Cáncer: Diagnóstico y Tratamiento con Marcadores Serológicos

CAPÍTULO
74
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE CÁNCER DE
USO serológicas y otros marcadores de fluidos
corporales
Shilpa Jain, Matthew R. Pincus, Martin H. Bluth, Richard A. McPherson, Wilbur B. Bowne,
Peng Lee
Los marcadores séricos como instrumento
α- fetoproteína, 1438
eficaz herramienta para diagnóstico y
Factores angiogénicos, 1438
seguimiento de cáncer, 1433
β 2- microglobulina, 1438
Cadena de suero libre de la luz
determinaciones, 1439
Antígeno carcinoembrionario, 1440
CA 15-3 y CA 27.29, 1440
Las mutaciones de genes, 1446
CA 19-9, CA 50, y
CA 19-5, 1440
Las alteraciones de microsatélites, 1446
Diferenciación, 1434
Marcadores tumorales, 1434
calcitonina, 1441
Cromogranina A, 1441
La citoqueratina 19 Fragmento, 1441
Otros marcadores, 1434
APLICACIONES CLÍNICAS,
Célula de prueba de ADN para el cáncer
CA 72-4, 1441
Anticuerpo Monoclonal-Defined
1435
Cribado, 1435
coriónica humana
gonadotropina, 1441
HER2 / neu ( do- erb B-2)
oncoproteína, 1442
Diagnóstico, 1435
Pronóstico: La recurrencia, metástasis,
y supervivencia, 1435
p53, 1442
Hormona paratiroidea relacionada
péptido, 1442
El tratamiento de monitoreo
Respuesta, 1436
Los marcadores séricos de próstata
Cáncer, 1442
Recomendaciones para las pruebas de
marcadores tumorales PEDIDO, 1436
Las células tumorales circulantes en la
sangre periférica, 1444
Los marcadores tumorales
CIRCULACIÓN ÁCIDOS NUCLEICOS en la
INDIVIDUALES,
sangre periférica,
1438
PUNTOS CLAVE
Marcadores en otros fluidos
corporales, 1447
Los marcadores de orina para la próstata
Cáncer, 1447
Prueba de orina para metabólico
Los pólipos adenomatosos de
colon, 1448
Pruebas de sangre oculta en heces y
Marcadores de proteínas mutantes en las
heces, 1448
CONCLUSIONES, 1448
BIBLIOGRAFÍA, 1449
1445
de cáncer de próstata. Debido a que PSA también es elevada en otras enfermedades de la próstata, tales como
hiperplasia benigna de la próstata, tiene una menor especificidad, pero sin embargo todavía se puede utilizar de
elevados en pacientes con tumores malignos, en el diagnóstico y tratamiento de cáncer.
Muchos de éstos son los llamados oncofetal antígenos, es decir, proteínas que se expresan en el
El uso de Hibridación Fluorescente
In Situ, 1447
Cancer de prostata. por lo tanto, los niveles de PSA en suero elevados tienen una alta sensibilidad para el diagnóstico
Este capítulo trata sobre el uso de proteínas, cuyos niveles de suero son a menudo
tejido fetal durante el desarrollo, pero no se encuentran normalmente en los tejidos de los adultos.
Que circula microARN, 1446
Promotor
La hipermetilación, 1446
CA 125, 1441
Moléculas de Adhesión y
Metástasis, 1434
manera muy eficaz para evaluar a los pacientes para esta enfermedad.
•
Nuevos desarrollos en el campo de la utilización de marcadores séricos de detección de tumor
temprana también se introducen en este capítulo. Estos incluyen el uso de proteínas mitogénicas, tales
Éstas incluyen α- fetoproteína y antígeno carcinoembrionario, cuyos niveles de suero son
como HER2 / Neu, conocido para funcionar como proteínas de transducción de señales cuyos niveles
frecuentemente elevados en hepatocelulares y colon, respectivamente.
•
Anomalías oncoproteína, 1446
Oncoproteínas son marcadores de la célula
Proliferación, 1434
•
Cáncer, 1445
Las matrices de genes Detectando
Clasificación funcional de los
marcadores tumorales, 1433
Supresores tumorales / Cell
•
Libre de células nucleico en las pruebas de ácidos
son elevados en muchos tipos de cánceres; detección de los genes que codifican estas proteínas en
fluidos corporales; y los enfoques proteómicos que implica patrones de expresión de múltiples
Otras proteínas, tales como CA 19-9, CA 125, y CA 15-3, se expresan en células
proteínas que caracterizan a determinados tipos de cáncer. Estos enfoques específicos también se
epiteliales y también están a menudo presentes en los sueros de pacientes con
discuten en profundidad en
páncreas, de ovario, y cánceres de mama, respectivamente.
capítulo 75 .
•
Debido a que estas proteínas “marcador tumoral” no son específico de tejido y también pueden expresarse
en enfermedades distintas del cáncer, sus sensibilidades y especificidades no son lo suficientemente alta
•
que se pueden utilizar como proteínas de detección de cáncer. Su uso es predominantemente en el
La identificación de una célula tumoral circulantes (CTC) como un biomarcador es un área de rápido
crecimiento de la investigación. En este capítulo se actualiza el reciente avance de CTC que es o será
aplicado en la aplicación clínica de los valores de diagnóstico y pronóstico.
seguimiento de los pacientes que están siendo tratados por tumores malignos conocidos.
•
La excepción a esto es el antígeno específico de la próstata (PSA), una enzima similar a
quimotripsina que se expresa casi exclusivamente en tejido de la próstata y está elevado en el
suero de la mayoría de los pacientes con
1432
•
Otra área de creciente investigación y traducción a la aplicación clínica en biomarcadores de
cáncer está circulando ácido nucleico, incluyendo los niveles, así como estado de la mutación y
la metilación.
A pesar del avance de las modalidades de tratamiento multidisciplinares, la mortalidad por cáncer no se
ha reducido significativamente en los últimos 50 años. Por el contrario, se han conseguido
las células cancerosas
disminuciones dramáticas en la mortalidad por enfermedad cardiovascular e infecciosas. Los estudios
han demostrado que la detección temprana del cáncer puede conducir a la supervivencia a largo plazo
Proliferación y / o
desdiferenciación
superior. Por lo tanto hay una necesidad urgente de buscar biomarcadores del cáncer con alta
sensibilidad y especificidad para permitir la detección temprana del cáncer, el tratamiento eficaz, y la
disminución de la mortalidad. Por lo tanto, mucho esfuerzo se ha dedicado a la descubrimiento,
caracterización, y la aplicación clínica de los marcadores tumorales para detectar la presencia de cáncer
celular normal de
en una etapa temprana. Como resultado, un número creciente de biomoléculas, principalmente
proteínas específicas y algunos ácidos nucleicos ribo- específicos (ARN) y ácidos desoxirribonucleicos
(AND), han sido identi- ficados y empleado como marcadores potenciales para propósitos de selección y
también con fines de pronóstico en la gestión clínica diaria de los pacientes con cáncer. Estos
marcadores se pueden usar además no sólo para clasificar tipos de cáncer, sino también para controlar
la respuesta a la terapia neoadyuvante. Por ejemplo, Estro- receptor gen (ER), receptor de progesterona
(PR), y HER2 / neu proteína oncogénica se utilizan en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con
cáncer de mama usando especímenes quirúrgicos. ER se ha demostrado que es un marcador de
pronóstico para el cáncer de mama y un marcador predictivo para el tratamiento hormonal ( Jensen y
Elevación de la
marcadores
concentración (por
ejemplo, HER2 / neu,
PSA)
Jordan, 2003 ). HER2 / neu la amplificación y la sobreexpresión, se mostró a estar asociado con un mal
ECTÓPICO
(Por ejemplo,
carcinoembrionario
antígeno)
genómico
y
proteómica
pronóstico y para ser un predictor de la respuesta terapéutica en el cáncer de mama ( Wilmanns et al,
2004 ). PR se ha demostrado que se asocia con un buen pronóstico en el cáncer de ovario ( Munstedt et
al, 2000 ; Lee et al, 2005 ).
Figura 74-1 Los diferentes tipos de marcadores tumorales en suero se utilizan para detectar el cáncer. HER2 y
antígeno prostático específico (PSA) reflejan el aumento de la proliferación celular. El antígeno carcinoembrionario
representa el proceso de desdiferenciación de cáncer. genómica y proteómica actual se centran en los cambios
colectivos en las células malignas.
Entre estos marcadores son un número de marcadores tumorales presentes en los fluidos corporales
culating cunstancias, incluyendo sangre. En términos generales, ERS biomark- cuerpo tumorales fluido
El valor clínico de cualquier marcador tumoral dado dependerá de su especificidad y sensibilidad, así
(principalmente en suero y orina) se dividen en tres categorías: las proteínas asociadas a tumores, tales como
como su uso clínico previsto. Por ejemplo, PSA se puede utilizar en el cribado de cáncer de próstata, lo
los antígenos oncofetales, que parecen ser expresado en muchos tipos de cáncer, pero también se han
que resulta en la detección y tratamiento tempranos. Suero de HER2 / neu se utiliza como marcador de
encontrado para estar presente en otras condiciones no neoplásicas ; oncoproteínas, que están implicados en
pronóstico y monitoreo de la terapia para el cáncer de mama. La diferencia en su utilidad es debido a su
la regulación del ciclo celular y se convierten en sobreexpresado o mutado casi exclusivamente en
diferencia en la especificidad tisular y la sensibilidad del cáncer: PSA es específico de órgano pero no
condiciones neoplásicas; y recientemente descubierto patrones de expresión de la proteína en el suero que
específica del cáncer, mientras que HER2 / neu es cáncer-específica pero no específicos de tejido y se
parecen ser única para tipos específicos de cáncer (es decir, proteómica). En este capítulo se hace hincapié
encuentra que ser aumentada en cánceres de mama, así como de pulmón y otros tumores de células
en el uso de las dos primeras clases de marcador tumoral. capítulo 75 discute oncoproteínas y el uso de
epiteliales. El uso de marcadores tumorales como factores pronósticos de riesgo y ha ganado más
múltiples perfiles de proteínas en fluidos corporales, o proteómica, como biomarcadores para la detección de
popularidad en los últimos años. La medición del nivel de factores de riesgo se ha encontrado que son
tumores temprano.
capaces valiosa en la evaluación de la agresividad de un tumor y es útil en la selección de las estrategias
de tratamiento. La utilidad de los marcadores tumorales es coadyuvante al tratamiento médico y quirúrgico
de tumores malignos, que sirve para ayudar a detectar recurrencias, así como a predecir el pronóstico.
Idealmente, un marcador tumoral debe convertirse elevada en el suero solamente de los pacientes con un
PARTE 9
MARCADORES el suero como una herramienta eficaz
para diagnóstico y seguimiento de CANCER
Clasificación funcional de los marcadores
tumorales
tumor maligno y no debe ser elevado en el suero de individuos libres de la enfermedad o de los individuos
Para aprender a identificar, seleccionar y utilizar marcadores tumorales para el diagnóstico del cáncer y
con enfermedades no malignas, tales como enfermedades inflamatorias o infecciosas. También, una
el tratamiento de pacientes con cáncer, es esencial estar familiarizado con la función de cada individuo o
proteína marcadora de tumor debería ser elevada en el suero de pacientes con cáncer en una etapa
grupo de marcadores tumorales del cáncer. En este capítulo se enfatiza el papel de tres clases
temprana, lo que permite la detección de tumores temprano y la iniciación de la terapia adecuada. Aunque
específicas de los marcadores tumorales que se utilizan comúnmente en el diagnóstico de tumores
no hay un marcador de tumor se ha encontrado para satisfacer todas estas características, el progreso
malignos humanos: antígenos oncofetales, tales como α- fetoproteína (AFP) y el antígeno
hacia el descubrimiento de tales marcadores se ormente continua- realizados.
carcinoembrionario (CEA), que se expresa normalmente durante el desarrollo fetal, pero no se producen
normalmente en los tejidos o sueros de niños y adultos; proteínas de origen en las células epiteliales
que se convierten elevada en tejido y suero en los carcinomas adenoescamosos y de células
De hecho, los estudios muestran que uno o más biomarcadores de cáncer, incluyendo el ADN,
escamosas, tales como el CA 19-9, CA
proteína o células tumorales, están casi siempre presentes en el suero de pacientes con cáncer. Estos
resultados proporcionan la base racional para la detección precoz del cáncer usando muestras de suero.
125, y CA 15-3 proteínas; y hormonas polipeptídicas, tales como el β cadena de la gonadotropina coriónica
Cualquier producto de células circulantes, incluyendo ADN, ARN (incluyendo microRNA), proteínas
humana ( β hCG), y específicas enzimas, tales como la isoforma de la placenta de la fosfatasa alcalina (ALP),
(enzimas, proteínas de suero, metabolitos, receptores, proteínas carcinoembrionario, oncoproteína, y
que se convierten en elevada en el suero de pacientes con tumores específicos. Estos dos últimos
proteínas codificadas por genes supresores), y células tumorales, pueden ser utilizados como marcadores
marcadores tumorales son frecuentemente elevados en los sueros de los pacientes con tumores de células
tumorales si están asociados con eventos relacionados con ción y / o crecimiento tumoral (mación Fig. 74-1 ).
germinales. Además, las proteínas similares a las hormonas se encuentran en el suero de pacientes con
Tales eventos incluyen ción maligna transformación, la proliferación, la desdiferenciación y metástasis. Los
diferentes tipos de cáncer, tales como paratiroidea proteína similar a la hormona que induce hipercalcemia
niveles en sangre de marcadores tumorales en suero se determinan por la proliferación del tumor, el
como parte de la llamada drome sin- paraneoplásico en cánceres tales como carcinomas de células renales.
volumen del tumor, las actividades proteolíticas en la célula tumoral, y liberan a partir de células tumorales
necróticas. La reciente mejora de la instrumentación, especialmente en la consolidación de los
instrumentos de pruebas especializadas como analizadores de inmunoensayo a un analizador de química
La mayoría de estas proteínas han sido descubiertos sobre la base de que hayan sido
más general, facilitó el análisis de una amplia gama de analitos con el mismo grado de precisión,
observados en el suero de cohortes de pacientes con determinados tipos de cáncer. Sin embargo,
especificidad y preci- sión. Las sensibilidades mejoradas de los ensayos hicieron pruebas serológicas muy
muchos de ellos también se encuentran en el suero de pacientes con afecciones no malignas (por
superior a otros exámenes clínicos basados ​en métodos físicos. Una ventaja adicional de las pruebas de
ejemplo, inflamatorias). Además, pueden no ocurrir en un número significativo de pacientes en los que
suero sobre los métodos basados ​en tejidos es la naturaleza no invasiva, la cuantificación más precisa, y la
han sido diagnosticados estos tipos de cáncer. Así, las sensibilidades y especificidades de estas
falta de diferencia entre observadores en contraposición a los métodos basados ​en tejidos. Debido a estos
proteínas marcadoras de tumores son a menudo bajos, lo que resulta en su no ser útil para fines de
beneficios, los marcadores séricos son frecuentemente utilizados para detectar, diagnosticar y predecir el
selección. Por otra parte, todas estas proteínas son muy útiles para
comportamiento de muchos tipos de cáncer.
supervisión cánceres específicos. Por ejemplo, CEA está elevada en el suero de pacientes con cáncer de
colon. Así, si se encuentran niveles séricos de CEA a ser elevados en pacientes que han tenido un cáncer
de colon resecado, esto es una evidencia de recurrencia del tumor. Como se discute más adelante, la única
excepción es el PSA, una
1433
similar a quimotripsina enzima que se produce casi únicamente en la glándula prostática y ha demostrado ser
excepcionalmente útil en el cribado de cáncer de próstata y en los pacientes de seguimiento que están
siendo tratados para esta enfermedad.
los ensayos estándar de todas estas proteínas están bien desarrollados y han recibido la aprobación
de la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA) para su uso en el seguimiento del tratamiento
Los genes supresores y sus productos son potencialmente útiles como marcadores de tumores
para la detección y la identificación de las familias o Los individuos de alto riesgo. Desarrollo de
inmunoensayos para medir tanto BRCA1 y
BRCA2- proteínas codificadas están en desarrollo y pueden ser útiles para la identificación
de individuos de alto riesgo y sus familias.
de los cánceres conocidos, pero no, a excepción de PSA, para la detección de cánceres humanos. Las
investigaciones se centran actual- mente en la búsqueda de proteínas que se expresan sólo en las células
cancerosas (véase capítulo 75 ). En este capítulo se resumen algunas de las proteínas descubierto más
MOLÉCULAS DE ADHESIÓN y la metástasis
recientemente que casi siempre se expresan en cancerosa, pero con menor frecuencia en las
metástasis tumorales implican varios pasos principales ( Liotta, 1987 ). En primer lugar, las células
enfermedades no cancerosas y son prometedores para la detección de la aparición del cáncer y para el
tumorales tienen que penetrar en sus alrededores adyacentes, después de lo cual que invaden los vasos
seguimiento de la terapia.
vasculares o linfáticos. Las células tumorales se llevan entonces a sitios distantes, hasta que se alojan en
74 Diagnóstico y tratamiento del cáncer utilizando serológicos y otros marcadores de fluidos corporales
las camas venosas o capilares de un órgano distante. En este nuevo entorno, estas células tumorales
deben de nuevo penetrar en las paredes vasculares con el fin de crecer en el sitio distante. moléculas de
Oncoproteínas son marcadores para la
proliferación celular
adhesión celular, incluyendo integrinas, selectinas, cadherinas, y moléculas de adhesión celular de las
Oncoproteínas son proteínas que están involucrados directa o indirectamente en el control de la
aumento de los niveles séricos de E-selectina, molécula de adhesión intercelular (ICAM), y molécula de
mitosis y se alteran de tal manera que la señal continuamente la célula se divida. Estas proteínas, ya
adhesión celular vascular (VCAM) se incrementan, en particular, en pacientes con cáncer de mama en
sea mentira sobre las vías de transducción de señales que llevan señales mitogénicas de factores de
etapa tardía ( O'Hanlon y otros, 2002 ; Sheen-Chen et al, 2004 ). VCAM nivel sérico elevado puede ser
crecimiento en la membrana celular al núcleo o están involucrados en la regulación de la transcripción,
utilizado para predecir una supervivencia más corta. Otro estudio indicó que los niveles de
la activación de los genes causando en última instancia el crecimiento celular y la mitosis (ver capítulo
postchemotherapeutic de suero E-selectina e ICAM están asociados con una respuesta al tratamiento de
75 ). Por ejemplo, como se discute en capítulo 75 , HER2 / neu es un tor recep- transmembrana con un
los pacientes con la enfermedad de Hodgkin ( Syrigos et al, 2004 ). Por otra parte, el aumento de
dominio extracelular (ECD), un dominio transmembrana, y un dominio intracitoplasmática que contiene
E-selectina, ICAM-1, VCAM y se sugiere a ser un factor pronóstico de supervivencia en pacientes con
una tirosina quinasa. Tras la unión de factores de crecimiento extracelulares, la quinasa intracelular se
cáncer gástrico ( Alexiou et al, 2003 ). Por lo tanto, la aparición de estas moléculas de adhesión celular en
activa, provocando la dimerización del receptor y la interacción con una proteína adaptadora citosólica,
la circulación sanguínea podría indicar el riesgo o la aparición de metástasis o un mal pronóstico.
familias de genes de inmunoglobulina, regulan muchos pasos del proceso metastásico. Los cambios en
sus niveles de expresión reflejan el comportamiento maligno de las células cancerosas. Por ejemplo, el
Grb-2, para retransmitir el mensaje al lado de un factor de intercambio de nucleótidos de guanina, el
SOS. SOS, a su vez, se une a la importancia crítica de proteína Ras-p21 ( Barbacid, 1987 ). Oncogénica
de c-Myc es un ejemplo de un tipo diferente de factor transcripcional de oncogenes, que funciona a
través de la activación de sus genes diana, induciendo la síntesis de proteínas mitogénicas.
MONOCLONALES marcadores tumorales ANTICUERPOS
A menudo, estas proteínas pueden ser detectados en el suero de pacientes con crecimiento anormal
SE DEFINE
de células (es decir, el cáncer o estados precancerosos). Extensas pruebas para la presencia de
El desarrollo de la tecnología de hibridomas ha impactado en gran medida la identifica- ción de los
oncoproteínas ha revelado que muchos oncoproteínas se detectan en el suero y / o otros fluidos
marcadores tumorales ( Milstein y Cuello, 1983 ). En lugar de tratar con toda una molécula de estructura
corporales de pacientes con cáncer. Una discusión detallada de cada oncoproteína se encuentra en capítulo
de la proteína conocida, ahora es posible centrarse en sólo una pequeña área de superficie, un
75 .
epítopo o determinante antigénico utilizando anticuerpos monoclonales. Ya no es necesario purificar el
antígeno para la preparación de anticuerpos policlonales en animales. también ya no es necesario La
Supresores de tumor / DIFERENCIACIÓN CELULAR
caracterización completa y la identificación de la molécula que lleva el epítopo. Un hibridoma se puede
Separada de los oncogenes, pero igualmente importante es un grupo de genes supresores. Las proteínas
células tumorales o de toda la célula tumoral. Los hibridomas que producen los anticuerpos
codificadas por los genes supresores son responsables para el crecimiento celular ing suppress-, ya sea
monoclonales de interés se seleccionan mediante el procedimiento de cribado subsiguiente. Una vez
haciendo que la detención del crecimiento de células en el ciclo celular o apoptosis. Con frecuencia, estos genes
que se estableció un hibridoma, habrá un suministro ilimitado y consistente de anticuerpo clonal mono-
supresores someten a deleciones o mutaciones, ING result- en la producción de productos de los genes
(MAb) para diversos usos.
preparar mediante la inyección de un ratón con una fracción enriquecida de la membrana de las
inactivos. Entre genes presoras el tumorales SUP-, la proteína p53 antioncogen ha sido ampliamente
investigados y mejor caracterizada por su papel en varios tipos de cáncer. Está implicado en la apoptosis, la
detención del ciclo celular, la senescencia celular, y respuesta al daño del ADN. Las deleciones o mutaciones del
Mediante la combinación de los MAb con el diseño de la prueba sándwich en fase sólida, nuevos
gen p53 predisponen en gran medida las células para malignidad transformación nant. mutaciones de p53 se han
ensayos se han desarrollado que han eliminado muchos problemas asociados con los ensayos policlonales,
identificado en casi el 50% de los tumores malignos humanos ( Soussi y Beroud, 2001 ). Los ensayos moleculares
que implican una mala reproducibilidad, variaciones de lote a lote, la mala especificidad, y no específica la
son dispo- capaz de detectar mutaciones en el ADN de suero de genes supresores de tumor. Además, los
reactividad cruzada ( Diamond et al, 1981 ). También reduce las diferencias entre los diferentes kits y
anticuerpos contra las proteínas anormales supresores de tumores pueden ser utilizados como un biomarcador
ensancha el intervalo de concentración lineal para el ensayo. Cada vez que un MAb está disponible, se
para el cáncer.
recomienda su uso. Para lograr una mayor sensibilidad de la prueba, se ha encontrado el uso de una
combinación de múltiples MAbs para mejorar la afinidad entre MAbs de fase-absorción de múltiples sólida y
en el antígeno soluble.
Los métodos moleculares tales como PCR-SSCP (reacción de polimerasa en cadena de
polimorfismo de conformación monocatenaria) y DHPLC (desnaturalización cromatografía líquida de
Pruebas para los marcadores tumorales MAb definidos se han demostrado tener una mayor
alto rendimiento) se han descrito para detectar mutaciones de p53 en suero en el cáncer. Más
sensibilidad y especificidad que los que utilizan cuerpos anti policlonales. Por ejemplo, el CA 19-9,
significativamente, los anticuerpos contra las proteínas anormales supresor de tumores p53 se han
CA 125, CA 15-3 y son mucho más sensi- tiva y específica que la CEA para el páncreas, ovario y los
detectado en el suero de pacientes con cáncer ( Soussi, 2000 ). Curiosamente, la presencia de
carcinomas de mama, respectivamente. Se recomiendan estos marcadores para reemplazar la
anticuerpos de p53 se correlaciona con la mutación de p53 ( Guinee et al, 1995 ;
prueba CEA policlonal para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con carcinomas de los antes
mencionados. Varios marcadores tumorales derivadas de diferentes tumores también comparten
Hammel et al, 1999 ). En el cáncer de mama, varios estudios indican que la presencia de p53 Ab
muchos epítopos asociados a tumores. Por ejemplo, el CA 19-9, CA 15-3 y CA 125 son expresadas
en el suero correlacionado con el aumento antígeno la proliferación (Ki-67) y la falta de expresión
por casi todos los carcinomas en diversos grados. Además de la distribución de cualquier epítopo
de ER, que indica que puede servir como un marcador de pronóstico de cáncer de mama ( Schlichtholzdado por más de un carcinoma, también es posible que una sola molécula para expresar más de un
et al, 1992 ;
epítopo ( Yu et al, 1991 ). Por ejemplo, es probable que CA 15-3 y CA 125 son expresados ​por la
Sangrajrang et al, 2003 ).
misma molécula de mucina.
El descubrimiento de dos genes de susceptibilidad al cáncer de mama (o genes supresores de
tumores), BRCA1 y BRCA2, ha generado un tremendo interés. Los estudios sugieren que las mutaciones
en BRCA1 son responsables de aproximadamente la mitad de todos los casos de cáncer de mama
hereditario ( Easton et al, 1993 ; Miki et al, 1994 ; Wooster et al, 1994 ). Además, los portadores de BRCA1 mutaciones
también corren un mayor riesgo de ovario, colon y cáncer de próstata ( Futreal et al, 1994 ). BRCA2, el
Otros marcadores
segundo gen de susceptibilidad para el cáncer de mama, se cree que representan aproximadamente el
Muchas hormonas (por ejemplo, hCG, epinefrina, dopamina y serotonina), proteínas del suero,
70% de los casos de cáncer de mama hereditario que no se deben a BRCA1 mutaciones y se asocia
enzimas (lactato deshidrogenasa, ALP), y sus metabolitos, tales como los metabolitos de las
con un mayor riesgo de cáncer de mama en los hombres.
hormonas neuroendocrinos (por ejemplo, ácido lylmandelic vanil-, ácido homovanílico , ácido y
5-hidroxiindolacético), puede llegar a ser elevada en los tumores debido a la alta tasa de
proliferación de tumor
1434
Células. Sus niveles séricos aumentan a niveles aún más altos cuando un tumor benigno se convierte en
maligna y metástasis. enfermedades benignas y malignas también pueden implicar niveles elevados de
DIAGNÓSTICO
marcadores, por lo que estos marcadores no están traje- capaz para el cribado o para el diagnóstico de
Varios enfoques se han sugerido recientemente para mejorar el rendimiento diagnóstico de muchos
cáncer debido a la gran cantidad de resultados falsos positivos que se generarían. Estos marcadores se usan
marcadores tumorales. El uso de múltiples marcadores es un enfoque que ha recibido una gran aceptación.
de manera más apropiada para el seguimiento de la respuesta del paciente durante el tratamiento.
Como también se observó en el capítulo 74, los patrones específicos de múltiples marcadores tumorales
parecen estar asociados con enfermedades malignas individuales. Otro enfoque para mejorar tanto la
Una excepción se refiere a la enzima fosfatasa alcalina (ALP) Desven- cussed en capítulo 20 . Hay
especificidad y la sensibilidad de los marcadores tumorales, como en el caso de una prueba de PSA en
múltiples isozimas de esta enzima, uno de los cuales es el de la placenta ALP isoenzima placentaria
suero, implica la medición de la velocidad (la velocidad de aumento en la concentración de PSA en el
(PLAP). Esta forma se eleva en el suero de los pacientes que tienen tumores de células germinales. Un
tiempo) y la densidad (por ejemplo, dividiendo el suero concentración de PSA por el volumen de la glándula
uso particu- lar de PLAP se encuentra en el suero o, de manera más eficaz, en el líquido cefalorraquídeo
prostática, determinado por ecografía rectal trans-) ( Benson et al, 1992 ). Estos esfuerzos tienen como
(LCR) de pacientes con una masa en la región pineal con un diagnóstico diferencial de tumor de células
objetivo una mejor dis- criminación entre los estados benignos y malignos. Por ejemplo, un nivel de PSA en
germinales frente pinealoma. Si PLAP es elevada en el LCR de un paciente con una masa en el área
suero ligeramente elevada asociada con una pequeña glándula de la próstata puede indicar cáncer,
pineal, un diagnóstico de tumor de células germinales se puede hacer. Como suele suceder, la
mientras que el mismo valor de PSA en un paciente con una glándula de gran tamaño puede indicar la
radioterapia es curativa, obviando la necesidad de cirugía.
hipertrofia prostática benigna (BPH).
Las actividades enzimáticas de diversas glicosiltransferasas específicas de tejido se alteran en las
células tumorales. Algunas de las glicosiltransferasas elevados han sido utilizados como marcadores
tumorales. La secuencia de azúcar y la composición del resto de carbohidrato de muchas glicoproteínas
de suero, incluidas las sustancias y mucinas de grupos sanguíneos, tales como CA 19-9, son marcadores
tumorales resultantes de la actividad glicosiltransferasa alterado. La AFP aislado de pacientes con
carcinoma hepatocelular primario tiene una fucosa adicional en comparación con el AFP de la enfermedad
hepática benigna, un ejemplo de fucosiltransferasa alterada en células de carcinoma hepatocelular ( Wu,
1990 ).
proteínas ectópicos se expresan a menudo en el cáncer. teins pro- carcinoembrionario, que son
detectable en ambos tejidos fetales y tumorales, pero no en tejidos adultos normales, por lo general
carecen de cualquier función fisiológica conocida y tienen concentraciones en sangre a niveles de
nanogramos por cada mililitro. Por lo tanto, surements Measure de proteínas carcinoembrionario en la
circulación deben confiar en inmunoensayos. La especificidad y la sensibilidad asociada con estos teins
pro, aunque no 100%, son mucho mayores que las de las enzimas y los metabolitos que han sido utilizados
PRONÓSTICO: REPETICIÓN, metástasis y
supervivencia
La evaluación de la agresividad del tumor y el pronóstico para el resultado de un paciente
con cáncer ha recibido mucha atención en los últimos años. El conocimiento de la
agresividad del tumor ayuda en el desarrollo de una terapia adecuada para el paciente. Por
ejemplo, la detección de marcadores tumorales, altamente asociados con malignidad y
metástasis, sugerirá un tratamiento más riguroso y sistémica. Monitoreo de marcadores
tumorales para la detec- ción de recurrencia después de la eliminación quirúrgica del tumor
es la segunda aplicación más útil de marcadores tumorales. Es bien conocido que la
apariencia de la mayoría de los marcadores tumorales circulantes tiene un tiempo de
espera de varios meses (3-6 meses) antes de la etapa en la que muchos de los
procedimientos físicos podrían utilizarse para la detección de cáncer. La especificidad de
los marcadores tumorales no presenta un problema para esta aplicación.
como marcadores tumorales en el pasado. La concentración sérica de estas proteínas carcinoembrionario
no sólo se correlaciona bien con la actividad tumoral, pero también se puede utilizar para predecir el
pronóstico. Sin embargo, proteínas carcinoembrionario en general no son adecuados para el cribado
debido a que los anticuerpos policlonales dirigidos contra estas proteínas a menudo reaccionan de forma
La mayoría de los marcadores tumorales se vuelven cada vez más elevada cuando el tumor metastatiza.
cruzada con otras proteínas, normales, y estas proteínas carcinoembrionario no aparecen suficientemente
Muy pocos marcadores tumorales tienen una frontera clara entre las fases benignas y malignas. Las proteínas
temprana en la sangre de pacientes con cáncer para detectar los tumores en fases tempranas. Sin
que reflejan los factores de riesgo asocia- dos con el proceso de metástasis tumorales, tales como las
embargo, han sido utilizados como pruebas auxiliares para el diagnóstico del cáncer y son extremadamente
proteasas y las moléculas de adhesión, son generalmente mejores marcadores para predecir el pronóstico.
útiles para monitorear el éxito del tratamiento y para detectar la recurrencia.
Sin embargo, la mayoría de estos marcadores están todavía midió en los tejidos tumorales y los lisados ​de
tejido. El hallazgo de la ECD de c- erb proteína B-2 en el suero de pacientes con cáncer ( Fig. 74-2 ) Y la
correlación de la ECD de suero con los niveles de otros marcadores tumorales séricos son alentadores. Otra
supervivencia del paciente de cáncer.
APLICACIONES CLÍNICAS
PARTE 9
área de estudio intensivo es el de explorar el uso de sustitutos de marcadores séricos en la predicción de la
Los marcadores tumorales en suero se utilizan actualmente para el cribado, diagnóstico y predecir el
pronóstico y la respuesta al tratamiento. El uso de pruebas para ING pantalla- de la enfermedad, incluso
aquellos con alta sensibilidad y especificidad, debe limitarse tanto como sea posible a las poblaciones
en situación de riesgo para la enfermedad. Esto se debe a que el valor predictivo positivo depende de la
prevalencia de la enfermedad. Dado que la mayoría de los marcadores tumorales descritos en este
capítulo se expresan tanto en condiciones neoplásicas y benignas, su uso se limita a siguiente posible
recidiva tumoral en pacientes tratados por tipos especí- espe- de tumor.
ECD
MP
CRIBADO
METRO
MP
TKD
La recomendación del cribado del cáncer de próstata mediante la medición de los niveles séricos de
PSA en combinación con un examen rectal digital (DRE) en hombres mayores de 50 años de edad
se debe a la alta especificidad de tejido de PSA ( Wu, 1994 ) Y la alta prevalencia de cáncer de
ECD
próstata. Combinación de la prueba de PSA y DRE proporciona el enfoque menos costosa a la
detección precoz del cáncer de próstata ( Littrup et al, 1993 ). la prueba de PSA se recomienda
especial- mente para los hombres afroamericanos porque la incidencia de cáncer de próstata para
los afroamericanos es casi el doble que la de la población general, y la tasa de mortalidad es hasta
tres veces mayor. El cribado permite el tratamiento de cáncer de próstata potencialmente curable
organoconfinada descubierto en los hombres con una esperanza de vida de más de 10 años.
anticuerpo Herceptin
anticuerpo de diagnóstico
Figura 74-2 HER2 / neu
anticuerpos monoclonales se utilizan tanto terapéuticamente y diagnósticamente en
cáncer de mama. Humanizado anticuerpo HER2 monoclonal trastu- zumab (Herceptin), se muestra con un azul
Aunque no está aprobado para la detección de carcinoma hepatocelular en los Estados Unidos, la AFP ha
sido utilizada para detectar el carcinoma hepatocelular primario en China debido a la alta incidencia de cáncer
oscuro complementariedad región determinante (CDR), reacciona con una región específica de HER2 epítopo ( azul
oscuro), causa la muerte de las células malignas de mama, y ​es a menudo eficaz en el tratamiento del cáncer de
mama. Por otro lado, los diferentes anticuerpos monoclonales, que no reaccionan de forma cruzada con el
de hígado en ese país. El diagnóstico de cáncer de ovario se ha basado tradicionalmente en la formación de
determinante trastuzumab, reconocen el dominio extracelular (ECD) ( naranja de color dominio en la figura) de HER2 / neu
imágenes y el descubrimiento en la cirugía (por ejemplo, laparotomía exploratoria). Sin embargo, en la mayoría
en el suero después de que se escinde este factor de crecimiento receptor por metaloproteasa. Debido a trastuzumab
de los casos, en el momento de la detección, el tumor se ha avanzado a una etapa en la que la posibilidad de
curación es baja. Se está investigando la viabilidad de la detección del cáncer de ovario en las mujeres
y los anticuerpos NAL monoclo- de diagnóstico reconocen diferentes epítopos de HER2, no hay interferencia en la
detección de los niveles séricos de HER2 en pacientes tratados con trastuzumab. METRO, Membrana celular;
mediante la medición de suero CA 125.
MP, metaloproteasa; TKD, dominio quinasa de tirosina.
1435
RESPUESTA DE SEGUIMIENTO DE TRATAMIENTO
Una de las aplicaciones más útiles de los marcadores tumorales implica el seguimiento de la evolución
de la enfermedad, especialmente durante el tratamiento. El nivel sérico de los marcadores tumorales
refleja el éxito de la cirugía o la eficacia de la quimioterapia. La detección de niveles elevados de un
Monoclonal Antibody-Definido Marcadores tumorales
Marcador tumoral
Enfermedad maligna importante
CA 125
carcinoma de ovario
la presencia de metástasis. La medición de los marcadores tumorales en suero durante la terapia de
CA 19-9
carcinoma de páncreas
quimioterapia también da una indicación de la eficacia del fármaco antitumoral usado y una guía para
CA 15-3
El carcinoma de mama
la selección del fármaco más eficaz para cada caso individual.
CA 72-4
carcinoma gástrico
HER2 / neu
El carcinoma de mama
marcador de tumor después de la cirugía indicaría la eliminación incompleta del tumor, recurrencia, o
74 Diagnóstico y tratamiento del cáncer utilizando serológicos y otros marcadores de fluidos corporales
TABLA 74-1
Recomendaciones para las pruebas de marcadores
tumorales PEDIDO
marcador tumoral puede ser necesaria para proporcionar una alta sensibilidad de detec- ción. La
Al ordenar los marcadores tumorales como una prueba de diagnóstico adjunto para la gestión de pacientes con cáncer,
heterogeneidad en la composición celular y el porcentaje de distribución de células de cada tumor
las siguientes recomendaciones deben mantenerse en mente con el fin de evitar una interpretación errónea de los
explica por qué un número de marcadores tumorales puede ser necesaria para alcanzar una alta
resultados de la prueba:
sensibilidad de detección (> 90%) y la razón de que la sensibilidad de un marcador individual
1. Nunca se basan en el resultado de una sola prueba. Debido a la baja especificidad asociada con la mayoría
difiere entre los pacientes con cáncer. marcadores tumorales múltiples asociadas con
de los marcadores tumorales, es difícil diferenciar entre enfermedades malignas y benignas sobre la base
enfermedades malignas individuales se enumeran en Tabla 74-2 ; la aparición de marcadores
de un único resultado de la prueba. La mayoría de las elevaciones de marcadores tumorales que se
tumorales individuales en diversos tumores malignos aparece en Tabla 74-3 . Esto explica por qué
encuentran en enfermedades no malignas pueden ser transitorios, mientras que con el cáncer, el nivel de
ninguno de los marcadores tumorales actualmente empleadas son 100% sensibles y específicos y
frecuencia o bien permanece elevada o se eleva continuamente. Ordenar las pruebas de serie puede
por qué el uso de múltiples marcadores mejorará la sensibilidad de la detección. Sin embargo, un
ayudar a detectar niveles falsamente elevados debido a la elevación transitoria. Por ejemplo, suero elevada
patrón único de múltiples marcadores puede ser identificado con tumores derivados de los mismos
AFP se puede detectar en los pacientes con ya sea primaria carcinoma lular hepatocel- o enfermedad
tejidos. Por lo tanto, ordenando marcadores tumorales múltiples también puede mejorar especifici-
hepática benigna. Sin embargo, en un posterior ensayo 2 semanas más tarde, el suero AFP se mantendrá
la prueba speci-. Por ejemplo, un patrón específico parece estar asociado con colon, de mama, de
elevada en pacientes con cáncer, mientras que en los pacientes con condiciones benignas, el suero AFP
ovario, y carcinomas de páncreas cuando los cuatro marcadores-CEA tumorales definidos MAb,
puede volver a los niveles normales.
CA 19-9, CA 15-3, CA y 125-se miden simultáneamente. Esta información es clínicamente
importante, ya que más del 60% de los cánceres humanos diagnosticados son carcinomas
derivados de células epiteliales ( Wu, 1989 ). marcadores múltiples se utilizaron para desarrollar una
2. Al realizar el pedido de pruebas en serie, estar seguro de la orden cada prueba desde el mismo laboratorio
estrategia de cribado más específico para el cáncer de ovario. El uso de CA 15-3 y CA 72-4 en
utilizando el mismo kit de ensayo. Cada kit comercial diferente puede generar resultados diferentes a
combinación con CA 125 puede incrementar la aparente especificidad del ensayo CA 125 para
pesar de que todos están diseñados para el mismo marcador tumoral. Hacer un pedido desde el mismo
distinguir maligno de la enfermedad de ovario benignos ( Bast et al, 1991 ). Otro ejemplo es la
laboratorio también se asegura un rendimiento más consistente. Es importante asegurarse de que
combinación de CEA, CA 19-9 y CA 72-4. El uso de esta combinación mejora la precisión de
cualquier cambio observado durante el proceso de seguimiento es debido a un cambio del volumen del
diagnóstico de cánceres gastrointestinales ( Carpelan-Holmstrom et al, 2002 ). Durante la selección
tumor u otras actividades tumorales y no a la variabilidad de laboratorio.
de múltiples marcadores tumorales, únicos marcadores que son complementarias entre sí debe ser
seleccionado. Muchos marcadores tumorales, que corren paralelas una a otra cuando
3. Asegúrese de que el marcador tumoral seleccionado para la recurrencia de vigilancia fue elevado en el
correlacionan con las actividades tumorales, no deben ser seleccionados para este fin.
paciente antes de la cirugía. Debido a que ninguno de los marcadores tumorales son 100% sensible a la
detección de cualquier tipo de cáncer particular, es importante estar seguro de que el marcador de tumor
ordenado para detectar la recurrencia fue elevado antes de la cirugía. De lo contrario, múltiples
marcadores deben ser medidos antes de la cirugía con el fin de seleccionar el marcador tumoral que
muestra la elevación más alta como el marcador para el seguimiento de la actividad de la enfermedad.
marcadores múltiples pueden ser utilizados para controlar los efectos péuticos tera- para mayor
sensibilidad.
7. Sea consciente de la presencia de marcadores tumorales ectópicos. La expresión de marcadores tumorales
está bajo la regulación genética. Para los tumores benignos, a menudo hay proteínas producidas por el
tumor que son de células específicas y están relacionados con los productos de células normales a una
4. Tenga en cuenta que la vida media del marcador tumoral al interpretar el resultado de la prueba.
concentración elevada (ver Fig. 74-1 ). Sin embargo, si un tumor benigno se convierte en maligna, la síntesis
Antes de la cirugía, estimar el tiempo requerido para el nivel a declinar a la normal o, en el caso de
de estas proteínas específicos de células puede que ya no se producen en las células malignas. Por el
PSA, a un nivel indetectable, basado en el conocido vida media del marcador tumoral. Es
contrario, las proteínas que se encuentran normalmente en una etapa fetal temprana y no en las células
importante que el éxito de la extirpación quirúrgica de un tumor como se determina por marcadores
normales o en los tumores benignos de estas células pueden llegar a ser constitutivamente expresada en
tumorales concentraciones no se evalúa antes de 2 semanas después de la operación. Si es
las células malignas. Esta es la razón de que las proteínas carcinoembrionario y marcadores tumorales
posible, es preferible esperar un mes entero para permitir que el marcador tumoral preexistente en
ectópicos son usualmente expresadas en cánceres malignos, a menudo en etapas avanzadas. Por lo
el suero de tiempo suficiente para negarse a niveles más bajos. Por ejemplo, la vida media de PSA
tanto, a menudo, la aparición de marcadores de tumores ectópicos se asocia con una pobre prognosis o
en suero es de aproximadamente 3 a 4 días. Por lo tanto, se tarda 30 días para un PSA en suero a
metástasis. Por ejemplo, las concentraciones séricas elevadas de AFP pueden detectarse en pacientes
50 ng / ml a caer a un nivel indetectable después de la cirugía exitosa.
con cánceres de las metástasis del tracto implica gastrointestinales pesar de que las pruebas de función
hepática son normales.
5. considerar cómo se elimina el marcador tumoral de o metaboliza en la circulación sanguínea.
marcadores tumorales séricos elevados se detectan con frecuencia en pacientes con enfermedad
Tabla 74-4 enumera algunos de los marcadores ectópicos conocidos y sus enfermedades malignas
renal o hepática, dependiendo de si el marcador tumoral se elimina a través del riñón o metaboliza
asociadas.
por el hígado. Por ejemplo, CEA en suero es a menudo elevado en los pacientes con enfermedad
Uno debe ser consciente de las recientes directrices sobre el uso gastrointestinal y
marcador de cáncer de mama publicado por la American Society of Clinical Oncology ( Smith
et al, 1999 ). Recomiendan seno mensualmente el autoexamen, la mamografía anual de
la mama contralateral y conservado, y una historia cuidadosa y un examen físico cada 3
a 6 meses durante 3 años, luego cada 6 a 12 meses durante 2 años, y posteriormente
cada año. Ellos no recomiendan el uso de marcadores tumorales (por ejemplo, CEA,
CA 15-3 y CA 27.29) para el cribado, ni se recomienda practicar rutina de hueso,
radiografías de tórax, los recuentos sanguíneos hematológicos, hepáticos, ecografías o
la tomografía computarizada para el cribado. El Colegio Americano de Médicos también
ha publicado directrices clínicas relativas a la detección precoz del cáncer de próstata.
Destacan la importancia de la detección de PSA y DRE realizar para la detección
precoz del cáncer de próstata. A pesar de que DRE no es tan sensible como la prueba
de PSA, Coley et al, 1997a; 1997b ).
hepática porque el hígado deteriorado no puede quitar CEA eficientemente de la circulación de la
sangre, mientras que una concentración elevada de β 2- microglobulina ( β 2 M) se ha encontrado con
frecuencia en pacientes con insuficiencia renal en el que incluso la pequeña β 2 M molécula tiene
dificultades para atravesar la membrana merular glo- de una manera normal.
6. Considere ordenar múltiples marcadores para mejorar tanto la sensibilidad y la especificidad para el
diagnóstico. Los tumores son de tipos heterogéneos de células. Algunos pueden todavía ser normal,
mientras que otros pueden ser células tumorales heterogéneos como resultado de diferentes secuencias
de múltiples mutaciones. Cada tipo de célula puede expresar un único marcador, tal como los mostrados
en las
Tabla 74-1 , O un número de marcadores tumorales característicos. El mismo marcador también
puede ser producido por diferentes tipos de células. Algunas células no pueden producir ningún
marcador único. Ciertos tipos de cáncer son heterogéneas en su composición celular. En
consecuencia, más de una
1436
TABLA 74-2
Marcadores tumorales serológicos asociados con enfermedades malignas individuales
marcador importante
otros marcadores
Tumor cerebral
desmosterol
poliaminas
neuroblastoma
VMA
HVA, NSE, cistationina, ferritina, metanefrinas
La enfermedad maligna
Los tumores neuronales
Tumores de cabeza y cuello
carcinoma de células escamosas
CYFRA 21-1
Sistema endocrino
Los tumores hipofisarios
Hormona de crecimiento
IGF-I
tumores hipofisarios suprarrenales
El cortisol
catecolaminas libres, DHEA, 17-CS, prolactina
síndrome de Cushing
ACTH
Endorfina, lipotropin
Hipercalcemia maligna
péptido relacionado con PTH-
tumores pancreáticos endocrinos:
El polipéptido pancreático:
gastrinoma
La gastrina
glucagonoma
El glucagón
insulinoma
insulina
Chromogranin AC-péptido, IGF-I i proteína de unión
El carcinoma medular de tiroides
La calcitonina
Los microadenomas (pituitaria)
La prolactina
neoplasias endocrinas múltiples
cromogranina A
Cáncer papilar y folicular de tiroides
tiroglobulina
tumores paratiroides
PTH intacta
El síndrome de Zollinger-Ellison
La gastrina
feocromocitoma
metanefrina
Cromogranina A, catecolaminas plasmáticas
Los tumores hipofisarios
Gratis β hCG
FSH, LH, prolactina, TSH
NSE
Bone y sistema músculo esquelético
osteosarcomas
Fosfatasa alcalina
Cáncer de mama
Cáncer de mama
HER2 / neu, CA 15-3
CYFRA 21-1, CEA, calcitonina
Sistema pulmonar
La prolactina
El cáncer de pulmón (NSC)
CYFRA 21-1, NSE
Los tumores carcinoides
La histamina, ADH, bradicinina
El cáncer de células de avena
ACTH, ADH, CEA, Ck-BB, NSE, bombesina,
ACTH, Ck-BB, calcitonina, CA 72-4, CEA, AFP, ferritina, LASA-P, TPA
PARTE 9
El carcinoma broncogénico
calcitonina
Sistema gastrointestinal
Cáncer colonrectal
CEA
CA 19-5, CA 19-9, CA 72-4, NSE
carcinoma gástrico
CA 72-4
CA 19-9, CA 50, CEA, ferritina, Ck-BB, hCG, LASA-P, pepsinógeno ii
Carcinoma hepatocelular
AFP
CEA, ferritina, ALP, TPA, γ- glutamiltranspeptidasa (GGT)
carcinoma de páncreas
CA 19-9
CA 19-5, CA 50, CA 72-4, CEA, CK-BB, ADH, ALP
Vipoma (páncreas)
VIP
Sistema genitourinario
Cáncer de vejiga
T-antígeno, inhibidor de la uroquinasa, TPA, citoqueratinas glicosaminoglicanos, uroplaquinas
tumor testicular no seminomatosos
AFP
hCG
carcinoma de próstata
PSA
PAP, racemasa
Carcinoma de células renales
La renina, eritropoyetina, IL-4, PGA
Cancer testicular
hCG
PLAP, Oct3 / 4
Los tumores ginecológicos
Cáncer de cuello uterino
SCC
CA 125, CEA, TPA
carcinoma de ovario
CA 125
UGF, inhibina, AFP, amilasa isoenzima, CEA, Ck-BB, hCG
coriocarcinoma
hCG
tumores placentarios
hCG
Cáncer uterino
SCC
Teratoblastoma
AFP
Gratis α hCG, CA 15-3, PTH, NSE, prolactina
hCG, la ferritina
Continuado
1437
TABLA 74-2
Marcadores tumorales serológicos asociados con enfermedades malignas individuales-cont
marcador importante
otros marcadores
células B de leucemia linfocítica crónica
TdT
Suero β 2 M, LASA-P
tumores malignos de células B
β 2 METRO
La enfermedad maligna
74 Diagnóstico y tratamiento del cáncer utilizando serológicos y otros marcadores de fluidos corporales
Hematología y Tumores malignos Linfomas
Leucemia mielógena crónica
TdT
leucemia de células pilosas
receptor de IL-2
La enfermedad de Hodgkin
LASA-P, ferritina
Leucemia
TdT
MONTAÑA, β 2 M, ferritina, LD, proteína básica de mielina, adenosina desaminasa, PNP
linfoma
β 2 METRO
TdT, Ki-67, LASA-P
Mieloma múltiple
ig cadena pesada y ligera
proteína de Bence-Jones, β 2 M, IgA
enfermedad de Waldenström
IGM
β 2 METRO
Asociado al melanoma LASA-P, dopa L-
Proteína C-reactiva
Melanoma
antígeno de melanoma
Sistema Endoreticular
tumores del bazo
ferritina
Otro
Sarcoma
β 2 METRO
ACTH, Hormona adrenocorticotrópica; ADH, hormona antidiuretica; AFP, α- fetoproteína; MONTAÑA, fosfatasa alcalina; β 2 METRO, β 2- microglobulina; CEA, antígeno carcinoembrionario; CK-BB, isoenzima cerebral de creatina fosfoquinasa; CYFRA 21-1, subunidad
citoqueratina 19; DHEA, dihidroepiandrosterona; FSH, hormona estimuladora folicular; hCG, gonadotropina coriónica humana; HVA, ácido homovanílico; Yo G, inmunoglobulina; IGF, similar a la insulina factor de crecimiento; ILLINOIS, interleucina; Ki67, marcador
de proliferación celular; LASA-P, asociada a lípidos de ácido siálico en el plasma; LD, lactato deshidrogenasa; LH, hormona luteinizante; NSC, de células no pequeñas; NSE, neurona-enolasa específica; Oct3 / 4, factor de transcripción en células madre
y células germinales requeridos para la pluripotencia; PAPILLA, fosfatasa ácida prostática; PGA, prostaglandina A; PLAP, fosfatasa alcalina placentaria; PNP, fosforilasa nucleótido de purina; PTH, hormona paratiroidea; SCC, carcinoma de células
escamosas; TDT, desoxinucleótido transferasa terminal; TPA, activador del plasminógeno tisular; TSH, hormona estimulante de la tiroides; filtro de fondo,
factor de crecimiento uterino; VIP, polipéptido intestinal vasoactivo; VMA, ácido vanililmandélico.
8. anticuerpo heterófilos. El uso de anticuerpos monoclonales en inmunoensayos y la creciente aplicación clínica
El carcinoma puede empezar a desarrollarse en pacientes con enfermedad hepática. Aunque la
de los anticuerpos monoclonales de ratón para obtener imágenes específicas y la inmunoterapia crear un
necesidad de detección de rutina AFP necesita más estudio, un estudio indica que la detección
nuevo problema. Los individuos tratados aparentemente producen anticuerpos heterófilos contra los
combinado con AFP y la ecografía resultados en aumento de la sensibilidad de 75% a cerca de
anticuerpos murinos que interfieren con muchos de los inmunoensayos para marcadores tumorales ( Nahm
100% en la detección de carcinoma hepatocelular (HCC) de los pacientes con hepatitis B y C ( Izzo
y Hoff -
et al, 1998 ; Gebo et al, 2002 ). Finalmente, AFP se ofrece actualmente para el cribado prenatal de
mann, 1990 ) Aunque esto no es un encuentro común. La interferencia por los anticuerpos
defectos del tubo neural y, en conjunción con libre β hCG y estriol no conjugado, para el síndrome de
heterófilos en sueros humanos puede aumentar o disminuir los resultados de un inmunoensayo.
Down ( Cuckle, 2000 ; Yamamoto et al, 2001 ).
Estos anticuerpos reaccionan de una manera similar a los antígenos en términos de la unión a
anticuerpos marcados de señales, tanto en fase sólida y asociados. Estos anticuerpos heterófilos
pueden unirse a un sitio distinto del sitio de unión al analito, la reticulación del anticuerpo de la
señal con el anticuerpo de captura, y generando así una respuesta de ensayo falso. Tanto como
Los factores angiogénicos
el 15% al ​40% de los individuos puede tener uno o más anticuerpos heterófilos. El enfoque
La angiogénesis es la formación de vasos sanguíneos in situ, que implica la migración ordenada, la
estándar para la reducción de hetero- interferencia anticuerpo fílico es incluir el exceso de suero
proliferación y diferenciación de las células vasculares. formación de vasos sanguíneos también es
de ratón o nonspe- inmunoglobulinas CIFIC de ratón en el inmunoensayo.
importante en la patogénesis de rápido crecimiento y tasis metas- de tumores sólidos. Varios factores
angiogénicos han sido identificados, incluyendo el factor de ácido y básico de crecimiento de
fibroblastos (bFGF), que se describe en el capítulo 74; angiogenina; y factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) ( Folkman y Shing, 1992 ). Ambos factores angiogénicos y antiangiogénicos se han
Los marcadores tumorales INDIVIDUALES
encontrado en el suero de pacientes con enfermedad maligna ( Morelli et al, 1998 ). Los niveles séricos
de bFGF y VEGF reflejan su expresión en tumores individuales ( Poon et al, 2003 ; Granato et al, 2004 ).
α- fetoproteína
La importancia de VEGF en suero elevada en pacientes con cáncer se ha evaluado en varios estudios
AFP es una importante proteína de suero fetal y también es una de las principales proteínas
embrionarias carcinomas. AFP se asemeja a la albúmina en muchas propiedades físicas y
cal químicamente. En el feto, AFP es sintetizado por el saco vitelino y hepatocitos fetales y,
en menor medida, por el tracto gastrointestinal fetal y los riñones. Elevada AFP se puede
encontrar en pacientes con carcinoma lular hepatocel- primaria y tumores de células
germinales del saco derivado de yema (tumor del seno endodérmico principalmente) y es el
marcador sérico más útiles para estos tipos de cáncer ( Lamerz, 1997 ). Sin embargo, AFP
está también transitoriamente elevada durante embara- Nancy y en muchas enfermedades
hepáticas benignas. Debido a la alta prevalencia de cáncer de hígado en China y otros
países del sudeste de Asia, las pruebas de AFP ha sido utilizado con éxito en la detección
de carcinoma hepatocelular en esa región del mundo. Las pruebas para ambos AFP y hCG
son útiles para reducir los errores de estadificación clínica en pacientes con algunos
tumores testiculares y ayuda en el diagnóstico diferencial de diversos tumores de células
germinales. Debido a un incremento de fucosilación de AFP (por lo tanto la reactividad de
lectina de lenteja de AFP en suero) se ha encontrado en el carcinoma hepatocelular
primario,
sarcoma de tejidos blandos. valores séricos de VEGF elevados en pacientes de cáncer de ovario se
incluyendo cáncer de mama, de ovario, hepatocelular, colorrectal, y carcinomas de células renales y
correlacionaron con la diferenciación cáncer, tasis metas-, y, más significativamente, menor tiempo de
supervivencia promedio ( Alvarez Secord et al, 2004 ; Harlozinska et al, 2004 ; Li et al, 2004 ). Además,
VEGF sérico elevado se ha asociado con una supervivencia más corta en renal noma carci- celular ( Ljungberg
et al, 2003 ) Y carcinoma de colon ( De Vita et al, 2004 ).
β 2- MICROGLOBULINA
β 2 M es la cadena ligera constante del antígeno de histocompatibilidad locus humano expresado en la
superficie de la mayoría de las células nucleadas. El peso molecular de β 2 M es solamente 11,8 kDa. β 2 M
es derramada en el líquido extracelular y es elevada no solo en los tumores sólidos, sino también en
enfermedades linfoproliferativas (incluyendo células B de leucemia linfocítica crónica, linfoma no
Hodgkin, y, de manera importante, mieloma múltiple) ( Wu et al, 1986 ). La concentración sérica de β 2 M
se correlaciona con la actividad de los linfocitos, haciendo β 2 M un buen marcador para tumores
malignos linfoides de la línea de células B. Se ha usado
1438
TABLA 74-3
Maligna asociada con la enfermedad de los marcadores tumorales serológicos individuales
ENFERMEDAD maligna asociada
Marcador tumoral
Enfermedades importante
Enfermedades de menor importancia
α- fetoproteína
carcinoma hepatocelular primario
Teratoblastomas del ovario y testículos
β hCG
Los tumores hipofisarios
β 2- microglobulina
neoplasias de células B
El mieloma múltiple, linfoma de células B, células B leucemia linfocítica crónica,
β hCG
coriocarcinoma
cánceres testiculares (no seminomatosos), tumores trofoblásticos
proteína de Bence-Jones
Mieloma múltiple
bombesina
cáncer de células de avena
Proteína C-reactiva
Melanoma
CA 15-3
Cáncer de mama
diversos carcinomas
CA 19-9
De páncreas y carcinoma gástrico
diversos carcinomas
CA 72-4
carcinoma gástrico
diversos carcinomas
CA 125
carcinoma de ovario
diversos carcinomas
CA 549
Cáncer de mama
CA M26
Cáncer de mama
La calcitonina
El carcinoma medular
El cáncer de tiroides, cáncer de hígado, cáncer renal
Antígeno carcinoembrionario
El carcinoma colorrectal
diversos carcinomas
do- erb B-2 oncoproteína
El carcinoma de mama
diversos carcinomas
cromogranina A
Feocromocitoma, neuroblastoma
neoplasias endocrinas múltiples, cáncer de pulmón de células pequeñas, tumores carcinoides
CYFRA 21-1
carcinoma de células escamosas del pulmón
DHEA
Suprarrenal / pituitaria cáncer
ferritina
leucemia mieloide aguda
galactosiltransferasa
Cáncer de ovarios
y sarcoma de células reticulares; macroglobulinemia de Waldenström
Galactosiltransferasa isoenzima ii
Cáncer de páncreas
La gastrina
gastrinoma
Her2 / neu
ver c- erb B-2 oncoproteína
Gonadotropina coriónica humana
coriocarcinoma
Ácido hialurónico
mesotelioma
inmunoglobulina A
Mieloma múltiple
similar a la insulina factor de crecimiento I
cáncer de hipófisis
receptor de la interleucina-2
Leucemia
inmunoglobulinas
Mieloma múltiple
inhibina
Los tumores de células de la granulosa
17-CS
Suprarrenal / pituitaria cáncer
linfoma de Hodgkin, neuroblastoma y diversos carcinomas, teratoblastoma
El síndrome de Zollinger-Ellison
Gástrico, de ovario y carcinoma de mama, trofoblásticas o tumores de células germinales,
Cancer testicular
insulinoma
PARTE 9
linfoma mediterráneo, macroglobulinemia de Waldenström, malignas
linfoma
β hCG, β cadena de la gonadotropina coriónica humana; CYFRA 21-1, subunidad citoqueratina 19; DHEA, dihidroepiandrosterona; hCG, gonadotropina coriónica humana.
TABLA 74-4
cadena ligera (FLC) ensayo se ha encontrado para ser más eficaz en la siguiente esta enfermedad (ver más
Marcadores tumorales ectópicos
adelante).
Marcador
Tumor
α- fetoproteína
Gastrointestinal, renal, de vejiga y carcinoma de ovario
La calcitonina
Los tumores endocrinos (células de los islotes, carcinoide, medular
tiroides, feocromocitoma); de pulmón, de mama, de ovario y carcinoma
SUERO DETERMINACIONES de cadenas ligeras libres
En capítulo 19 en proteínas séricas específicas, el uso de proteína de suero trophoresis elec- se discutió
como un método importante para la detección de gammapatías NAL monoclo-. Estas son condiciones
en las que los clones individuales de células B o células plasmáticas proliferan y sobreproducen un
noglobulin inmu- monoclonal específico. Estos se detectan como picos monoclonales de la región Ig de
tumores endocrinos cromogranina A (células de los islotes, carcinoide, medular
tiroides, feocromocitoma), el cáncer de próstata
la electrophoretigram. Inmunofijación revela el tipo de Ulin immunoglob- que se está sobreexpresado.
Las gammapatías monoclonales que implican IgG y IgA resultan en la condición de mieloma múltiple,
Gratis α hCG
El carcinoma colorrectal y tumores endocrinos pancreáticos
un cáncer de las células B o de plasma en el que la proliferación de estas células provoca lesiones
hCG
El carcinoma gástrico y pancreático, hepatoma, cáncer de ovario
líticas en la médula ósea, causando fracturas patológicas y resultando en hipercalcemia y elevaciones
carcinoma, tumor de células germinales de testículo
PTH
Carcinoma de células renales; pecho; carcinoma de células escamosas;
carcinomas de ovario y vejiga
tiroglobulina
carcinoma diferenciado de tiroides
hCG, Gonadotropina coriónica humana; PTH, hormona paratiroidea.
de la fosfatasa alcalina en suero (ver capítulo 20 ). Las gammapatías monoclonales que implican IgM
dan lugar a EMIA macroglobulin- de Waldenström, también un cáncer de las células B o de plasma en
el que los altos niveles de IgM se expresan en el suero. inmunoglobulinas IgM son pentámeros de Ig
con 10 sitios de unión a antígeno y por lo tanto son muy grandes proteínas. Estas proteínas clonales
mono- son altamente higroscópico, dando lugar a la denominada síndrome de hiper viscosidad en
donde la viscosidad relativa de la sangre es mucho mayor que la de la sangre de individuos normales,
llegando tan alto como cinco veces mayor que la viscosidad normal. Esto puede conducir a la formación
de sedimentos de la sangre en los capilares, con el resultado de infartos de tejidos. Además,
como un indicador de la respuesta del paciente al tratamiento ( Haferlach y Loffler, 1997 ). los niveles de
gammapatías monoclonales se producen que no implican la transformación maligna de las células B o
CSF de β 2 M son útiles para la detección de metástasis en el sistema nervioso central. Se ha informado de
plasma
que el suero β 2 M nivel se eleva en 75% de los pacientes con mieloma múltiple ( Kyle et al, 2003 ) Y es útil
en el seguimiento de la eficacia del tratamiento de esta enfermedad, aunque actualmente libre de suero
1439
sino que implican exceso de producción de los anticuerpos monoclonales y las cadenas ligeras. La
resección quirúrgica. Más recientemente, las mutaciones de los genes de reparación de ADN no coinciden
mayoría de estas condiciones se conocen como GMSI o mopathy GAM- monoclonal de significado
(por ejemplo, hMSH2, hMLH1, y hMSH6) se muestran para ser asociado con el cáncer colorrectal hereditario
incierto. Sin embargo, algunas de estas condiciones resultan en la polimerización de las cadenas
sin poliposis. Otros estudios clínicos a cor- relacionan los niveles séricos de expresión y mutación en estos
monoclonales de luz que se depositan en múltiples tejidos diferentes, una condición llamada primaria, o
genes podría producir una mejor herramienta de diagnóstico / pronóstico.
Al, amiloidosis sis. Independientemente de la condición específica, es vital para diagnosticar y seguir
estas condiciones de manera cuantitativa.
74 Diagnóstico y tratamiento del cáncer utilizando serológicos y otros marcadores de fluidos corporales
Todas las inmunoglobulinas implican la asociación de dos cadenas pesadas con dos cadenas
CA 15-3 y CA 27.29
ligeras, que son de los tipos kappa o lambda. Las cadenas ligeras están codificadas en genes en el
Estos antígenos corresponden a secuencias de mucinas llamadas mucinas epiteliales polimórficos
cromosoma 2 y están presentes en exceso de cadenas pesadas. En la mayoría de las gammapatías
(PEM), que a menudo se sobreexpresan en las caras de la célula sur- de células glandulares malignos
monoclonales, cadenas ligeras se producen en exceso sustancial de cadenas pesadas y son en sí
tales como los que se producen en cáncer de mama, y ​cantidades crecientes se desprenden en la
mismos monoclonal, es decir, que tienen una sola secuencia de aminoácidos única. Las cadenas ligeras
circulación, donde pueden estar detectado, haciéndolos útiles como marcadores tumorales. El núcleo
tienen dominios variables constantes, variables y hiper, formando esta última el dominio determinante de
polipéptido de PEM contiene un ácido 69-amino dominio citoplásmico y un ECD mucho más grande,
complementariedad que participan en el reconocimiento del antígeno. Cada tipo cadena tiene secuencias
que consiste en 20 aminoácidos repeticiones en tándem de ácido que varían entre Los individuos, y los
que son específicas del tipo. Partes de estas secuencias están “enterradas” cuando las cadenas ligeras
diferentes alelos de la humana MUC1 gen puede codificar para entre 25 y 100 o más repeticiones en
se complejan con sus cadenas pesadas de contrapartida. Mono- y policlonales se han desarrollado que
tándem. Una gran parte de la molécula es de hidratos de carbono, y el grado de glicosilación es
reconocen cada tipo de cadena única y se unirá a cada sólo si la cadena ligera no se une a la cadena
variable, haciendo PEM muy heterogénea en la estructura ( Klee y Schreiber, 2004 ). El CA 15-3
pesada. Esto permite la cuantificación de las cadenas libres kappa y lambda en suero.
determinante es identificado por dos anticuerpos monoclonales distintos. El ensayo utiliza una fase
sólida conjugado MAb-MAb 115D8- para capturar el antígeno MAM-6 en el plasma humano y una
etiqueta MAb DF3 como anticuerpo de detección. Mab 115D8 fue preparado contra glóbulos de grasa
de la leche desgrasada humana, y MAb DF3 se preparó contra la línea celular de carcinoma de mama
El rango de referencia para las cadenas ligeras kappa en suero es 0,33 a 1,94 mg / dl y para las
cadenas ligeras lambda, es 0,57 a 2,63 mg / dL. Valores de una o la otra de la cadena ligera que exceda
MCF-7. El 15-3 antígeno CA está presente en una variedad de cinomas adenocarcinomas, incluyendo
cáncer de mama, colon, pulmón, ovario y páncreas.
sustancialmente el intervalo de referencia superior, mientras que el nivel de la cadena homólogo o bien
permanece en el intervalo de referencia o está ligeramente elevado, sugieren una gammapatía monoclonal.
Otra forma de cuantificar las cadenas ligeras libres (FLC) es medir la relación de kappa a los niveles de la
cadena lambda. El rango de referencia para la relación kappa / lambda es de 0,57 a 2.63. Valores por
CA 15-3 es un marcador más sensible y específica para el seguimiento de la evolución clínica de
debajo de 0,57 indican una gammapatía lambda, mientras que los valores que exceden 2,63 sugieren una
los pacientes con cáncer de mama metastásico ( Canizares et al, 2001 ). los niveles de CA 15-3
gammapatía cadena ligera kappa.
aumentan con etapas superiores de la etapa del cáncer de mama ( Bast et al, 2001 ). Además, CA 153
puede ser utilizado para predecir los resultados adversos en pacientes con cáncer de mama ( Gion et
Suero determinaciones FLC son actualmente el método más sensible para siguiendo el curso del
al, 2002 ; Kumpulainen et al, 2002 ; Duffy et al, 2004 ). Sin embargo, la baja sensibilidad relativa (23%) y
tratamiento de thies gammopa- monoclonales específicos y han sustituido a electroforesis de
especificidad (69%) ( Chan y venta, 2001 ) En la detección de cáncer de mama han limitado su uso. CA
proteínas séricas y los niveles de inmunofijación y beta-microglobulina para este propósito. También
15-3 también puede ser elevado en la hepatitis crónica, cirrosis hepática, sarcoidosis, tuberculosis, y
son excelentes predictores de pronóstico para los pacientes que recibían tratamiento para estas
lupus eritematoso sistémico, y en pacientes que fuman ( Tondini et al, 1988 ). CA 27.29, otro antígeno
condiciones y para los pacientes con GMSI ( Rajkumar et al, 2005 ). En un estudio reciente ( Kim et al,
asociado a MUC1 marcador de mucina, es un marcador de cáncer de mama ligeramente más sensible
2014 ), Se encontró que los ensayos FLC suero
que el CA 15.3. La FDA ha aprobado tanto el CA 15-3 y CA 27.29 para el seguimiento de la terapia del
cáncer de mama avanzado o recurrente. Los pacientes con carcinoma de ovario han significativamente
tenido sensibilidades de 64% a 72%, dependiendo del ensayo, y 93% a 100% especificidades. El
elevados en suero MUC1 concentraciones en comparación con aquellos con enfermedades ováricos
método de referencia era inmunofijación. Las limitaciones del ensayo FLC suero en el diagnóstico
benignos con alta variabilidad. Los resultados de inmunohistoquímica indican que la mucina-1 tiene
de gammapatía monoclonal eran muy bajos niveles de proteína monoclonal, enfermedad renal
una relevancia pronóstica en carcinomas de ovario cuando se evalúa la expre- sión por el anticuerpo
crónica, gammapatía policlonal, gammapatía biclonal, y gammapatía IgM. Sin embargo, los altos
VU4H5 ( Engelstaedter et al, 2012 ).
valores de la sensibilidad y la especificidad son resultados alentadores que sugieren que los
ensayos FLC resultarán útiles en la detección de tumores de células B y plasma en una etapa
temprana.
ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO
CA 19-9, CA 50 y CA 19-5
CA 19-9 es el primer marcador de tumor de un grupo de epítopos nuevos, incluyendo CA 125, CA
CEA es una glicoproteína con un peso molecular de aproximadamente 200 kDa. Es la primera de las
15-3, y CEA, definido por anticuerpos monoclonales. Estos nuevos kits monoclonales detectar más
denominadas proteínas carcinoembrionario y fue descubierto por Oro y Freedman en 1965 . CEA es
recientemente descubiertos epítopos y fueron diseñados para reemplazar mediciones CEA
todavía el marcador tumoral más ampliamente utilizado para el cáncer gastrointestinal, pero la mayoría de
policlonales para diversos carcinomas. El ensayo para CA 19-9 mide un determinante antigénico
los ensayos de CEA han sustituido policlonal con anticuerpos anti-CEA monoclonales.
hidrato de carbono expresado en un alto peso molecular de mucina. CA 19-9 es un epítopo, que se
define como lacto-sialilada NORTE- fucopentose II, reconocido por el MAb 1116NS-199. La molécula,
CEA se pensó originalmente para ser un marcador específico de cáncer colorrectal, pero resultó ser un
llevando el CA 19-9 epítopo, aparece como mucina en el suero de pacientes con cáncer, sino como
marcador inespecífico en estudios posteriores. los niveles de CEA pueden ser elevados en los cánceres de
un gangliósido en células tumorales. CA 19-9 también está relacionada con las sustancias de grupo
mama, pulmón, y el hígado, entre otros. estudios CEA demostraron que los marcadores tumorales se podrían
sanguíneo de Lewis. Sólo antígeno en suero de pacientes con cáncer pertenecientes a la Le (una - b +)
utilizar para el seguimiento en pacientes durante la terapia y para detectar la recurrencia después de la
o Le (a + b -) grupo sanguíneo será CA 19-9-positivo. Además de CA 19-9, CA 19-5 y CA50 también
cirugía exitosa. La asociación entre ción muy elevado del marcador tumoral en suero concentración y
han sido definidos por los anticuerpos monoclonales que sólo son ligeramente diferentes de CA 19-9.
metástasis y mal pronóstico También se descubrió a través de estudios de CEA. Los niveles elevados de
CA 19-9 puede ser elevado en pacientes con cáncer colorrectal, cáncer gástrico, y cáncer de
CEA antes de la resección del cáncer de colon pueden sugerir un peor pronóstico. La disminución de los
páncreas. El epítopo relacionado con CA 50 es muy similar a la de CA 19-9, pero carece de un
niveles durante la terapia sugieren la respuesta al tratamiento, mientras que los niveles crecientes sugieren
residuo de fucosa, el mismo epítopo que se encuentra en Lewis-negativo Le (a - segundo -) los
progresión de la enfermedad. Sin embargo, las decisiones clínicas en relación con la gestión de la
individuos. Suero CA 19-9 concentraciones no sólo son con frecuencia muy elevada en ambos
enfermedad no se pueden basar en los niveles de ACE solos ( Mitchell, 1998 ). A medida que el hígado
carcinomas gástricas y pancreáticas pero también son útiles para monitorear el éxito de la terapia y
metaboliza CEA, daño hepático puede perjudicar despeje CEA y dar lugar a un aumento de los niveles en la
para la detección de la recurrencia en estos pacientes con cáncer. Sin embargo, se ha informado de
circulación de la sangre. Aumento de las concentraciones de CEA se han observado en algunos pacientes
que el CA 19-9 y CA 50 se complementan entre sí en el páncreas y otros carcinomas: Su uso
después del tratamiento de radiación y quimioterapia. Se recomendó que el CEA debe formar parte del
simultáneo pueden mejorar la sensibilidad en la detección de estas enfermedades malignas. CA 19-9
American Joint Committee on sistema de estadificación del cáncer ( Compton et al, 2000 ). CEA se puede
es el más ampliamente estudiado y el único biomarcador aprobado por la FDA para el carcinoma
utilizar como un marcador para el seguimiento del cáncer colorrectal ( Bast et al, 2001 ). Sin embargo, un valor
ductal pancreáticos ( Winter y col, 2013 ). suero perioperatoria elevada niveles de CA 19-9 son
predictivo positivo para el diagnóstico en pacientes asintomáticos limita su uso generalizado en el cribado.
predictores independientes de supervivencia de los pobres en pacientes con colangiocarcinoma
(resecable Kondo et al, 2014 ). CA 19-5 es detectado por el anticuerpo monoclonal de ratón CC3C-195
y reacciona tanto con Le un y Le sialyl- un epítopos. CC3C-195 se une con gran afinidad al sialilada Le un sangre
Otros marcadores tumorales genéticos se utilizan con mayor frecuencia. Por ejemplo, factor de
crecimiento transformante α, factor de crecimiento de fibroblastos, y Ras oncogénica están aumentados en
el cáncer colorrectal y disminuyeron después de
1440
antígeno de grupo, pero exhibe una menor afinidad a la forma nonsialylated. los niveles séricos elevados
Toma ( Giovanella y Ceriani, 2002 ), Carcinoma medular de la tiroides, y carcinoma de pulmón de
de CA 50 y CA 19-5 también se encuentran en pacientes con cáncer de colon, de páncreas, y
células pequeñas ( Ma et al, 2003 ). Curiosamente, el aumento de suero cromogranina A niveles
carcinomas hepatocelulares. hallazgos falsos positivos pueden ocurrir en pacientes con enfermedad
se detectan en los cánceres epiteliales con diferenciación roendocrine neu-, incluyendo próstata,
hepática benigna y pueden deberse a la colestasis en estos pacientes ( Wu y Carlisle, 1992 ).
mama, ovario, páncreas y colon ( Wu et al, 2000 ).
CA 125
niveles de cromogranina A en suero están asociados con el cáncer de próstata pobremente diferenciado
CA 125 es otro determinante antigénico definido por un MAb y también se asocia con un alto peso
sistémica radionucleótido ( Ferrero-Pous et al, 2001 ) Para el cáncer de próstata. Además, se ha
molecular (> 200 kDa) mucina tein glycopro-. CA 125 se expresa en más del 80% de los carcinomas
observado una asociación entre la cromogranina aumento de A y la metástasis del cáncer de próstata ( Tarle
ováricos epiteliales no mucinoso y se encuentra en la mayoría seroso, endometrioide, y carcinomas
et al, 2002 ). la terapia de deprivación androgénica intermitente puede reducir los niveles de
de células claras de ovario ( Jacobs y Bast, 1989 ). Sin embargo, los pacientes sometidos a
cromogranina A, y por lo tanto la diferenciación neuroendocrino de cáncer de próstata ( Sciarra et al,
quimioterapia pueden mostrar una falsa disminución del antígeno CA 125 y un resultado negativo no
2003 ). Cromo- Granin A es no sólo un biomarcador de diagnóstico suero fiable para los tumores
siempre descarta la recurrencia del tumor. CA 125 también se utiliza clínicamente para el
neuroendocrinos pancreáticos sino que también puede predecir la supervivencia global y la respuesta al
seguimiento de tumores uterinos (> 60% se encuentra elevado) y tumores benignos, incluyendo la
tratamiento, especialmente en pacientes de Asia ( Chou et al, 2014 ).
El cáncer de próstata con diferenciación neuroendocrina ha sido un área activa de estudio. Mayores
( Isshiki et al, 2002 ). También se incrementó después de la terapia con andrógenos bloqueo y la terapia
endometriosis. Estudios recientes mostraron mejorado en gran medida la sensibilidad de CA suero
125 en combinación con otros marcadores usando técnicas de proteómica (discutido en detalle en
los capítulos siguientes) ( Jacobs y Menon, 2004 ; Lu et al, 2004 ; Zhang et al, 2004 ). Estudios para la
aplicación de suero CA 125 en otra (por ejemplo, no Hodgkin lym- Phoma, cáncer de pulmón)
canceroso y no maligno (por ejemplo, cirrosis hepática) enfermedades se han realizado ( Ando et al,
CITOQUERATINA 19 FRAGMENTO
2003 ; Xiao y Liu, 2003 ; Zidan et al, 2004 ) Y mostró niveles de CA 125 aumentó en el suero de estos
La citoqueratina 19 fragmento (CYFRA 21-1) es un fragmento de la citoqueratina 19 de filamentos
pacientes.
intermedios encontrado en el suero. Es una subunidad de un filamento intermedio citoqueratina expresado
en el epitelio simple y sus homólogos malignos. Estudios de suero elevada CYFRA 21-1 se han
concentrado en el cáncer de mama y carcinoma de células escamosas del pulmón. CYFRA 21-1 se informó
Recientemente, la proteína humana epidídimo 4 (HE4) ha sido estudiado para mejorar la
de que una sensibilidad del 60%, 64,2%, y 89% para la detec- ción de cáncer en etapa IV de mama, la
recidiva y metástasis, respectivamente. La probabilidad de supervivencia para los pacientes de cáncer
en los tractos reproductivos y respiratorios ( Bingle et al, 2002 ; Galgano et al, 2006 ) Y se
primario, la recurrencia después de la cirugía, y la respuesta después de la quimioterapia, se correlacionó
sobreexpresa en el cáncer epitelial de ovario ( Schummer et al, 1999 ). El producto del gen HE4
con niveles elevados en suero tivo preopera- CYFRA 21-1 en pacientes con cáncer de mama ( Nakata et al,
es una NORTE- proteína glicosilada, que se secreta en el medio extracelular y puede ser
2000; 2004 ). CYFRA 21-1 También se demostró que reflejan la masa tumoral en varios estudios con
detectada en el torrente sanguíneo de los pacientes con cáncer de ovario ( Moore et al, 2008 ).
correlación con el estadio del tumor, la supervivencia, papel predictivo en el tratamiento quirúrgico para la
HE4 fue encontrado para ser elevados en más de la mitad de los tumores de ovario que no
enfermedad en estadio temprano, y la quimioterapia para el estadio avanzado no pequeñas de cáncer de
expresan CA 125 ( Moore et al, 2008 ). Este hallazgo llevó al desarrollo de un algoritmo de
pulmón no microcítico (CPNM). En un estudio de la cabeza y el cuello carcinoma de células escamosas
marcador doble que combinó HE4 y CA 125 con los estados de pre y posmenopáusicas del
(SCC), aumentó motherapeutic postradiotherapeutic o che- CYFRA 21-1 se ha explorado como un
paciente, conocido como el riesgo de malignidad ovárica Algoritmo (ROMA) ( Moore et al, 2009 ).
indicador temprano de metástasis distante ( Kuropkat et al, 2002 ). CYFRA 21-1 no se incrementa en
ROMA se ha demostrado en varios estudios para predecir mejor la presencia de una masa
pacientes con enfermedad no neoplásica de pulmón, incluyendo neumoconiosis y enfermedad obstructiva
ovárica maligno que otros marcadores, con alta sensibilidad y especificidad ( Moore et al, 2009 ).
de las vías respiratorias ( Schneider et al, 2003 ).
CA 72-4
GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA
El 72-4 ensayo CA detecta un tipo mucina humana adenocarcinoma-antígeno asociado-TAG-72, que
La gonadotropina coriónica humana (hCG), un miembro de la familia de hormonas de
es un peso molecular alto (> 10 6 kDa) mucin- como molécula compleja. Debido a que el TAG-72 se
glicoproteína, se sintetiza y se secreta por las células trofoblásticas de la placenta y es una
puede detectar en ambos epitelios fetal y sueros de pacientes con varios carcinomas, también se
hormona heterodimérica compuesta de no covalentemente ligado α y β subunidades internamente
consi- Ered a ser una proteína carcinoembrionario. Sin embargo, sólo moderadamente elevados en
unidas por enlaces disulfuro. Los ensayos actuales que utilizan anticuerpos monoclonales están
suero CA 72-4 se encuentran en la mayoría de los carcinomas. Actualmente, CA 72-4 se considera
disponibles para detectar hCG intacta “muescas” hCG, o hCGn (que es parcialmente hCG
que es un marcador útil para el tratamiento de pacientes con carcinoma gástrico y colorrectal. CA
degradada que falta enlaces peptídicos entre los aminoácidos 44 y 45 o 47 y 48); hCG α
72-4 se ha propuesto como un marcador específico para la aparición de tumores de cáncer gástrico
resecable ( Marrelli et al, 2001 ) Y un marcador pronóstico para la supervivencia ( Gaspar et al, 2001 ).
subunidad; hCG β subunidad; y hCG β núcleo (hCG residual β, residuos 6-40 unido por enlace
CA 72-4 se ha notificado a ser un marcador pronóstico independiente para la supervivencia en el
disulfuro a hCG β, los residuos 55-92) ( Berger et al, 2002 ;
cáncer colorrectal ( Louhimo et al, 2002 ) En el análisis multivariante junto con β hCG y CEA.
Birken et al, 2003 ). Tanto las células trofoblásticas malignas y no malignas sintetizan y secretan no
sólo la biológicamente activa α y β dímero sino también la no combinada (o libre) α y β subunidades.
Además del dímero intacto, un libre β subunidad de la hCG se ha detectado en el suero de las
mujeres durante el embarazo temprano y en pacientes con tumores malignos (véase capítulo 25 ).
Medición de los libres β subunidad es útil para la detección de recurrencia o metástasis de
CALCITONINA
coriocarcinoma cuando la hCG intacta puede permanecer normal. Análisis de subunidades de hCG
La calcitonina es una de las hormonas peptídicas circulantes que pueden convertirse elevada en
Eyben de 2003 ). Sin embargo, niveles elevados de HCG se puede encontrar en los tumores
pacientes con aumento de la tasa de rotación de hueso asociada con metástasis del esqueleto. La
trofoblásticos, coriocarcinoma y tumores Lar testicu-. Más del 60% de los pacientes con tumores de
calcitonina puede ser elevado ectópicamente en carcinomas broncogénicos y también es elevada en
células germinales no seminomatosos y 10% a 30% con seminomas han elevado libre β hCG.
en suero es especialmente útil para la gestión de pacientes con tumores de células germinales ( Von
carcinoma medular de la tiroides (véase
Tabla 74-4 ). procalcitonina sérica, que tiene una precisión de diagnóstico comparable, tiene un gran
potencial para reemplazar la calcitonina sérica como un nuevo estándar de cuidado en el tratamiento
del carcinoma medular de tiroides, ya que no tiene que mantenerse fría en hielo o congelado y es más
fácil de manejar en el nivel de la comunidad ( Machens et al, 2014 ).
cáncer testicular seminomatoso contiene tanto hCG intacta y β hCG o libres α subunidades en
cantidades iguales. Por lo tanto, sólo es necesario un ensayo para el seguimiento de estos pacientes.
Por otro lado, sólo hCG o β subunidades de hCG pueden encontrarse en pacientes con cánceres no
seminomatosos. La medición de ambas subunidades libres y hCG intacta aumentará la sensibilidad
cromogranina A
Cromogranina A es una proteína soluble importante de la gránulos de cromafina.
Cromogranina A y catecolaminas son liberados de la médula suprarrenal a la estimulación del
de la prueba para estos pacientes con cánceres no seminomatosos.
ectópica libre β la producción de hCG se produce en aproximadamente el 30% de los pacientes con otros
tipos de cáncer, incluyendo el cáncer urotelial, pero sólo la libre
nervio esplácnico. Sin embargo, Granin cromo- A no se limita a las células cromafines de la
β hCG y su respectivo producto de la descomposición, β núcleo, han sido detectados en estas
médula adrenal y las neuronas simpáticas. También está presente en varios órganos
muestras clínicas. Ectópico α hCG es un marcador de malignidad en tumores endocrinos
neuroendocrinos. suero elevada cromogranina A niveles se puede detectar en
pancreáticos ( Ma et al, 2003 ). Los recientes esfuerzos en preparación del nuevo reactivo de
pheochromocy-
referencia de la OMS para la hCG
1441
PARTE 9
sensibilidad y especificidad del diagnóstico de cáncer de ovario. HE4 se expresa principalmente
(HCG, hCG α, y hCG β) y sus moléculas relacionadas pueden disminuir la reacción no
Harris & Hollstein, 1993 ). Sin embargo, las técnicas moleculares actuales tales como PCR / SSCP
específica y una mayor precisión de las pruebas de hCG clínica ( Bristow et al, 2005 ).
(detallados en la Parte 8) puede detectar mutaciones en el gen p53 en suero. La presencia de
anticuerpo p53 en el suero facilitó la detección de anor- mal serológicamente p53. Significativamente, la
presencia de anticuerpo p53 en el suero se asocia con la expresión de mutaciones de p53 y
HER2 / neu (do- erb B-2) oncoproteína
positivamente se correlaciona con el grado de malignidad del cáncer (discutido en capítulo 75 ).
El HER2 / neu ( do- erb B-2) oncogén es una proteína transmembrana de 185 kDa de la familia de
receptores tirosina quinasa y se discute extensivamente en
capítulo 75 . Se muestra una homología estructural y funcional con el receptor de factor de crecimiento
PARATIROIDES péptido hormona RELACIONADOS
epidérmica mal (EGFR) que contiene intracelular, transmembrana brana, y ECD (ver Fig. 74-2 ). HER2 / neu Las concentraciones plasmáticas de paratiroides péptido relacionado con la hormona (PTH-
RP) están elevados en la mayoría de los pacientes con hipercalcemia asociada al cáncer.
PTH-RP es secretado por los tumores asociados a la hipercalcemia. Las formas
circulatorios de PTH-RP en estos pacientes incluyen tanto un péptido grande amino
al, 2002 ; Tsigris et al, 2002a, 2002b ). En pacientes con cáncer de mama, el suero de HER2 / neu es muy
importante como marcador pronóstico y predictivo. En el momento del diagnóstico inicial, HER2 suero / neu terminal y un péptido carboxilo terminal con cerca homología de secuencia con paratirina
es elevado en sólo el 5% a 10% de los pacientes de cáncer de mama. El aumento de HER2 suero / neu antes (PTH). El mecanismo por el cual PTH-RP induce hipercalcemia implica la unión y
receptores que también se unen PTH activación. La medición de las concentraciones de
se ha demostrado la terapia adyuvante para ser asociado con un aumento de tamaño del tumor, grado
PTH-RP puede ser útil en el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia relacionada con
del tumor, y los ganglios linfáticos positivos. El HER2 suero / neu prueba se indica para el seguimiento y
malignidad y aso- ciados ya sea con hiperparatiroidismo primario, sarcoidosis, toxicidad de
la vigilancia de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos inicial suero HER2 / neu nivel es mayor
la vitamina D, o varias neoplasias (incluyendo células escamosas, renal, de vejiga, y
que 15 ng / ml. Schippinger y sus colegas (2004) informado de que una disminución de HER2 sérica
carcinomas de ovario) . Burtis et al, 1990 ).
elevada / neu
se ha encontrado para ser elevados en el suero de pacientes con un número de diferentes tipos de
74 Diagnóstico y tratamiento del cáncer utilizando serológicos y otros marcadores de fluidos corporales
cáncer de células epiteliales, incluyendo el cáncer de mama ( Mori et al, 1990 ; Leitzel et al, 1992 ; Ali et
a niveles inferiores a 15 ng / ml y niveles continuamente 15 ng / ml o menos durante el curso de la
enfermedad se correlacionó significativamente con la supervivencia más larga. El nivel de HER2 suero
como se evaluó por el método de inmunoensayo de quimioluminiscencia es el marcador más sensible de
cáncer de mama metastásico HER2 positivo en comparación con el CEA y los niveles de CA 15-3 ( Kan et
Los marcadores séricos del antígeno CÁNCER DE PRÓSTATA suero
al, 2009 ). Antes de la quimioterapia después de la quimioterapia y HER2 / neu niveles podrían servir como
específico de la próstata
un marcador pronóstico para la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global ( Hayes et al,
PSA es un miembro de la familia de la calicreína de las proteasas de serina que es sintetizado de forma
2001 ; et Saghatchian al, 2004 ). Además, HER2 suero / neu niveles se correlacionan con la respuesta a la
única en las células epiteliales de la glándula de la próstata. Su expresión en estas células está regulada
quimioterapia, incluyendo la quimioterapia y la monal- hor-, así como el tratamiento con Herceptin
por el receptor de andrógenos. Debido a su alto grado de especificidad de tejido, es tal vez el marcador
(trastuzumab); niveles más altos predicen la respuesta incompleta, mientras que los niveles bajos sugieren
tumoral más ampliamente utilizado descubierto hasta el momento. El intervalo de referencia normal es de
respuestas completas trata- miento más largo o ( Colomer et al, 2000 ; Harris et al, 2001 ; Lipton et al, 2002 ; Bethune-Volters
0 a 4 ng / ml. La sensibilidad y la especificidad de tejido de cáncer de PSA hacen que el marcador tumoral
et al, 2004 ; Luftner et al, 2004 ).
más útil disponible para la detección y tratamiento del cáncer de próstata. La falta de especificidad de
cáncer en el cáncer de próstata distintiva y lesiones no malignas de la próstata es el principal
inconveniente con PSA. Condiciones benignas tales como BPH, prostatitis aguda, y el infarto también
Ligado a enzimas ensayo inmunoenzimático (ELISA) mide los niveles de la c- circulante erb B-2,
pueden ser correlacionados con los niveles de PSA en suero elevados.
conocido como p105 o HER2 suero, constituyendo el ectodominio (ver Fig. 74-2 ). Tres pruebas de
ELISA aprobados por la FDA para el suero circulantes HER2 usando anticuerpos monoclonales
están disponibles: uno para el ensayo-Oncogene placa de microtitulación Ciencia / Siemens-y dos
PSA sirve como un excelente marcador de cáncer de próstata en la detección del cáncer, el
para auto instrumento-Bayer Immuno 1 HER2 ensayo acoplado / neu (Siemens) y ADVIA Centaur
diagnóstico, la predicción del riesgo de cáncer, y la recurrencia. Desde su descubrimiento en el suero de
HER2 / inmunoensayo neu (Siemens). El kit de inmunoensayo / neu ADVIA Centaur HER2 es similar
cáncer de próstata en 1980 ( Papsidero et al, 1980 ), PSA ha sido someti- dos a una intensa investigación y
a la 1 HER2 kit Bayer / Siemens Immuno / neu en la indicación para su uso, el formato, carac-
uso clínico en el cribado, la detección y seguimiento del cáncer de próstata. PSA y sus diversas formas se
terísticas rendimiento, y los resultados. El ADVIA difiere principalmente en el sistema de señal, que
utilizan para guiar las decisiones clínicas para un diagnóstico más biopsia de tejido, lo que resulta en un
es quimioluminogénico, en lugar de la reacción de color ALP catalizada en el 1 ensayo Siemens /
aumento de la detección del cáncer de próstata, especialmente en los hombres jóvenes. El uso de PSA en
ADVIA Immuno. Más importante aún, no hay interferencia con el suero de HER2 / neu prueba por
la detección de cáncer de próstata también ha resultado en una reducción en el número de cánceres de
anticuerpos heterófilos y, más significativamente, el tratamiento terapéutico trastuzumab MAb, ya que
próstata descubiertas solamente en las etapas finales en las que se produjeron metástasis, de
diferentes epítopos de antígeno se dirigen (ver Fig. 74-2 ). HER2 / neu también se sobreexpresa y / o
aproximadamente el 30% de todos los casos recién diagnosticados a aproximadamente 10% de todos los
amplificado en el carcinoma de células escamosas oral ( Chen et al, 2007 ), NSCLC ( Papila et al, 2009 ), casos ( Cooperberg et al, 2004 ). pruebas anuales de PSA se recomendados por tanto de la Asociación
cáncer gástrico ( Tsigris et al, 2002b ), cáncer colonrectal ( Tsigris et al, 2002a ), Carcinoma urotelial ( Hussain
Urológica Americana y la Sociedad Americana del Cáncer para todos los hombres mayores de 50. La
et al, 2007 ), Cancer de prostata ( Kehinde et al, 2008 ), Y cáncer de ovario en asociación con estadio
American Urological Association (AUA) emitió nuevas directrices aquí durante su 104 reunión anual ( Greene
avanzado y de mal pronóstico, por lo que puede ser utilizado como una diana terapéutica en estos
et al, 2009 ). Las nuevas directrices han reducido la edad para el comienzo de la detección del antígeno
tipos de cáncer ( Agus et al, 2000 ). Recientemente, los niveles séricos de HER2 dominio extracelular
prostático específico (PSA) a 40 años para los hombres relativamente sanas, bien informados que deseen
están altamente correlacionados con el estado de HER2 tejido en el cáncer gástrico metastásico, y
hacerse la prueba. Además, debido a su especificidad de tejido, el ensayo de PSA es particularmente útil
este ensayo pueden considerarse como una alternativa potencial para el tejido estado de HER2 ( Peng
para monitorear el éxito de la prostatectomía quirúrgica. La eliminación completa de la próstata debe dar
et al, 2014 ).
lugar a un nivel de PSA indetectable, mientras que la resección incompleta de la glándula (enfermedad no
persistente) podría dar lugar a niveles medibles de PSA. Sin embargo, debe permanecer sin cambios en el
seguimiento prolongado. Cualquier incremento en el PSA medible después de una prostatectomía radical
con éxito indicaría la recurrencia del cáncer de próstata o metástasis. Un aumento transitorio y modesto de
PSA puede ocurrir durante la radioterapia, que no debe ser mal interpretado como progresión de la
enfermedad.
p53
p53 (véase capítulo 75 ) Es una fosfoproteína nuclear de 53 kDa y un regulador negativo del
crecimiento celular. Funciona como un supresor de tumores mediante la inducción de la
Múltiples estudios sugieren que el diagnóstico se realiza en más de un 80% (en algunos estudios,> 90%
expresión de productos génicos que son responsables de inhibir o detener el crecimiento y la
-por ejemplo, DeSoto-Lapaix et al, 2003 ) De los pacientes con cáncer de próstata a partir de los niveles de
proliferación celular. La capacidad de la proteína p53 a mentos transcripción tardía de sus
PSA en suero que son mayores que 4 ng / ml. Debido BPH y prostatitis aguda también inducen los niveles de
genes diana se basa en su actividad de unión de ADN específica de secuencia y la presencia
PSA en suero elevados, aproximadamente la mitad de los pacientes con valores de PSA no se encuentran
de un dominio que puede activar la transcripción cuando se unen al dominio de unión a ADN de
más de 4 ng / ml de tener cáncer de próstata en la biopsia, incluso niveles elevados en significativamente (es
proteína diana p53. Es el dominio de unión a ADN que parece ser sensible a la alteración por
decir,> 10 ng / ml). Por lo tanto, estos estudios sugieren que PSA tiene una sensibilidad de un mínimo de 80%
mutación, y la mayoría de las lesiones asociadas con cánceres humanos se produce dentro de
y una especificidad de alrededor de 50%. Sin embargo, también se ha encontrado que aproximadamente el
este dominio. El gen que codifica para p53 se ha encontrado para ser mutado en
20% de las biopsias inicialmente negativos, cuando se repite durante un período de 3 años, se convierten en
aproximadamente la mitad de casi todos los tipos de cáncer que surgen de un amplio espectro
positivo ( DeSoto-Lapaix et al, 2003 ). Así, la especificidad de PSA puede ser mayor, suponiendo que los sies
de tejidos. Debido a su corta vida media (20 minutos), Malkin et al, 1990 ;
biop- perdieron una lesión maligna y que un nuevo tumor maligno no se produjo
1442
durante el período de tiempo de 3 años, lo que lleva a la práctica actual de la biopsia de saturación.
Por otro lado, el valor de corte de 4 ng / mL no suficientemente distinguir los pacientes con y sin
PSA libre, el PSA complejo, y porcentaje de PSA libre
PSA es capaz de formar complejos con diversos inhibidores de la proteasa endógenos, incluyendo
cáncer de próstata, incluyendo los cánceres más agresivos ( Schröder et al, 2000 ; Horninger et al, 2002 ; Punglia
alfa 1-antiquimotripsina (ACT), α 2-macroglobulina (al que se une de forma covalente), y α- inhibidor de
et al, 2003 ; Thompson et al, 2004 ). En una revisión de la Prostate Cancer Prevention Trial, 2950 hombres
la proteasa (API). Estas formas estables se conocen colectivamente como PSA complejado (PSAc).
que nunca tuvieron un nivel de PSA mayor de 4 ng / ml o un tacto rectal anormal tuvo una determinación
Serum PSA existe en el suero en gran parte (hasta el 90% del PSA total) ( Vessella & Lange, 1997 )
final de PSA y se les realizó una biopsia de próstata después de estar en el estudio durante 7 años ( Thompson En forma de un PSA-ACT (PSA- α 1-antiquimotripsina) complejo ( Christensson et al, 1993 ), Que es
et al, 2004 ). Hubo un 15,2% (n = 449) comprobado por biopsia prevalencia de cáncer de próstata en
fácilmente detectable por la mayoría de los inmunoensayos, mientras que los complejos con α detección
hombres con niveles de PSA no mayor de 4 ng / ml. cáncer de próstata de alto grado (definida como una
de escape 2-macroglobulina por PSA comercial. Las formas no complejados, conocidos como PSA
puntuación de Gleason ≥ 7) se observó en el 15,8% (n = 71) de estos hombres. No se informó el tamaño
libre (fPSA), no son reactivos con inhibidores de proteasa en plasma. En el cáncer de próstata, en
del tumor. En el grupo placebo del ensayo de la prevención del cáncer de Pros- tate, no había ningún
general hay un aumento en la concentración sérica de PSA complejado y una disminución
punto de corte de PSA con simultá- nea de alta sensibilidad y alta especificidad para la detección de
correspondiente en PSA no unido o libre ( Parsons et al, 2004 ). Por otro lado, la cantidad relativa de
cáncer de próstata en hombres sanos, sino más bien un continuo de riesgo de cáncer de próstata en
PSA libre es mayor en la BPH que en el cáncer de próstata. Por lo tanto los inmunoensayos han sido
todos los valores de PSA ( Thompson et al, 2005 ). Estos estudios parecen confirmar los resultados de
desarrollados para cuantificar ya sea cPSA o PSA libre. Los epítopos expuestos por fPSA pero no por
otros estudios que la sensibilidad de PSA, utilizando el 4 ng / punto de corte ml, en el diagnóstico de
cPSA permitieron al desa- rrollo de estos ensayos que miden específicamente fPSA o cPSA como
cáncer de próstata es del orden de 80% a 85%. El hallazgo de que el uso de un punto de corte de 4 ng /
complementos para el ensayo de PSA convencional, que mide PSA total (PSAt) ( Lilja et al, 1991 ; Stenman
ml para PSA para diagnosticar esta enfermedad da como resultado 15,2% de resultados falsos negativos
et al, 1991 ). Basado en estos ensayos, se ha encontrado que la medición de PSA complejo con ACT
en la población de pacientes sometidos a biopsias es compatible con esta conclusión (es decir, 84,2% de
(PSA-ACT) elimina directamente muchos problemas técnicos asociados con los ensayos de PSA y
los pacientes con cáncer de próstata tenía PSA sérico niveles superiores a 4 ng / ml).
mejora la diferenciación de BPH de cáncer de próstata ( Wu, 1994 ; Wu y Liu, 1998 ), Lo que aumenta
la especificidad de ensayo ( Parsons et al, 2004 ). La especificidad de PSA se ha mejorado mediante
el uso de formas moleculares de PSA y PSA libre, tales como el porcentaje de PSA libre (% fPSA),
proPSA, PSA intacto, o PSA hiperplasia asociada benigna de próstata, y / o nuevos marcadores
séricos ( Stephan et al, 2009 ).
La cuestión de la utilización de puntos de corte más bajos para los niveles séricos de PSA para identificar más
pacientes con cáncer de próstata se ha explorado más ( Punglia et al, 2003 ), Espe- cialmente en vista del desarrollo de
ensayos más sensibles para PSA, ahora disponibles comercialmente en kits de prueba de PSA, que son capaces de
detectar niveles séricos de PSA inferior a 0,1 ng / mL. Basándose en consideraciones de un ensayo de prevención del
cáncer de próstata, las directrices europeas se publicaron en 2008 recomendar un valor de corte de PSA de 2,5 ng / ml o,
Por el contrario, la medición de fPSA y el cálculo del porcentaje de fPSA (% fPSA = [fPSA / tPSA] × 100),
alternativamente, una velocidad de PSA de 0,6 ng / ml por años como una indicación de biopsia ( Heidenreich et al, 2008 ).
que tiene una relación inversa con el riesgo de cáncer de próstata ( Polascik et al, 1999 ), Se han
del diagnóstico de esta enfermedad se ha planteado como lo ha sido para un número de otros tipos de cáncer, incluyendo
utilizado para ayudar a diferenciar la BPH por cáncer de próstata, también aumenta la especificidad de
el cáncer de mama. La pregunta es si el diagnóstico precoz del cáncer de próstata salva vidas de los pacientes. Para
la prueba y la reducción de biopsias innecesarias para los pacientes con HBP. Más importante, la
abordar esta cuestión, un importante estudio realizado por el Estudio Aleatorio Europeo de Detección de Cáncer de
relación de PSA libre mejora la especificidad para la detección del cáncer de próstata en hombres con
Próstata (ERSPC) se llevó a cabo durante aproximadamente los últimos diez años, con la participación de 182.000
PSA entre 4 y 10 ng / ml, también la reducción de biopsias innecesarias. Además, PSA libre puede ser
hombres entre las edades de 50 y 74 en siete países europeos que fueron asignados aleatoriamente a una grupo que se
útil como un predictor de morbilidad del cáncer de próstata ( Polascik et al, 1999 ; Ito et al, 2003 ).
ofreció la prueba de PSA en un promedio de una vez cada 4 años o para un grupo de control que fue tratado de acuerdo
Algunos estudios también demostraron que% fPSA se puede utilizar para predecir cáncer de próstata
con la práctica Standards actual y no se sometió al procedimiento de detección regular. La mayoría de los centros
en pacientes con PSA de menos de 4 ng / mL ( Djavan et al, 1999 ; Horninger et al, 2002 ). Una
participantes en este estudio se utilizó un valor de corte de PSA inferior como un indicador de anormalidad que el habitual
advertencia es que fPSA está sujeto a degradación rápida a 4 ° C o superior. El intervalo de tiempo
4 ng / ml (es decir, 3 ng / ml frente a 4 ng / ml). Se detectó cáncer de próstata en el 8,2% de los hombres en el grupo ING
reco- reparado de recogida de muestras y ensayo debe ser inferior a 3 horas, y la muestra debe ser
pantalla-, mientras que el 4,8% se detectó en el grupo de control. La diferencia de riesgo absoluto de muerte entre el
almacenado y transportado a -70 ° C ( Woodrum et al, 1996 ). En general, el cáncer de próstata está
grupo control y el grupo de cribado fue de 0,71 paciente por cada 1000 pacientes, lo que implica que 1.410 pacientes
asociada con PSA complejado elevada y bajo% de fPSA (<6%) ( Catalona et al, 1995 ), Y mayores
deben ser examinados con el fin de prevenir una muerte por cáncer de próstata. En general, este estudio encontró que el
proporciones de PSA libre (> 23%) están generalmente asociados con BPH.
PARTE 9
Además de la cuestión de los puntos de corte para PSA en el diagnóstico de cáncer de próstata, la cuestión de la eficacia
cribado resultó en una menor tasa de mortalidad por cáncer de próstata en un 20% ( La diferencia de riesgo absoluto de
muerte entre el grupo control y el grupo de cribado fue de 0,71 paciente por cada 1000 pacientes, lo que implica que
1.410 pacientes deben ser examinados con el fin de prevenir una muerte por cáncer de próstata. En general, este estudio
El ensayo de PSA complejado Bayer, que mide tanto PSA-ACT y PSA-API, fue propuesto
encontró que el cribado resultó en una menor tasa de mortalidad por cáncer de próstata en un 20% ( La diferencia de
riesgo absoluto de muerte entre el grupo control y el grupo de cribado fue de 0,71 paciente por cada 1000 pacientes, lo
inicialmente como una sola alternativa de ensayo para los ensayos libres y tPSA ( Brawer et al, 1998 ; Mitchell
que implica que 1.410 pacientes deben ser examinados con el fin de prevenir una muerte por cáncer de próstata. En
et al, 2001 ). Sin embargo, sólo la relación de PSA complejo de PSA total puede alcanzar resultados
equivalentes en comparación con el% fPSA ( Lein et al, 2003 ; Roddam et al, 2005 ). fPSA ha sido
general, este estudio encontró que el cribado resultó en una menor tasa de mortalidad por cáncer de próstata en un 20% ( Schröder
et al, 2008; 2009 ). El estudio concluyó que esta importante reducción en el número de muertes por cáncer de próstata fue
recientemente demostrado que existen en al menos tres formas moleculares: proPSA ( Mikolajczyk et
acompañado por un alto riesgo de sobrediagnóstico, que, sin embargo, parece ser un pequeño precio a pagar por el
al, 1997 ), BPSA ( Mikolajczyk et al, 2000 ), E inactivo PSA “intacto” (ipsa). Recientemente, la FDA
importante número de vidas salvadas.
aprobó la Dimensión FPSA (PSA libre) Flex (Dade Behring, Newark, Del.) Y AxSYM (Abbott, North
Chicago, Ill.) Libre de próstata pruebas de antígeno específico, que son Tıpicamente realizado junto
con un total de próstata antígeno de prueba específica (APEt) y un tacto rectal y ayuda a determinar si
Contrariamente a los resultados de esta investigación, otro estudio de la próstata, pulmón,
es necesaria una biopsia de próstata para descartar el riesgo (en porcentaje) de cáncer en los hombres
colorrectal y cáncer de ovario Screening Trial en los pacientes asignados a cribar, con PSA y DRE, y
50 años o más con un PSA total de 4 a 10 ng / ml. Cuanto menor sea el porcentaje de PSA libre, es
los grupos de control encontró que mientras que el 20% más casos de cáncer de próstata se
más probable que el paciente es tener cáncer de próstata.
diagnostica en el grupo de cribado que en el grupo control, la tasa de mortalidad entre ambos
grupos fue la misma ( Grubb et al, 2008 ). La conclusión fue que ING pantalla- para el cáncer de
próstata no salva vidas, sino que somete a los pacientes a procedimientos innece- Sary que no
En 2007, la FDA dio su aprobación a una nueva prueba, 1000/2000 ensayo de PSA libre
afectan el resultado. Sin embargo, se reconoció que el aumento de la duración del estudio podría
mostrar diferencias en las tasas de mortalidad entre los dos grupos. Posiblemente también el valor
Inmulite (Siemens, Tarrytown, NY), un ensayo de PSA de tercera generación basado en el método
de corte inferior de 3 ng / ml utilizado en muchos de los centros en el estudio ERSPC identificado
inmunométrico quimioluminiscente secuencial en fase sólida para la medición cuantitativa de PSA
más pacientes con enfermedad significativa.
libre que es utilizado en conjunto con tPSA. La preparación de rutina de muestras y refrigerado (2 °
-8 °
C) de almacenamiento de las muestras durante 24 horas o almacenamiento congelado a -70 ° C es aceptable para la
Métodos para mejorar el rendimiento de PSA en suero de medición para la
detección temprana del cáncer de próstata
medición de fPSA.
Principios de medición. Existen varios ensayos diferentes para PSA libre y complejado, uno de los
cuales se resumen en la Figura 74-3 . Cuando PSA está obligado, ciertos determinantes antigénicos se
Varios métodos han sido desarrollados para aumentar la sensibilidad y especificidad del PSA para
“enterradas” por la proteína a la que se une (principalmente, ACT). Estos están expuestos en fPSA, por lo
detectar el cáncer de próstata. En primer lugar, como se señaló anteriormente, el uso de PSA en suero
que los anticuerpos para los determinantes enterrados de PSA complejado detectarán solamente fPSA.
en combinación con DRE o ecografía transrectal de los resultados de la próstata en un aumento de la
Por otro lado, no son factores determinantes que están expuestos en tanto PSA libre y complejado y
sensibilidad y la especificidad ( Catalona et al, 1991 ; Brawer et al, 1992 ). Además, las fracciones de
pueden ser detectados por los anticuerpos para estos determinantes, permitiendo la determinación del
PSA (es decir, libre y unida) se han utilizado para aumentar la sensibilidad y dad específica- de PSA
PSA total. Por último, los anticuerpos para el determinante PSA enterrado están disponibles que también
sérico elevado en el diagnóstico de cáncer de próstata.
bloquean la común expuesto
1443
cáncer de próstata y posiblemente para identificar el cáncer de próstata agresivo ( Hori et al, 2013 ; Lazzeri
et al, 2013, 2014 ; Loeb et al, 2013 ; Scattoni et al, 2013 ; Heidegger et al, 2014 ). El índice de salud
de la próstata (phi) desarrollado por Beckman Coulter, Inc., en colaboración con la Red de
UN
(F)Complex
PSA F (C) y libre
do
Investigación de Detección Temprana del NCI fue aprobado por la FDA en 2012. Esta nueva prueba
es en realidad una fórmula matemática de tres biomarcadores: (p2PSA / fPSA) ×
PSA1 / 2. El uso de este cálculo, el médico será capaz de ver cada resultado vidual indicación, así
como hacer una recomendación ción potencialmente mejor informado al paciente. El uso previsto
de phi es distinguir el cáncer de próstata de las condiciones benigna de próstata de los hombres
mayores de 50 años y de más edad con un PSA total en suero entre 4 y 10 ng / ml y en los que el
PSA total
74 Diagnóstico y tratamiento del cáncer utilizando serológicos y otros marcadores de fluidos corporales
segundo
examen rectal digital no es sospechoso de cáncer ( Sokoll et al, 2010 ). Dos estudios recientes
publicados por Lazzeri y colegas (2013; 2014) demostró que el uso de p2PSA y phi mejoró
significativamente la picante Accu predictivo para la detección de cáncer de próstata. En el primer
estudio de alrededor de 650 hombres de cinco centros europeos, los pacientes tenían niveles de
PSA entre 2 y 10 ng /
ml. Los investigadores demostraron que p2PSA y phi mejoraron la detección de cáncer de
próstata con una puntuación de Gleason de mayor que o igual a 7 enfermedades en comparación
PSA libre
do
con PSA y PSA libre. En el segundo estudio, en una pequeña cohorte de cerca de 150 hombres
con un historial familiar de cáncer de próstata, phi superado de lejos y APEt% PSA libre (AUC
0,73, 0,55, y
0,60, respectivamente) para la detección de cáncer de próstata agresivo.
Duplicación del PSA tiempo, velocidad, y Densidad
El cáncer es un proceso de crecimiento, y parece razonable suponer que la tasa de cambio de un
marcador tumoral sería un marcador más sensible de la agresividad de la enfermedad de un nivel
D1
anticuerpo bloqueante
absoluto, por lo que el concepto de PSA duplicó con bling el tiempo y la velocidad de PSA se dieron a
conocer en la ultima decada. El tiempo (en meses) requerido para el valor de PSA de duplicar se conoce
como el PSA tiempo de duplicación. Se ha demostrado que el tiempo de duplicación del PSA puede
predecir la recurrencia después de la prostatectomía radical en pacientes con cáncer de próstata
andrógeno-independiente ( Lee, 2003 ; Loberg et al, 2003 ). La tasa de aumento de PSA sobre la velocidad
de tiempo de PSA o VPSA ( Carter et al, 1992 ) -es la diferencia PSA dividido por el número de años,
Tıpicamente da como nanogramos por mililitro por año. Se ha demostrado que una velocidad de PSA de
anticuerpo bloqueante
0,75 ng / año o mayor es un fuerte predictor de cáncer con una especificidad del 95% ( Carter et al, 1992 ).
Más recientemente, se ha demostrado que la velocidad de PSA puede ser útil en la predicción de riesgo
de cáncer de próstata cuando los niveles de PSA son entre 2 y 4 ng / ml ( Fang y otros, 2002 ). Esto es
especialmente útil en la predicción del riesgo de cáncer y guiar la necesidad de biopsia de próstata en
pacientes con valor bajo / normal de PSA (2-4 ng / ml). En un estudio reciente ( Moul et al, 2007 ), Se ha
sugerido que, por analogía con los niveles de PSA en suero, que son dependientes de la edad, la
velocidad de PSA debe ser ajustada por edad. Observaron que los niveles de umbral de biopsia-directriz
D2
PSA complejado
(PSA ≥ 4 ng / ml, o PSAV ≥ 0,75 ng / ml por año) subestimó el riesgo de cáncer en hombres de 50 a 59
años y por lo tanto se debe disminuir a 2 ng / ml y 0,40 ng / ml por año, respectivamente. Un fuerte
aumento en el nivel de PSA aumenta la sospecha de un cáncer de crecimiento rápido, pero otro factor de
confusión importante es la prostatitis. Así, una medición repetida PSA después de un juicio de los
antibióticos es una opción de poder razonable. Un estudio de 2006 encontró que los hombres que tenían
una velocidad de PSA superior a 0,35 ng / mL por año tenían un riesgo relativo mayor de morir de cáncer
PSA Anticomplex
anticuerpo bloqueante
Figura 74-3 Tres ensayos diferentes para el antígeno específico de la próstata (PSA). UN, PSA se muestra de
existir en la libre (F) o estados complejados (C). Algunos de sus determinantes antigénicos (azul en la figura) están
enterrados en el estado acomplejado. Estos están expuestos en estado libre. Por otro lado, como se muestra en SEGUNDO,
hay determinantes comunes (rojo en la figura) que están expuestos tanto en PSA complejado y libre. Los anticuerpos
de próstata que los hombres que tenían una velocidad de PSA de menos de 0,35 ng / mL por año ( Carter
y col, 2006 ). La Red Nacional Comprehensive Cancer Center ( www.nccn.org 2007) guías para la detección
del cáncer de próstata incluyen la recomendación de que los hombres con una velocidad de PSA superior
a 0,35 ng / mL por año debe considerar la biopsia, aunque su nivel de PSA es bajo. Este es un hallazgo
notable ya que el cáncer de próstata provoca una mortalidad significativa, aunque un gran número de
para estos determinantes comunes detectarán PSA total (libre + complejado). Debido a que los determinantes azules
pacientes con cáncer de próstata mueren de otras causas. Mientras que estos estudios demuestran un
están expuestos sólo en el PSA libre, como se muestra en DO, cuerpos anti-a estos determinantes detectarán
método para identificar las formas agresivas de cáncer de próstata, aleatorizado se necesitan estudios de
solamente PSA libre. Por último, como se muestra en
cohortes más grandes para validar estas observaciones. La velocidad del PSA preoperatorio no es una
D1, se han desarrollado anticuerpos contra el determinante azul de PSA libre que también bloquean el determinante
rojo. De este modo los anticuerpos para el determinante rojo, que es común tanto a PSA libre y complejado,
buena eter param para el grado del cáncer de próstata, etapa, o la repetición ( Freedland et al, 2001 ).
densidad del PSA es una medida de la relación de PSA total de volumen de la glándula de la próstata,
reaccionarán sólo con la PSA complejado, como se muestra en D2. Esta es la base para el ensayo de Siemens /
medido por ecografía transuretral. densidades de PSA de más de 0,15 indican una mayor probabilidad de
Bayer para PSA complejado.
cáncer de próstata en lugar de BPH ( Polascik et al, 1999 ).
determinante. Estos anticuerpos reaccionan sólo con la PSA libre mediante la unión al determinante
enterrada sino que también bloquean el sitio común expuesto. Ahora, en la presencia de este anticuerpo
bloqueante, se añade otro anticuerpo que reacciona sólo con el determinante expuesta común. Las
únicas disponibles determinantes expuestos son comunes en el PSA complejado. Así, este enfoque de
doble anticuerpo, usando un anticuerpo de bloqueo y un anticuerpo de detección, la cuantificación del
nivel de PSA complejado.
PSA sigue siendo un biomarcador estándar de oro para el cáncer de próstata. Se puede hacer aún
más útil para el diagnóstico tanto mediante el empleo en conjunción con otros métodos tales como DRE y
proPSA y el Índice de Salud de la Próstata
proPSA, que contiene un péptido pro líder siete amino ácido, es una forma lar molecu- de PSA libre
(fPSA) y es más probable que esté asociado con el cáncer de próstata. Existen también formas
truncadas de proPSA en el suero, que contienen cinco, cuatro, o dos más aminoácidos que el PSA. La
forma proPSA (p2PSA) se ha identificado como la forma más prevalente en los extractos tumorales, que
rencias gestas un papel para estas formas moleculares de PSA para la detección temprana de
mediante la cuantificación de sus fracciones marcadores moleculares (plexed y gratuitas COM-) o varios en
la orina.
Las células tumorales circulantes en la
sangre periférica
La diseminación hematógena de las células cancerosas es la sede principal de tases metas- cáncer ( Eccles
y Welch, 2007 ). Por lo tanto la detección de estos difusión
1444
Las células de cáncer primario en la sangre periférica no sólo pueden actuar como una herramienta para el seguimiento
Esto se debe a que estas células ya han comenzado a difundir a partir de lesiones mamarias
de metástasis temprana, pero también puede predecir el pronóstico y el resultado del tratamiento de terapias
pre-invasores o representan la primera etapa del microinva- sión en una lesión pre-invasiva ( Banys
novedosas.
et al, 2012 ; Sanger et al, 2011 ). La relevancia clínica de estas células tiene que ser evaluado
El principal obstáculo en la detección con éxito de las CTC es su escasez en la sangre
periférica, aproximadamente uno o menos células CTC en 10 5 a 10 6
más.
células mononucleares de sangre periférica. Por lo tanto diversas técnicas de enriquecimiento se utilizan
que las metástasis de médula ósea manifiestos son raros, CTC análisis tienen información pronóstica
para capturar las células tumorales circulantes en función del tamaño de la célula. Estos incluyen los
generado y por lo tanto, podría llegar a ser indicadores útiles de la célula tumoral sistémica temprana
dispositivos de microfiltro de membrana o sistemas mecánicos micro-electro, el aislamiento por el tamaño
extenderse a otros órganos distantes tales como el pulmón o el hígado. Una reciente revisión sistemática y
del tumor epitelial, densidad celular (centrifugación en gradiente de densidad), y anticuerpos específicos
metaanálisis basado en datos de 12 estudios que representan 1329 pacientes mostraron que la detección
Por otra parte, en otras entidades tumorales tales como cáncer gastrointestinal, una enfermedad en la
para las proteínas de superficie celular basados ​en el uso de la técnica de perlas inmunomagnéticas (ver capítulo de CTC en sangre periférica de pacientes con metástasis hepáticas colorrectales resecables o cáncer
44 ) Y de células asistida por el flujo de clasificación (ver capítulo 34 ). El CTC enriquecido adicionalmente se
colorrectal metastásico generalizado se asocia con la progresión de la enfermedad y la supervivencia pobre
puede caracterizar por técnicas de detección adicionales. ensayos moleculares basados ​en PCR Los dos
( Groot et al, 2013 ). Gazzaniga y sus colegas (2013) recientemente llegó a la conclusión de que la detección
enfoques principales para la detección de CTC son ensayos inmunológicos usando anticuerpos
de CTC podría ayudar en la selección de fase II de alto riesgo de pacientes candidatos CRC para la
monoclonales dirigidos contra proteínas específicas con el uso de microscopía de fluorescencia y citometría
quimioterapia adyuvante, después de enumerar CTC con el sistema CellSearch aprobado por la FDA. Se
de flujo y mediante la medición de tejido- transcripciones específicas mediante el uso (por ejemplo, RT-PCR
detectaron CTC en el 22% de los pacientes con una correlación no puede signifi- con compromiso de los
y metilado ADN PCR) ( Molnar et al, 2003 ). El sistema CellSearch (Johnson & Johnson), la primera prueba
ganglios linfáticos regionales y la etapa de la enfermedad.
aprobada por la FDA basado en el enfoque inmunológico, se ha ganado una considerable atención, ya que
permite tanto Standards dardized enriquecimiento inmunomagnética automatizado utilizando anticuerpos
Destino- ing moléculas de adhesión celular epitelial (EpCAM) y su posterior etiquetado de los CTC con
Resel y sus colegas (2012) analizó la correlación entre los niveles de CTC y de PSA, la
puntuación de Gleason y el estadio TNM en pacientes con cáncer de próstata sensible a las
hormonas metastásico e informó que el CTC recuento en sangre periférica podría
proporcionar un método para la estadificación correctamente el cáncer de próstata y para
8, 18, y 19) y leucocitos (CD45) ( Cristofanilli et al, 2004 ; Eccles y Welch, 2007 ; Riethdorf et al, 2007 ; Pantelevaluar el pronóstico de la hormona metastásico -sensible cáncer. Monitoreo de la médula
y Riethdorf de 2009 ). Este sistema puede proporcionar información clínicamente útil en el pronóstico
ósea y la sangre periférica durante y después de la terapia adyuvante sistémico para las
de pacientes con cáncer de mama metastásico, colon, y cáncer de próstata ( Moreno et al, 2005 ; Cohen
CTC podrían proporcionar informa- ción única para el manejo clínico de los pacientes con
et al, 2006 ; Hayes et al, 2006 ) Y tiene el potencial para eva- CTC comió en estudios farmacodinámicos
cáncer individual y permitir a un cambio temprano en años de terapia antes de la aparición
que prueban nuevas terapias dirigidas ( Moreno et al, 2005 ; Delaware Bono y otros, 2007 ).
de manifiesto las señales de metástasis incurabilidad. La investigación adicional sobre la
Recientemente, una tecnología microfluídica microchip ha sido desarrollado que utiliza un microchip de
caracterización molecular de CTC proporcionará información importante para el ción
silicio, con tener miles de micropuntos de tinción con anti-EpCAM (CTC-chip). En esta técnica, la
identificación de dianas terapéuticas y la comprensión de resistencia a las terapias.
anticuerpos fluorescentes específicos para células epiteliales (citoqueratinas
microfluídica se utilizan para neumáticamente empujan sangre entera sobre la superficie de la CTC-de
chip, y luego CTC EpCAM positivo se capturan y se confirmaron como CTC a través de microscopía
de fluorescencia ( Nagrath et al, 2007 ; Uhr, 2007 ). chips de CTC identificaron un alto número de CTC
positivas cytokeratin- en casi todos los pacientes ensayados con cáncer de pulmón, de próstata, de
páncreas, de mama, y ​cáncer de colon, incluyendo aquellos sin la enfermedad metastásica. Surprendentemente, los pacientes con cáncer de próstata localizado tenían más CTC que los pacientes
con metástasis manifiesta. Futuros estudios son necesarios para comprobar si estas células son CTC
viables con características genómicas específicas de tumor ( Uhr, 2007 ).
CELL-LIBRE pruebas de ácidos nucleicos EN EL CÁNCER
al, 2003 ). Por lo tanto, los dispositivos alternativos basados ​en fibra de la tecnología de escaneo matriz
marcadores tumorales proteínas y puesta en escena histopatológico han sido las piedras angulares de
óptica, una velocidad de ultra microscopía digitales automatizados copia con técnicas de impresión láser,
diagnóstico y pronóstico de tumores malignos. Durante la última década, el descubrimiento de los ácidos
ha sido desarrollado para eludir el problema de detección de células raras ( He et al, 2007 ). Por este
nucleicos libres de células en el suero, plasma, orina, u otros fluidos corporales ha promovido la investigación de
método, la óptica de impresión por láser se ha utilizado para excitar 300.000 células por segundo, que
los oncogenes codifican oncoproteínas como un medio para detectar malignidad en una variedad de cánceres
han sido decoradas por anticuerpos de tinte conjugado fluorescentes directamente en la diapositiva. Otro
con potencialmente mayor sensibilidad ( Schmidt et al, 2004 ), Incluyendo melanoma ( Kopreski et al, 1999 ;
PARTE 9
La cantidad de EpCAM en células tumorales varía ampliamente basa en el tipo de tumor ( Thurm et
CIRCULACIÓN ÁCIDOS NUCLEICOS en
sangre periférica
enfoque basado en anticuerpos completamente diferente es el ensayo de EPISPOT para detectar las
proteínas liberadas por CTC. Utilizando el método EPISPOT, se detectan células sólo viables,
Junta et al, 2009 ), pulmón ( Fleischhacker, 2001 ; Schmidt et al, 2004 ; He et al, 2009 ; Tre
proteína-excretar. Sin embargo, la utilidad clínica de todos estos nuevos enfoques necesita ser validado
Silvestrini, 2013 ), Estómago ( Park et al, 2009 ), colon ( Silva et al, 2002 ; Mansour, 2014 ), pecho ( Chen
en estudios a gran escala en pacientes con cáncer ( Alix-Panabières et al, 2007a; 2007b ).
et al, 2000 ; Gal et al, 2001 ; Joosse et al, 2014 ), Próstata ( Goessl et al, 2000, 2002a, 2002b ; Sita-Lumsden
et al, 2013 ), Ovario ( Hickey et al, 1999 ), linfomas EBV positivo ( Lechowicz et al, 2002 ;
Lei et al, 2002 ), Leucemia ( Schwarz et al, 2009 ), neoplasmas intracraneales ( Rhodes et al,
Como se resume, varios estudios clínicos han proporcionado evidencia de una asociación entre la
1994 ) Y la vejiga ( Goessl et al, 2000, 2002a, 2002b ; Utting et al, 2002 ; Guo et al, 2009 ).
presencia de CTC detectados en el momento de la resección del tumor y la recaída metastásica
postoperatoria en pacientes con cánceres de mama, próstata, pulmón y tracto gastrointestinal. Los datos
El concepto básico es que el ácido nucleico derivado del tumor se puede detectar en fuentes libres
actuales de investigación apoyan fuertemente que las CTC son indicadores de la progresión del cáncer
de células, tales como suero, plasma, orina, fluido de lavado, y así sucesivamente, utilizando métodos de
en la enfermedad metastásica y pueden ser utilizados para ajustar la modalidad de tratamiento. Un
amplificación tales como otros métodos de detección RT-PCR o ( Goldshtein et al, 2009 ; Lou et al, 2015 ).
estudio reciente indica que la detección de CTC predice el pronóstico de los subgrupos clínicamente
Normalmente, el ADN se aisló de tejido a través de procedimientos estándar utilizando extracción forma
relevantes de los pacientes con cáncer de mama en estadio temprano ( Ignatiadis et al, 2007 ).
cloro- fenol, seguido de precipitación con etanol. Sin embargo, el ADN también se puede obtener
Recientemente, la primera integral meta-análisis de tura literatura publicada sobre la importancia
directamente a partir de suero, plasma, u otros fluidos corporales por centrifugación, se separa de las
pronóstica de la CTC en pacientes con cáncer de mama metastásico (MBC) en fase inicial y se indica
células y plaquetas. Se ha postulado que los ácidos nucleicos libres de células en realidad sirven un
claramente que la detección de CTC es un factor pronóstico fiable ( Zhang et al, 2012 ). Teniendo esto en
papel biológico activo en la progresión del tumor por la oncogénesis célula huésped ( García-Olmo y
cuenta, el Comité Conjunto sobre el Cáncer ha propuesto una nueva categoría, M0 (i +), para la
García-Olmo, 2013 ). Los datos recientes sugieren que los ácidos nucleicos obtenidos a partir de
estadificación TNM en el cáncer de mama se define como “no hay evidencia clínica o radiográfica de
apoptosis frente a las células cancerosas, variables preanalíticas, y intertumor frente a carga mor intratu-
metástasis a distancia, pero los depósitos moleculares o microscópicas detectadas células tumorales ( no
pueden diferir más de tamaño, la integridad y subclón tumor re- presentación, que puede afectar a la
mayor que 0,2 mm) en la sangre, médula ósea, o de otro tejido nodal no regional en un paciente sin
utilidad clínica como biomarcadores ( El Messaoudi et al, 2013 ; Marzese et al, 2013 ; Yu et al, 2014 ; Devonshire
sÍNTOMAS o signos de metástasis “. a pesar de la creencia general de que sólo cánceres invasivos se
et al, 2014 ). Además de la detección de los niveles de genes (incluyendo genes miARN), el dología met-
supone que arrojar células tumorales aisladas en el torrente sanguíneo y de infiltrarse ganglios linfáticos,
de detección basado en ácido nucleico libre de células incluye la detección de microARN, las mutaciones
estudios más recientes indican que las células tumorales diseminación ción puede ocurrir antes del
de genes, las alteraciones de microsatélites, y la hipermetilación del promotor.
estroma invasión, es decir, en la etapa de DCIS. los
1445
Arrays de genes DETECCIÓN
oncoproteína ANOMALÍAS
Además, aunque las mutaciones de genes se han detectado en el tejido obtenido de pacientes
ADN circulante de oncogenes mutados se puede detectar fácilmente en el suero de pacientes con
analizó el ADN de plasma de los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) para p53 codón 249
cáncer ( Sorenson et al, 1994 ; Delaware Kok et al, 1997 ), Y que el uso de la metodología de PCR ha
por la longitud de fragmentos de restricción polimórficos demostrado que 6 de 79 muestras (7,6%)
identificado con éxito p21ras en las heces de pacientes con cáncer colorrectal, alterado p53 en la
de los pacientes con HCC tenían ADN plasma amplificable, mientras que ninguno de la 73 muestras
orina de pacientes con cáncer de vejiga ( Sidransky et al, 1991 ), Y ras, neu / HER2, y PDGF en la
con ADN plasma amplificable a partir de los controles tenían esta mutación ( Igetei et al, 2008 ).
bilis de pacientes con cáncer del tracto biliar ( Su et al, 2001 ). Dada la existencia ahora de microchips
Además de la detección, estudios recientes han demostrado la utilidad de ADN libre de células
que contienen genomas enteros que se puede hibridar con el ARN total de células para detectar
(cfDNA) como un medio para monitorizar la eficacia de la terapia. Spindler y colegas (2014)
malignas y saludables, lo mismo no es cierto para plasma. Las mutaciones detectadas en el plasma
son muy específicos de malignidad ( Johnson & Lo, 2002 ). Con este fin, los estudios recientes que
diferentes niveles de expresión génica, los estudios que utilizan estos chips en el que diferentes
oncogenes están presentes pueden ser eficaces en la detección de la expresión de oncogenes
74 Diagnóstico y tratamiento del cáncer utilizando serológicos y otros marcadores de fluidos corporales
específicos presentes en el cuerpo fluidos de pacientes con diferentes tipos de cáncer.
mostraron que los niveles plasmáticos de mutado cfDNA, la codificación de KRAS y BRAF, podrían
utilizarse para controlar a los pacientes durante el tratamiento con cetuximab e irinotecán. Otros han
informado de que el análisis cfDNA para la mutación BRAF V600E mostró 100% de especificidad y
Se ha demostrado que estos tipos de estudios son factibles en un estudio sobre el tejido de 20
sensibilidad, mientras que mutaciones puntuales siete KRAS exhiben 98% de especificidad y 92% de
carcinomas de células escamosas de esófago ( Arai et al, 2003 ). Un total de 57 oncogenes estaban
sensibilidad, con un valor de concordancia de 96%, utilizando un método basado en PCR de detección ( Thierry
presentes en la matriz e incluía muchos de los oncogenes discutidos aquí, incluyendo FGF, erb-B2
et al, 2014 ).
(HER2 / neu), y myc. En 9 de los 20 especímenes, la expresión de oncogenes, incluyendo ocho
erb-B2 y myc, era de dos a cuatro veces mayor que en el tejido normal, control. La comparación de
estos resultados con los obtenidos usando métodos de hibridación convencionales reveló que, con
frecuencia, esta amplificación de genes se encontró que no ser debido a un aumento en el número
MICROSATÉLITES ALTERACIONES
de copias. Como se señaló anteriormente, el gen p53 está frecuentemente sobreexpresado y / o
Estos son secuencias de ácido nucleico repetitivas polimórficas, variando de 2 a 6 pares de bases,
mutado en carcinomas de células escamosas del esófago y en cabeza y cuello carcinomas de
que forman tramos variables de ADN que aparecen como la pérdida de heterocigosidad (LOH) y son
células escamosas. Por desgracia, p53 no se incluyó en esta matriz. Además, este estudio no incluyó
detectables por análisis de microsatélites usando PCR. Un panel de cuatro a seis marcadores
ensayos de hibridación para los genes mutantes.
apropiados para detectar estos ellites microsat- se puede utilizar para el perfil de tumores. La pérdida
de heterocigosidad requiere al menos 20% de ADN tumoral dentro del ADN normal. La inestabilidad
de microsatélites se refiere a la detección de productos de PCR adicionales y requiere una relación de
No obstante, estos estudios ilustran que oncogenes frecuentemente se sobreexpresa en los cánceres
tumor a ADN normal de mayor que 0,5% ( Goessl et al, 2000, 2002a, 2002b ). alteraciones de
humanos y se pueden detectar en matrices de genes. Los estudios anteriores de PCR en los fluidos corporales
microsatélites realizadas en muestras de lavado bronquial libres de células de pacientes con cáncer
ilustran que la amplificación del gen y la mutación también se pueden detectar fácilmente en estos líquidos
de pulmón reveló genes asociados a tumores en el 47% si se utilizó el ADN como el material de
corporales. Por lo tanto, las matrices de genes que contienen un gran número de diferentes oncogenes, lo que
origen (n = 30) y en el 100% si se utilizó ARN (n = 25) ( Schmidt et al, 2004 ). Además, se detectaron
permite ensayos rápidos, parecen tener una gran promesa en la detección de tumores en fluidos corporales.
cuatro loci de microsatélites en los sueros de 17 de los pacientes de cáncer 34 de mama; se observó
la pérdida de heterozigosidad en varios loci en 16 pacientes, y se detectó inestabilidad Lite
microsatel- en 1 paciente ( Schwarzenbach et al, 2002 ). Sin embargo, no se encontró correlación entre
ADN circulante tumor y el nivel de marcador de la proteína asociada al tumor CA 15-3
microARN DE CIRCULACIÓN
(Schwarzenbach et al, 2004). la pérdida de heterocigosidad de plasma también se ha encontrado en
pacientes con cáncer de vejiga recurrente, para lo que parece ser un marcador fiable ( Domínguez et
constructos de genes miARN consisten en pequeñas moléculas de ARN no codificantes (de aproxi-
al, 2002 ). Además, se detectaron alteraciones de microsatélites en el ADN de plasma obtenidas de
madamente 19 a 25 nucleótidos) y se encuentran en la mayoría de entidades biológicas. Se han
pacientes con noma mela- malignas ( Nakamoto et al, 2008 ) Donde metástasis o recurrencia fue se
demostrado que funcionan como reguladores de la expresión génica a través de efectos posteriores a la
afirmaron con- en 3 de 17 pacientes (17,6%); todos ellos se encontró que tenían LOH en cuatro
transcripción y en el silenciamiento de ARN. miRNAs libres de células son altamente estables en fluidos
marcadores de microsatélites, fomentando además el uso de tales marcadores loci como herramienta
corporales. Los datos recientes sugieren que las células cancerosas también secretan miRNAs libres de
de cribado.
células únicas en el medio extracelular y para la progresión del cáncer. Se cree que introducir fluidos
corporales a través de mecanismos que incluyen la liberación pasiva de roto, herido, y las células muertas;
secreción activa a través de microvesículas; y / o secreción activa a través de una ruta dependiente de la
proteína libre microvesicle- ( Javidi et al, 2014 ). Varios miRNAs con potencial oncogénico se han
demostrado ser upregulated en los cánceres, y miRNAs con un efecto de tumor supresor se downregulated
en neoplasias malignas. La traducción de la aplicación de miRNAs en contexto clínico se ha mejorado por
la aplicabilidad de varias tecnologías múltiplex de alto rendimiento novedosos en una amplia variedad de
promotor hipermetilación
muestras de pacientes, incluyendo sangre, suero, tejidos de fluido (fresco y fijado con formalina embebidos
La metilación de las islas CpG, ubicadas en la región del promotor de muchos genes, se asocia con
en parafina), y cefalorraquídeo ( Sethi et al, 2013 ).
su inactivación transcripcional. Por lo tanto hipermetilación aberrante de genes clave supresores de
tumores puede permitir la expresión de oncogenes de otro modo quiescentes. hipermetilación
promotor puede ser detectada por PCR específica de metilación (MSP), y la expresión de la proteína
reducida puede determinarse por inmunohistoquímica. MSP requiere una relación de tumor a ADN
biomarcadores miARN se pueden utilizar para el diagnóstico de la enfermedad, el pronóstico,
normal de 0,1% a 0,001% ( Goessl et al, 2000, 2002a, 2002b; Bearzatto et al, 2002 ). Otro método, el
veillance sur- durante el tratamiento, y el seguimiento, y que poseen mucha promesa hacia su uso
análisis de la metilación cuantitativa de cantidades de ADN minuto después ción amplifica- bisulfitome
en terapias dirigidas, incluyendo miR-27, una regulación de MET, EGFR (cáncer de pulmón), MIR
conjunto, (qMAMBA) permite la detección cuantitativa y sensible de la metilación del ADN en
-215 (osteosarcoma), miR-205BP / S3 (noma mela-), y miR-34a (carcinoma hepatocelular).
cantidades diminutas de ADN presente en los fluidos corporales ( Vaissière et al, 2009 ). se detectó la
Algunos miRNAs parecen poseer potencial oncogénico global en muchos tejidos, incluyendo, pero
metilación aberrante de al menos uno de los cuatro genes supresores tumorales en biopsias de tejido
no limitado a miR-21, miR-155 y miR-17-92 ( Sethi et al, 2013 ; Yang et al, 2013 ), Y parece que
de 15 de 22 pacientes (68%) con cáncer de pulmón de células no pequeñas. De los 15 pacientes con
tienen importancia pronóstica.
cáncer positivo no pequeñas de pulmón de células, 11 (73%) también tenían ADN metilado anormal
en sus muestras de suero ( Esteller et al, 1999 ). Además, 17 de pacientes con cáncer de la vejiga 27
(63%) muestran alteraciones en genes supresores de tumores en el ADN de célula y suero derivado ( Domínguez
Las mutaciones genéticas
et al, 2002 ).
Estos implican normalmente secuenciación de ácidos nucleicos y pueden detectar cambios de una sola
base en el ADN genómico o mitocondrial (gDNA y ADNmt, respectivamente). ADNmt puede tener de 20 a
200 copias de ADN en comparación con 2 copias de ADNg. Mutado ADNmt se detectó en 100% de los
Interpretación de los resultados obtenidos a partir de las órdenes de ensayo libres de células
pacientes con cáncer de tate pros- ( Jeronimo et al, 2001a ), Mientras que otros han informado de una tasa
precaución porque los resultados pueden variar, dependiendo del método de detección (hipermetilación del
más baja de detección de ADNmt en pacientes con cáncer colorrectal ( Anker et al, 1997 ; Hibi et al, 2001 ).
promotor, los reordenamientos del gen, ciones de microsatélites altera-, PCR, RT-PCR), se prueba la
Tumor y el ADN de plasma de 25 pacientes con cáncer de mama o cáncer de pulmón de células
muestra ( Lee et al, 2001 ), Y la fuente de ácido nucleico utilizado (ARN, ADN) ( Fleischhacker, 2001 ; Garcia
pequeñas se analizaron para la presencia de ciones mutatis genes p53. Seis pacientes tenían
et al, 2001 ;
mutaciones detectables en sus tejidos, y tres de estos seis habían detectado mutaciones en su plasma ( Silva Johnson & Lo, 2002 ; Schmidt et al, 2004 ). Sin embargo, esto sigue siendo una nueva modalidad
et al, 1999 ).
prometedora para la detección temprana del cáncer ( Chan & Lo, 2002 ;
Lechowicz et al, 2002 ; Junta et al, 2009 ; Goldshtein et al, 2009 ).
1446
PRUEBA DE ADN celular para cáncer usando
FLUORESCENCIA HÍBRIDA
PSA, PCA3 tiene la ventaja de que es independiente del volumen de la próstata ( Hoque et al, 2005 ),
Se correlaciona con el volumen del tumor ( Nakanishi et al, 2008 ; Whitman et al, 2008 ), E incluso
puede predecir la extensión del tumor extracapsular ( Roupret et al, 2007 ).
Esta técnica se describe en capítulo 69 en citogenética. En breve, las sondas de oligonucleótidos de ADN
El ensayo de PCA3 Progensa es una prueba de amplificación in vitro de ácido nucleico. El ensayo
que contienen secuencias conocidas que se produzca únicamente en los cromosomas específicos se
incubaron con células concentradas a partir de fluidos corporales, incluyendo la sangre y la orina. Estas
mide la concentración de gen de cáncer de próstata 3 (PCA3) y moléculas de ARN de PSA y calcula la
sondas se fabricarán de manera que las mismas se hibridan bien con secuencias de ADN que se producen
relación de moléculas de ARN de PCA3 a moléculas de ARN de PSA (puntuación PCA3) en muestras
normalmente específicos en los cromosomas específicos o a las secuencias cromosómicas que ocurren
de orina postdigital examen rectal (DRE). Gen-Probe, Inc. obtuvo la aprobación de la FDA en 2012 con
anormalmente empalmados conocidos (generalmente el resultado de translocaciones). Esta última a
el uso previsto para los hombres que tienen una sospecha de CaP según el nivel de PSA y / o tacto
menudo producen o proteínas mitogénicas sobreexpresadas o mutadas proteínas mitogénicas con-
rectal y / o uno o más negativos resultados de la biopsia. Una puntuación de PCA3 menos de 25 se
stitutively activados. Esta metodología tiene aplicación potencial de muchas enfermedades, incluyendo
asocia con una menor probabilidad de CaP ( Vlaeminck-Guillem et al, 2010 ; Auprich et al, 2011 ; Crawford
tumores malignos ( Goldshtein et al, 2009 ).
et al, 2012 ). Siete de los estudios usaron el kit de prueba aprobado por la FDA actualmente disponible
(Progensa). valores de AUC variaron de 0,66 0,75. La sensibilidad fue del 53 por hasta el 69%, con una
especificidad oscila entre el 71 al 83%. Para los pacientes que tenían una biopsia previa negativa, la
Un ejemplo de la aplicación de esta técnica es en el diagnóstico de cáncer de vejiga para los que
sensibilidad promedio de 52,6% y una especificidad promedio de 71,6%, lo que da un VPP del 40% y
una prueba reciente, el sistema ción del Vysis-Abbott Urovision detec-, se ha desarrollado y ha sido
un VPN del 80% aproximadamente. La precisión global es de aproximadamente 66%. En general,
aprobado por la FDA. Una lesión cromosómica crítica y común en esta enfermedad es la eliminación
PCA3 parece prometedor, y la muestra para el análisis de PCA3 se obtiene fácilmente después de
homocigótica 9p21, quizás el hallazgo genético más constante en el cáncer de vejiga. Esto da como
DRE.
resultado la deleción de un gen supresor de tumores que codifica para la proteína p16 anti- oncogén,
de nuevo resulta en la pérdida de control de la tasa mitótica ( Halling, 2003 ).
Una sonda de oligonucleótido, marcado con un colorante fluorescente de oro, ha sido
La orina TMPRSS2: ERG y Mi-Score de próstata
desarrollado para una secuencia de 9p21. Además, varias otras sondas de oligonucleótidos se han
Un notable descubrimiento de una familia de nuevos genes resultantes de la fusión entre la
preparado, ligado a otros tintes fluorescentes de colores, que se hibridan a secuencias específicas en
transmembrana gen de serina proteasa regulada por andrógenos (TMPRSS2) con los miembros de
los centrómeros de otros cromosomas de “control”. Se incuba una mezcla de estas sondas con células
genes de la familia E26 transformación específica (ETS) de oncogenes se hizo utilizando un nuevo
obtenidas de los sedimentos urinarios de los pacientes y se sometieron a microscopía de
método llamado biostatistical
fluorescencia. Si las células son normales, duplicar los puntos coloreados, de cromosomas diploides
análisis cáncer perfil outlier ( Kumar-Sinha et al, 2008 ). El gen relacionado específico de
normales, presente en esas células.
transformación TMPRSS2-E26 (ERG) transcritos de fusión se han identificado en 40% a 80% de los
cánceres de próstata (véase capítulo 76 ). Más recientemente, TMPRSS2 se ha encontrado para ser
Por otro lado, la ausencia de uno o ambos puntos amarillos para cromo- algunos 9p21 pero la
un gen andrógeno y estrógeno regulado y es más comúnmente asociada con una puntuación de
presencia de manchas fluorescentes duplicados para las sondas de control es una fuerte indicación de
Gleason mayor que 7 (41% versus 12%) y relacionados con el cáncer de próstata más muertes y / o
9p21 eliminación y la presencia de urotelial (muy probablemente, la vejiga) cáncer. Cabe señalar que
desarrollo de la enfermedad metastásica ( 53% vs. 23%) ( Demichelis et al, 2007 ; Bhavsar et al, 2013 ; Falzarano
este procedimiento de hibridación también es capaz de detectar células Lial maligno de la vejiga
y Magi-Galluzzi, 2013 ; Truong et al, 2013 ). El TMPRSS2-ERG (o T2-ERG) de fusión tiene una baja
aneuploides epithe- (con múltiples copias de cromosomas) directamente.
sensibilidad de 37%, pero una alta especificidad de 93%, lo que da un PPV del 94% después de un
DRE. A pesar de que la especificidad es alta, la mayoría de los tumores de cáncer de próstata tienen
Este método tiene una sensibilidad de 36% para los de grado 1 de cáncer, 76% para el grado 2, y casi
múltiples focos, que hacen T2-ERG más heterogéneo. Una forma de superar esta heterogeneidad es
combinar T2-ERG con otros marcadores ( Cornu et al, 2013 ; Salami et al, 2013 ; Leyten et al, 2014 ).
tiene un gran potencial en la detección de cáncer de vejiga, especialmente si se combina con sondas para
Varios estudios han investigado la asociación de T2-ERG con la agresividad del cáncer de próstata.
otras lesiones genéticas conocidas que se producen en esta enfermedad, como se discutió en la sección de
En un estudio, entre 1180 hombres que fueron tratados por una prostatectomía radical, T2-ERG se
los marcadores de cáncer de vejiga antes. Además, múltiples sondas para lesiones Somal cromo-
encontró en el 49% de los casos ( Leyten et al, 2014 ). Una correlación significativa con tumor de la
conocidos en una variedad de linfomas y leucemias se han preparado y son prometedores para la
etapa alta ( p < 0,01) se encontró, pero había poca correlación con la puntuación de Gleason ( p = 0.58),
detección de estas enfermedades en los fluidos y tejidos corporales.
dad lethal- ( p = 0.99), y la recurrencia bioquímica ( p = 0,60). Estudios anteriores encontraron
correlaciones con la más alta puntuación de Gleason ( p = 0,01) y la letalidad ( p < 0,01) en un grupo
más pequeño de los hombres (n = 111) que fueron diagnosticados con cáncer de próstata de bajo
grado. En otro estudio, T2-ERG fue altamente expresado en los pacientes con T3-T4, puntuación de
Marcadores en otros fluidos corporales
Gleason mayor que o igual a 7 enfermedad ( p = 0.003 y p < 0,01, respectivamente).
MARCADORES DE ORINA del cáncer de próstata
Numerosos prometedores biomarcadores de cáncer de próstata recientemente se han iden- tificado. Estos
marcadores han permitido la exploración de un nuevo enfoque de diagnóstico basado en la identificación de
las células cancerosas o cobertizo material en la orina obtenida después de un examen digital de la próstata ( Fradet
de 2009 ; Ploussard y de la Taille, 2010 ).
El Mi-Score de próstata (Universidad de Michigan Health System) com- bina las pruebas de
orina para PCA3 de Progensa, T2-ERG, y los niveles séricos de PSA para producir una evaluación
del riesgo de cáncer de próstata que potencialmente indica la probabilidad de cáncer agresivo. Esta
La orina del cáncer de próstata Antígeno 3
prueba ha sido validada en aproximadamente 2000 muestras de orina ( Cornu et al, 2013 ; Salami et
al, 2013 ; Leyten et al, 2014 ).
antígeno de cáncer de próstata 3 (PCA3) es un gen específico de la próstata que es un promedio de 66
veces sobreexpresados ​en células de cáncer de próstata en comparación con las células normales de la
próstata (de Kok et al, 2002 ). Los ensayos se desarrollaron para medir la cantidad relativa de PCA3 ARN
Prostarix
sobre ARN PSA usando cuantitativa tiva transcripción inversa-PCR o amplificación de ARN directa ( Hessels
Prostarix es un LDT realizado por el laboratorio de CLIA en Metabolon, Inc. y se ofrece a través Boswick
et al, 2003 ; Fradet et al, 2004 ). Una prueba disponible en el mercado por GeneProbe Inc. (San Diego),
laboratorios. La prueba sirve para ayudar a los médicos en la decisión inicial o para repetir la biopsia de
conocido como el ensayo de PCA3 Aptima, se basa en el principio de captura de la diana seguido de la
próstata en hombres con tacto rectal negativo y los niveles de PSA moderadamente elevados. La prueba
amplificación mediada por transcripción y utiliza calibradores para cuantificar el número de PCA3 y copia de
de orina Prostarix DRE se basa en una firma metabólica patentada de cuatro metabolitos determinados
ARN de PSA para proporcionar una puntuación de PCA3 (relación de PCA3 RNA / RNA PSA) ( Groskopf et
por cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) en el sedimento obtenido a partir de una
al, 2006 ). En un gran estudio europeo prospectivo multicéntrico, esta prueba demostró claramente una
muestra de orina se centrifugó. Al igual que en la prueba de PCA3, la orina debe ser recogido
mayor probabilidad de una biopsia de repetición positiva con las puntuaciones de PCA3 ING increas- ( Haese
inmediatamente después de un DRE vigorosa ( Saylor et al, 2012 ;
et al, 2008 ). De hecho, la proporción de pacientes con biopsia positiva fue de tan bajo como 10% a tan alto
como 70% de una forma lineal con el aumento de la puntuación de PCA3. Por otra parte, utilizando una
Jung et al, 2013 ; McDunn et al, 2013 ). McDunn y sus colegas (2013)
puntuación de corte PCA3 de 35 proporcionó resultados similares en los hombres con niveles séricos de
analizado más de 500 muestras de tejido de próstata (331 tumores de próstata y 178 libres de
PSA de 4 o menos, 4 a 10, o más de 10 ng / ml, con sensibilidades de 50% a 61% y una especificidad de
cáncer). Mediante el uso de espectrometría de masas-cromatografía de gas y LC-MS / MS, el
71% a 80% ( Hoque et al, 2005 ). Además, en comparación con
estudio fue capaz de encontrar significativamente diferentes perfiles metabolito entre el tejido que
contenía el cáncer de próstata y el tejido que estaba libre de cáncer. El perfil mejorado de predicción
de confinamiento órgano (AUC 0,53 a 0,62) y la recurrencia de 5 años (AUC 0,53 hasta 0,64).
1447
PARTE 9
el 100% para grado 3 tipos de cáncer, y una especificidad global de 97 (Halling, 2002; 2003 ). Por lo tanto,
La orina hypermethylated glutatión S- Transferasa pi 1 Gen
proteínas que están implicadas con el control del ciclo celular se han visto fuertemente implicado como
vitalmente importantes factores causantes de cáncer de colon. Estos incluyen mutante ras ( de la Kirsten o
K-variedad), p53 mutante, el adeno- poliposis coli Matous ( APC) gen, y el producto del gen BAT-26,
la hipermetilación del ADN ha demostrado ser una de las alteraciones moleculares más comunes en el
asocia- dos con la inestabilidad de microsatélites. Todos estos genes mutantes son oncogenes en el
cáncer de próstata, con más de 90% de los cánceres con promotores hypermethylated en uno o más
cáncer de colon. reac- ción estandarizada transcriptasa inversa-cadena de la polimerasa (RT-PCR),
genes ( Jeronimo et al, 2001b ; Woodson et al, 2004 ; et Yegnasubramanian al, 2004 ; Bastian et al, 2005 ). discuten en capítulo 66 , Están disponibles para detectar mutaciones en cualquiera o todas de estas
En 2001, Cairns y sus colegas utilizaron una prueba basada en ADN para detectar la hipermetilación
proteínas. Además, el ADN “largo”, cree que el resultado de la apoptosis desordenada de las células
de la glutation S- transferasa pi 1 (GSTP1) de genes en sedimentos urinarios después de un masaje
cancerosas en el cáncer de colon, también se ha encontrado que se produzca en un número de cánceres
prostático y se encontró una sensibilidad global del 73% y una especificidad del 98% en una pequeña
de colon. Si un número suficiente de células cancerosas de un cáncer de colon se desprenden en el
cohorte de pacientes ( Cairns et al, 2001 ). Varios grupos han evaluado la utilidad de la hipermetilación
lumen, uno o más de los genes mutantes (y / o de ADN de longitud) puede ser descubierto, permi- ing
del gen como un biomarcador mediante pruebas de su presencia en la orina libremente anulado
para la detección no invasiva de cáncer de colon.
74 Diagnóstico y tratamiento del cáncer utilizando serológicos y otros marcadores de fluidos corporales
después de un masaje prostático, en eyaculados, en las secreciones prostáticas directamente en la
muestra, y en el suero ( Goessl et al, 2000 ; Gonzalgo et al, 2003, 2004 ;
Con este enfoque, se llevó a cabo un estudio de cooperación entre el Grupo de Estudio del Cáncer
Colorrectal en el que se introducen más de 5.000 pacientes y más de 2.000 fueron evaluados por
Gonzalgo et al, 2004 ; Hoque et al, 2005 ; Roupret et al, 2007 ). Recientemente, un estudio realizado por Woodson
completo para el cáncer de colon por medio de pruebas de sangre oculta en heces, pruebas
y sus colegas (2008) la conclusión de que la metilación de GSTP1 en muestras de orina tuvo una
multioncogene en las heces y la colonoscopia ( Imperiale et al, 2004 ). Todos los pacientes tenían 50
sensibilidad del 75% y 98% de especificidad para el cáncer de próstata. metilación GSTP1 en la biopsia
años o más de edad (media: 69,5 años). Los resultados mostraron que los genéticos resultados
tenía 88% de especificidad y 91% de sensibilidad. También, una observación de una mayor frecuencia de
metodología basada en RT-PCR en las tasas significativamente mayores de detec- ción de la prueba de
GSTP1 metilación en la orina de los hombres con la etapa III frente a la enfermedad en estadio II (100%
sangre oculta en heces. En general, la tasa de detección de adenocarcinoma fue del 51,6% para el
vs. 20%; p = 0,05) sugiere una mayor frecuencia de hipermetilación con un aumento de etapa. Este
cribado genético pero 12,9% para la detección de sangre oculta en heces. Curiosamente, se detectaron
estudio y otros estudios iniciales sugieren que la metilación GSTP1 y otros genes en la orina pueden no
adenomas avanzados en 15.1% de los casos en el cribado genético y 10,7% en el cribado de sangre
tener mucho impacto en el aumento de la sensibilidad de la prueba de PSA, pero pueden mejorar la
oculta fecal. Debido a que esta condición puede ser considerado como un precursor de malignidad
especificidad de PSA y ayudar a distinguir los hombres con cáncer de próstata de aquellos con HPB.
Frank, ambos métodos parecen tener tasas similares de detección temprana. Por otra parte, la tasa de
detección de TNM etapa I del cáncer de colon por la pantalla genético era 53,3%, mientras que para la
detección de sangre oculta fecal era
Prueba de orina metabólicos para pólipos adenomatosos DE
COLON
6,7%, lo que sugiere que la detección genética es sustancialmente más eficaz en la detección de cierto
Una nueva prueba de la mancha de orina fue estudiada recientemente basado en tecnolo- gía
análisis de sangre genéticos y ocultas, respectivamente) y la condición de no hay pólipos encontrados en
metabólica que puede distinguir pacientes con pólipos adenomatosos del colon de los que no tienen
la colonoscopia (5,6% vs. 4,8 % para análisis de sangre genéticos y ocultas, respectivamente). Aunque
pólipos. Esta prueba tiene una precisión superior a las pruebas basadas en heces. Los 10 primeros
este estudio tiene ciertos inconvenientes, como muy pocos pacientes con cánceres y adenomas
metabolitos que separaban los participantes normales de aquellos participantes con pólipos
avanzados con displasia de alto grado, sesgando de la edad de la población de 65 años de edad y
adenomatosos de colon eran butirato, serina, met anol, β- alanina, π- metilhistidina, 3-hidroxibutirato,
mayores, y la falta de información en cuanto a unas pruebas intervalos para la genética enfoque, estos
asparagina, nelline trigo-, 3-hidroxifenilacetato, e histidina ( Wang et al, 2014 ).
resultados son alentadores y justifican más estudios sistemáticos utilizando este enfoque.
FECAL prueba de sangre oculta y marcadores de proteína
mutante en las heces
glucólisis. M2-PK puede ser aislado en las heces. La mayoría de los estudios en busca de un posible
Tal vez la prueba más familiar para detectar el cáncer en pacientes es la prueba de sangre oculta en
riesgo de CCR. Estos estudios sugieren una sensibilidad de aproximadamente el 80% para la
heces, que se realiza en el consultorio del médico en muestras de heces obtenidas de un tacto rectal.
detección de CRC ( Tonus et al, 2012 ). La sensibilidad para adenomas avanzados es menor, con
Se realiza de forma rutinaria en la mayoría de los pacientes como parte de los chequeos anuales. En
informó 22% en un estudio prospectivo ( Haug et al, 2008 ). Debido a la falta de un gran estudio en la
el entorno ambulatorio de hospital, es más común tener el paciente obtener una muestra de heces
población asintomática, la eficacia de esta prueba exacta de CRC es actualmente desconocido.
cáncer de colon en sus primeras etapas. Sorprendentemente, se encontró que ambas pruebas a tener
tasas similares evidentes falsa positividad en condiciones de pólipos menores (7,6% frente a 4,8% para
M2 es un isómero de la enzima piruvato quinasa (M2-PK) que tiene un papel importante en la
papel de cribado de CCR se han realizado en pacientes con cánceres conocidos o un aumento del
para pruebas después de una evacuación. Si la sangre está presente en las heces, puede ser debido
a un tumor de colon, de modo elaboración adicional, tal como una colonoscopia, es muy
recomendable. La prueba real de sangre oculta se basa en la capacidad del resto hemo de la
hemoglobina para catalizar la oxidación del ácido cónica del compuesto incoloro guaia- (de ahí el
nombre prueba de guayaco) en presencia de H 2 O 2 a una, quinona de color azul altamente conjugado.
CONCLUSIONES
Por lo general, el ácido guaiaconic es impregnación nados en una tira o soporte sólido, y la muestra de
En resumen, una molécula, una proteína, o un ácido nucleico podrían ser utilizados como un marcador
heces se coloca en una sección discreta de la tira. En este ensayo no específica, sangre en las heces
tumoral, siempre y cuando su concentración cambiante refleja la actividad de las células tumorales. La
puede ser causada por una serie de causas no malignas tales como hemorroides, colitis, diverticulitis y
evaluación de la utilidad clínica de un marcador tumoral individual se basa en su sensibilidad y especificidad.
trauma local de la zona perianal, disminuyendo la especificidad de esta prueba. Los resultados falsos
Ha habido una clara tendencia hacia la mejora de la especificidad de la prueba y la sensibilidad al ordenar
positivos para esta prueba también son causados ​por factores exógenos tales como la presencia de
múltiples marcadores tumorales. Sin embargo, existe preocupante controversia que y cómo muchos
fibras de la carne de la ingestión de carne o de bismuto, que está presente en preparaciones
marcadores tumorales deben ser incluidos en un panel para enfermedades Nant malignidad individuales.
antiácidas tales como Pepto-Bismol. Además, la capacidad de este método para detectar la presencia
Varios marcadores tumorales nuevos, discutidos en capítulo 75 , Ahora están en el horizonte. Estos
de cáncer de colon depende de factores tales como si, y en qué medida un hemorragias de cáncer, su
marcadores tumorales consisten en oncoproteínas, proteínas presoras SUP-, moléculas de adhesión, las
ubicación (cuanto más cerca del recto, mayor será la probabilidad de detección), y su patrón de
ciclinas y los factores angiogénicos. Se diferencian principalmente de los marcadores tumorales se utilizan
crecimiento (por ejemplo, tumores exofíticos son más propensos a ser detectado que los
actualmente en su asociación con las vías metabólicas específicas conocido o reacciones fisiológicas. La
nonexophytic). La sensibilidad de la prueba de sangre oculta en heces es de entre 15% y 30%. Es
mayoría de los marcadores tumorales empleadas actualmente para el manejo del paciente no están
mucho menos tiva effec- que la colonoscopia, el modo definitivo de detección del cáncer de colon. Sin
asociados con ninguna reacción biológica específica conocida. Posiblemente, la medición de estos nuevos
embargo, ofrece la ventaja de ser no invasivo, aunque con “colonoscopia virtual”, basada en la
marcadores tumorales proporcionará información sobre los defectos más específicos, lo que ayudará en el
tomografía computarizada del colon, esta ventaja se ve disminuida.
diseño de mejores tratamientos. El mejor ejemplo es el uso exitoso de Herceptin (un MAb humanizado contra
el ectodominio de la c- erb B-2 receptor) para pacientes con cáncer de mama metastásico.
Como resultado, se han hecho esfuerzos para diseñar nuevas pruebas no invasivas en las muestras de heces
que tienen mayor sensibilidad y especificidad que los análisis de sangre oculta en heces. Como se discutió en capítulo
Referencias
75 , Varios genes mutantes que codifican para las
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