos recientemente publicados, el tratamiento estándar para los pacientes que no son candidatos a autotrasplante sería la asociación de melfalán
y dexametasona (MD), capaz de inducir un 67% de
respuestas hematológicas con un 33% de respuestas completas (RC) y 48% de respuestas orgánicas,
con una supervivencia libre de progresión mediana
de 3,8 años y supervivencia global mediana de alrededor de 5 años(13). De hecho, en un estudio aleatorizado, la eficacia de esta asociación fue similar a los
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resultados obtenidos con autotrasplante(14). Sin embargo, el limitado número de pacientes incluidos en
ambos brazos terapéuticos y la elevada mortalidad
asociada al trasplante cuestionan los resultados del
mencionado estudio. Cabe destacar que en los pacientes con AL tratados con melfalán la probabilidad
actuarial de aparición de un síndrome mielodisplásico o una leucemia secundaria a los 3 años de iniciado el tratamiento es del 21%(15).
El tratamiento más prometedor para los pacientes
menores de 65 años consiste en administrar dosis
elevadas de melfalán (200 mg/m2) seguido de rescate con progenitores hematopoyéticos de sangre periférica. Se han publicado diversas series de pacientes trasplantados, siendo los grupos de Boston y
de la Clínica Mayo los que tienen mayor experiencia(7,16). Así, en una serie de 434 pacientes uniformemente tratados, la tasa de respuesta hematológica
fue del 75%, con 38% de RC, y respuesta orgánica en el 47% de los pacientes(7). En esta serie, la supervivencia global mediana no se alcanzó en los pacientes con RC, fue de 107 meses para los pacientes
en respuesta parcial y de 32 meses para aquellos que
no respondieron, siendo el estadio cardiaco el único factor predictivo de supervivencia y la respuesta
hematológica predictiva de respuesta orgánica. Sin
embargo, la principal limitación de este tratamiento es la elevada mortalidad relacionada con el trasplante (MRT), que en algunas series fue de hasta el
30-40%.
Cabe destacar que se han observado casos de
muerte súbita durante la infusión de los precursores hematopoyéticos, presumiblemente por toxicidad cardiaca del DMSO, e incluso ya en el procedimiento de aféresis, fundamentalmente debido a
hipoxia e hipotensión refractaria y arritmias. Por dicho motivo, durante la movilización se debe monitorizar la tensión arterial al objeto de mantener una
TA sistólica superior a 90 mmHg, así como una saturación arterial de oxígeno superior a 92% y vigilar
el incremento o aparición de edemas. En los últimos
años, gracias a una cuidadosa selección de pacientes
y a un manejo especializado, la MRT ha disminuido hasta un aceptable 5-10%(7). Los criterios de eligibilidad para el trasplante autólogo con melfalán a
altas dosis son muy variables. En general, suele excluirse a aquellos pacientes con edad > (65)70 años,
ECOG > 2, afectación cardiaca severa (definida de
forma variable), neuropatía disautonómica severa
(TAS < 90 mmHg) y, en algunos casos, disfunción
pulmonar (DLCO < 50%) y renal(2). La reducción de
la dosis de melfalán (140 mg/m2) en pacientes con
mayor riesgo puede extender esta opción terapéutica a un mayor número de pacientes, aun a costa
de disminuir su eficacia. A pesar de ello, sólo una
cuarta parte de pacientes diagnosticados de AL se-
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rán candidatos a trasplante, por lo que es necesario
explorar otras alternativas terapéuticas.
Al igual que ha ocurrido en el MM, los denominados nuevos fármacos se han empezando a utilizar
en la AL. El primero en utilizarse fue la talidomida, de eficacia limitada en pacientes con resistencia
al tratamiento más convencional y mala tolerancia.
Sin embargo, se han publicado mejores resultados y
tolerancia aceptable en combinación con dexametasona y un agente alquilante (ciclofosfamida o melfalán)(17). La lenalidomida es un fármaco inmunomodulador (IMiD) más potente que la talidomida y con
un mejor perfil de seguridad. En dos estudios la asociación de lenalidomida y dexametasona se mostró
muy prometedora, con una tasa de respuestas hematológicas de hasta el 67%, incluyendo un 29% de
RC(18,19). También se están explorando combinaciones triples de lenalidomida con melfalán/dexametasona o con ciclofosfamida/dexametasona.
Resultados preliminares de un IMiD de segunda generación, la pomalidomida, combinada con
dexametasona en 25 pacientes previamente tratados, son también prometedores. Finalmente, el inhibidor del proteasoma bortezomib, solo o asociado a dexametasona, también se ha mostrado eficaz
en series cortas de pacientes con AL(20). En una de
ellas, la tasa de respuestas hematológicas en los pacientes evaluables fue del 94%, incluyendo un 44%
de RC, y medianas de tiempo hasta la respuesta hematológica y orgánica de tan sólo 1 y 4 meses, respectivamente. Sin embargo, la tasa de respuesta orgánica es en general inferior a la observada tras el
trasplante, y en una de estas series la duración de la
respuesta ha sido corta. Cabe destacar que recientemente se ha puesto en marcha un ensayo clínico
internacional comparando MD frente a MD asociado a bortezomib en pacientes previamente no tratados.
Situaciones especiales
En los pacientes con insuficiencia renal avanzada,
el tratamiento sustitutivo con diálisis constituye
una excelente medida paliativa. En este caso, debe
considerarse la posibilidad de un trasplante renal
en pacientes que hayan alcanzado una RC postTASP. Por otro lado, alrededor del 10% de los pacientes tienen una afección cardíaca grave predominante con poca afectación de otros órganos o
sistemas. En estos pacientes, se debe considerar la
posibilidad de efectuar un trasplante cardíaco, especialmente si se tienen en cuenta las expectativas
creadas por el autotrasplante de progenitores hematopoyéticos, con el fin de intentar este procedimiento en un segundo tiempo.
Conclusiones
En la AL es esencial el diagnóstico precoz, antes de que
el daño orgánico ya se haya establecido. El tratamiento debe ser individualizado, en función de la edad y el
grado y tipo de afectación orgánica. La respuesta orgánica al tratamiento suele ser tardía, generalmente entre
6 y 12 meses tras la obtención de la respuesta hematológica, por lo que en estos pacientes son fundamentales el tratamiento de soporte y el manejo multidisciplinario con la colaboración de otros especialistas, en
especial en pacientes con afectación renal o cardiaca.
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