Tema 1, capítulo 3

Fármacos Oncológicos
Tema 1 .- Principios básicos de la farmacología
oncológica
Capítulo 1.3. DOSIS INTENSIDAD Y COMBINACIÓN
QUIMIOTERAPIA
Autora: Nuria Quer
Farmacéutica del Servicio de Farmacia del Institut Català d’Oncologia.
L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)
Combinación quimioterapia
En 1965, ocurrió uno de los mayores avances en la terapia contra el cáncer.
James Holland, Emil Freireich, y Emil Frei formularon la hipótesis que la
quimioterapia podría seguir una estrategia similar a la usada por la terapia
antibiótica contra la tuberculosis: la combinación de drogas, cada una con un
mecanismo de acción diferente y patrones de toxicidad diferentes.
Esta hipótesis se basa en que las células cancerígenas podrían mutar
considerablemente hasta volverse resistentes a un agente individual, pero,
usando diferentes fármacos concurrentemente sería más difícil para el tumor
desarrollar resistencia a la combinación. Holland, Freireich, y Frei administraron
simultáneamente metotrexato (un antimetabolito), vincristina (un alcaloide
Vinca), 6-mercaptopurina (6-MP) y prednisona (juntos, nos referimos a ellos
como régimen POMP) e indujeron una remisión de larga duración en niños con
LAL. Con refinamientos incrementales del régimen original, usando estudios
clínicos aleatorizados hecho en el St. Jude Children's Research Hospital, el
Medical Research Council de Reino Unido (Protocolos UKALL) y el grupo
cooperativo alemán Berlín-Frankfurt-Münster (Protocolos ALL-BFM), la LAL en
niños se ha vuelto una enfermedad con muy altas probabilidades de curación.
Este método se extendió a los Linfomas en 1963 gracias a estudios de Vincent T.
DeVita y George Canellos en el NCI, el cual había estado probando a finales
de la década de 1960 que una mostaza nitrogenada , vincristina,
procarbazina y prednisona (el régimen MOPP) podía curar pacientes con
linfomas Hodgkin y no-Hodgkin. En la actualidad, casi todos los regímenes de
quimioterapia exitosos usan este paradigma de múltiples drogas administradas
simultáneamente.
Principios combinación quimioterapia
Las bases de los regimenes de combinación de quimioterapia moderna y sus
diseños se basan con los principios de la cinética celular y farmacológica. La
poliquimioterapia
tiene
tres
ventajas
teóricas
importantes
sobre
la
monoterapia. Primero, permite maximizar la muerte celular minimizando las
toxicidades con la utilización de fármacos con diferente toxicidad. Segundo,
se puede aumentar el rango de actividad del fármaco contra células
tumorales con resistencia endógena a los tipos específicos de terapia y
proporcionando una amplia cobertura contra líneas celulares resistentes entre
masas tumorales heterogenias. Finalmente, prevenir o enlentecer la aparición
de nuevas resistencias.
Los principios que proporcionan la base para seleccionar los agentes incluidos
en un régimen de quimioterapia son:
-
Solamente los agentes que han demostrado en monoterapia actividad
específica contra un tipo de tumor se deben utilizar en combinación.
Preferiblemente fármacos que induzcan a la remisión completa.
-
Todos los agentes en el régimen deberían tener diferente mecanismo
de acción y con efecto aditivo o sinérgico.
-
No deberían superponerse las toxicidades de los diferentes fármacos
para reducir la severidad y la duración de las toxicidades agudas y
crónicas.
-
Combinar fármacos con diferente toxicidad dosis limitante, con
utilización de dosis plenas o muy próximas.
-
Todos los agentes del régimen se deberían utilizar en su óptima dosis y
periodicidad.
-
Se deberían utilizar los fármacos en intervalos constantes y el período sin
tratamiento debería ser lo más corto posible para permitir la
recuperación de los tejidos normales más sensibles.
-
Utilizar fármacos con distinto mecanismo de resistencia para evitar o
disminuir la aparición de resistencias cruzadas.
Modelos experimentales de quimioterapia de
combinación
Con el aumento de agentes activos y agentes prometedores en período de
desarrollo incluyendo la inmunoterapia, la terapia hormonal, y varias
categorías de las nuevas terapias dirigidas, como antiangiogénesis, el desafío
terapéutico es ahora o sólo maximizar la eficacia de estos agentes
individuales, sino también, integrar estos agentes en la terapia de combinación
óptima, una estrategia denominada holoterapia.
Las propiedades y las comparaciones de quimioterapia de combinación y
holoterapia son presentadas en la tabla 1. La incorporación de muchas clases
de agentes forzará diseños experimentales más eficientes. Tales diseños
pueden incluir, por ejemplo, una diseño de estudio Fase rodante II/Fase III.
Cada vez más, serán integrados en estudios clínicos marcadores moleculares
cuantitativos y la farmacología “en tiempo real". La eficacia de tales accesos
notablemente debería mejorar la eficacia y la eficiencia de ensayos clínicos.
Es necesario realizar estudios extensos de estos agentes, no sólo para sus
propiedades antitumorales en sí, también en particular para su interacción el
uno con el otro y con otros agentes antitumorales establecidos, en un esfuerzo
para ampliar la eficacia de la quimioterapia de combinación. Oncogenes y
genes supresores tumorales puede funcionar modificando o explotando
anormalidades en el ciclo celular, como la ciclina-d, que comúnmente es
sobreexpresada en algunos tumores epiteliales sólidos, y con efectos sobre
factores de crecimiento y angiogénesis, necesario en varios grados en todos
los tumores. Proteosomas, que facilita la ubiquitinación de péptidos y así su
eliminación de la célula, telomerasa, y el ciclo celular proporcionan unas
dianas atractivas adicionales para un acercamiento a la modulación
farmacodinámica. Las oportunidades de utilizar estos agentes en combinación
representan áreas principales para la investigación preclínica y en particular la
investigación clínica. En conclusión, las terapias dirigidas proporcionan una
extensión en nuestra capacidad de aplicar y beneficiar el empleo de agentes
quimioterapéuticos en combinación.
Tabla 1. Propiedades y comparaciones de quimioterapia de combinación y
holoterapia
Combinación
Diversidad de agentes
Número de agentes
Toxicidad
Diseño experimental de
ensayos clínicos
“End point”
Integración con ciencia
básica
Quimioterapia
Una clase,
antiproliferación
Holoterapia
Varias clases*
2-5
4 -12+
Mielosupresión,
Más
toxicidad
incluyendo
gastrointestinal,
las
toxicidad
diversidad,
dosis
relativas
y
a
toxicidad,
cardiaca, toxicidad comúnmente
neurotoxicidad,
no aditiva, limitada y
toxicidad pulmonar.
mayor selección.
Flexible,
Rígido, establecido
innovación,
semi-Bayesian;
participación paciente
Clásicos; R, dR, SLE DFS,
SG
Limitado
MRT
Extenso,
operacional;
PK, PD; dianas
SLE = supervivencia libre de enfermedad; dR = duración de la respuesta; SG =
supervivencia global; PD = farmacodinamia; PK = farmacocinética; R =
respuesta (RP o RC).
*Quimioterapia, inmunoterapia, endocrinología, antiangiogénesis, terapia
génica, control del ciclo celular (anticiclinas CDK, control transcripcional,
antisentido).
Dosis intensidad
Uno de los principales factores que limitan la quimioterapia y la radiación para
alcanzar la curación es la dosis efectiva. Como ya se ha indicado en el
capítulo anterior, la curva de respuesta biológica en sistemas biológicos es
usualmente sigmoidal, con un umbral, una fase de retraso, una fase lineal y
una fase plató (figura 1). La selectividad de la quimioterapia y la radiación es
significativamente dependiente entre el diferencial de la curva dosis respuesta
de los tejidos normales y tumorales. En modelos experimentales in vivo, la curva
dosis respuesta es usualmente escarpado en la fase lineal y una reducción de
la dosis cuando el tumor esta en fase lineal de la curva dosis-respuesta casi
siempre da resultados menores en la capacidad de eficacia de la curación,
aún antes de reducir la actividad tumoral observada. Así, aunque se observe
una continúa remisión completa con una reducción de dosis en el rango del
20%, las células tumorales residuales pueden no ser totalmente eliminadas,
apareciendo recurrencias. En sistemas experimentales, una reducción de la
dosis del 20% resulta una reducción en la tasa de curación del 50% sin un
cambio en la tasa de la respuesta completa. Los fármacos anticancerosos
están asociadas a toxicidad, a menudo se realizan reducción de dosis o se
incrementa el intervalo de tiempo entre cada ciclo de tratamiento para evitar
la toxicidad aguda. Estas modificaciones empíricas en la dosis pueden
representar un fracaso terapéutico en el paciente con tumores fármacos
sensibles que están recibiendo quimioterapia adyuvante o metastásica.
Figura 1. Curva de crecimiento tumoral según un modelo gompertziano
Por tanto una inquietud de los clínicos ante su paciente es la capacidad de
dar la dosis eficaz de la quimioterapia de una forma intensa. El concepto de
intensidad (ID) de dosis fue definido por Hryniuk, que definió la intensidad de
dosis como la cantidad de fármaco recibida por unidad de tiempo.
Específicamente, expresada como miligramos por metro cuadrado por
semana (mg/m2/semana) a pesar del esquema o la ruta de administración. La
ID de cada régimen de fármaco esta determinada en el periodo de tiempo
en que el tratamiento esta programado. Los cálculos específicos se pueden
realizar intencionando la ID, con la ID originaria propuesta en los regimenes de
tratamiento o la ID recibida. Por tanto, la ID recibida, respecto la ID
intencionado, es una cuestión clínicamente relevante porque refleja el
impacto directo de la reducción de la dosis y el retraso impuesta en la
practica clínica habitual. Una relación positiva entre la ID y la respuesta esta
bien documentada en el tratamiento de tumores sólidos, incluyendo cáncer
de ovario, mama, pulmón, colon, como en tumores hematológicos incluyendo
los linfomas (1,2,3).
El término de suma de la intensidad de dosis se ha desarrollado para reflejar la
relación cerrada entre la dosis y la combinación de la quimioterapia. Como
parte de este concepto, el resultado final de la combinación de tratamiento
se puede relacionar de alguna forma en la suma de la ID de todos los agentes
utilizados en el tratamiento.
También es importante los términos "aditivo" "y “sinérgico”" utilizados en la
clínica, pero muchas veces no bien definidos. Si consideramos estos términos,
el índice terapéutico es clave. Si dos agentes con efecto aditivo tienen
diferente toxicidad dosis limitante entonces la toxicidad no es aditiva, y el
efecto se puede considerar aditivo. Cuando los efectos son mayores a los que
se predicen con la suma de ID, el término de sinergismo puede ser más
apropiado. La vincristina y la prednisona son sinérgicos en la LAL.
Para las combinaciones CMF o CAF para el cáncer de mama, las dosis
disminuidas en la combinación comparado con los fármacos en monoterapia
causa un aumento relativamente del efecto terapéutico. La práctica común
sacrifica la dosis por la combinación y puede dar menos efecto terapéutico en
tumores sólidos epiteliales, comparado con tumores hematológicos.
La quimiosensibilidad intrínseca del tumor es crítica en el éxito del tratamiento.
Se ha establecido, en casi todo las enfermedades malignas, que un régimen
de combinación incorporando al menos tres fármacos es necesario para
conseguir la curación. En el caso de las leucemias en pediatría, la tasa de
curación aumenta linealmente cuando el número de fármacos incrementa de
tres a siete. Esta critica cuestión de este concepto esta en todos los agentes
utilizados en la dosis terapéuticas plenas. Aunque el concepto de suma de ID
no es nuevo, ofrece un acercamiento en el diseño y interpretación de los
ensayos clínicos (4).
El resultado de calcular el impacto de la ID es importante en la estimación de
la eficacia de la quimioterapia adyuvante. La brusca subida de la curva dosis
respuesta en muchos fármacos anticancerosos indica una reducción de la
dosis de la quimioterapia adyuvante asociándose a un menor efecto
significativo. Históricamente, la reducción de la dosis se ha visto en la práctica
en el diseño de ensayos adyuvantes. Un ejemplo es el estándar CMF
(ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo) régimen del cáncer de mama. La
respuesta inicial descrita en este régimen en una remisión completa es de
aproximadamente el 30% en mama avanzado a expensas de una
considerable toxicidad. Cuando este régimen se utilizo en Italia en el Istituto
Nazionale Tumori by Bonadonna and Zambetti en un trabajo del grupo
cooperativos)
(5),
la
dosis
de
los
respectivos
agentes
se
reducían
arbitrariamente, sin un test previo del impacto que suponía en la reducción de
los resultados clínicos. También empíricamente las dosis fueron reducidas en los
pacientes de más de 60 años, donde se asumía que era necesario una
reducción de dosis por la edad. Los análisis realizados demuestran un impacto
negativo en los resultados clínicos. En mujeres premenopáusicas, la diferencia
en intervalo libre de supervivencia de dosis altas y bajas era estadísticamente
significativa. La importancia del efecto de la dosis esta confirmado en un
estudio en que se observa el beneficio de la supervivencia con un incremento
de la ID en quimioterapia adyuvante en mujeres con estadiaje II en cáncer de
mama con nódulos positivos (6).
También hay varios estudios que relacionan ID y eficacia de tratamiento en
neoadyuvancia, un ejemplo es en carcinoma de cabeza y cuello tratado con
cisplatino y 5-fluorouracilo. El estudio de Campo et al. evaluó el impacto de la
intensidad de la dosis en la eficacia del tratamiento neoadyuvante de
carcinoma escamoso localmente avanzado de cabeza y cuello. En una
muestra de 70 pacientes tratados con ID, la mediana de dosis recibida fue de
28,38 mg/m2/semana para CDDP (rango: 7,45-35) y 278,16 para 5-FU (rango:
74,47-350). La conclusión en este estudio fue que al mantener una intensidad
de dosis de CDDP y 5-FU por encima del 75% en pacientes con carcinoma
localmente avanzado de cabeza y cuello conllevó un beneficio mejorado de
tratamiento, tanto de tasa de respuesta como en supervivencia global (7).
En este momento, hay tres caminos para acceder a realizar ID. La primera es
una dosis escalada en que se aumente las dosis de los fármacos
anticancerosos. La segunda estrategia es administrar agentes anticancerosos
en dosis densas para reducir el intervalo entre los ciclos. La tercera es realizar
secuencialmente fármacos en monoterapia, es un efecto en combinación
secuencial (8,9).
Se ha discutido el crecimiento de las células tumorales través de la cinética de
Gompertz (el crecimiento tumoral sigue un modelo no exponencial, de tipo
sigmoideo). En este lugar, el crecimiento de las células es significativamente
más rápido en la parte cerca de la curva de crecimiento que en otro estadio
de la cinética de crecimiento. La velocidad que tarda en duplicar la masa se
hace mucho más lenta cuando está llegando al tamaño plató, tamaño
máximo y letal. El log-kill celular generada con la quimioterapia, es más alta en
los tumores de pequeño volumen que en los grandes y a mayor masa, menor
fracción en crecimiento, menor sensibilidad al tratamiento, aparecen más
resistencias. En estos casos la proliferación de las células tumorales entre los
ciclos es más rápida. Es muy frecuente que la administración de quimioterapia
citotóxica representa una estrategia para minimizar la carga residual tumoral y
prevenir la progresión. En simulaciones computarizadas, esta simple maniobra,
significa un gran beneficio, minimizando la proliferación de las células
tumorales entre los ciclos de tratamiento. La relevancia clínica de la ID esta
descrita por un ensayo clínico de fase III que compara ID vs regimenes
convencionales de quimioterapia en tratamiento adyuvante primario de
cáncer de mama con nódulos positivos (INT C9741). En este estudio Citron et
al. demuestran que el régimen en ID con doxorubicina, ciclofosfamida y
paclitaxel cuando son administrados cada dos semanas vs régimen
convencional en tres semanas de intervalo, resulta una mejora clínica en los
resultados respecto a supervivencia libre de progresión y a supervivencia
global. Con el uso concomitante de los factores de crecimiento de colonias
filgrastim, la terapia ID no esta acompañada de un incremento en toxicidad
(10).
Aunque la respuesta de la ID se aplica mejor en adyuvancia, se incrementa
ahora la evidencia de la eficacia de la estrategia en el tratamiento
metastático. El régimen de ID demuestra una respuesta clínica superior
comparada con la quimioterapia estándar en cáncer colorrectal metastático,
cáncer de célula de pulmón microcítico en estadiaje avanzado y en cáncer
de células germinales de peor pronóstico. Recientemente, un estudio en fase I
de
capecitabina
bisemanal
para
pacientes
con
cáncer
de
mama
metastático, basado en el modelo matemático de Norton y Simon,
demostraron que los resultados de las dosis densas esta bien tolerado y seguro
para la administración de dosis altas diarias de capecitabina que se utilizan
rutinariamente en la practica clínica diaria.
A pesar de estos estudios positivos de ID, están descritos en la literatura estudios
sin aumento de la supervivencia global. Por ejemplo en cáncer de ovario, el
estudio The Gynecologic Oncology Group (GOG) en que se aleatorizaron a las
pacientes con cáncer de ovario en estadiaje avanzado a recibir 8 ciclos de
cisplatino (50 mg/m2) y ciclofosfamida (500 mg/m2) vs cuatro ciclos con el
doble de dosis de cada fármaco cada tres semanas. No se obtuvieron
diferencias
en
respuesta,
respuesta
completa,
supervivencia
libre
de
progresión o supervivencia global (11). Thigpen, con el peso de la evidencia
de 8 estudios previos en cáncer de ovario, concluyó que incrementando la
dosis de carboplatino por encima del AUC de 4 o de una dosis mayor de
cisplatino de 25 mg/m2 por semana no se obtenía un incremento de eficacia
(12). En osteosarcoma, el European Osteosarcoma Intergroup aleatorizó 497
pacientes, con osteosarcoma central no metastático de alto grado de una
extremidad, a tratamiento convencional 6 ciclos cada 3 semanas con
cisplatino (100 mg/m2 en 24 de horas de infusión) y doxorrubicina (25
mg/m2/días en 4 horas de infusión durante 3 días) vs régimen de ID 6 ciclos
cada 2 semanas (igual dosis de cisplatino y doxorrubicina) con factores
estimulantes de colonias. El resultado fue un incremento estadísticamente
significativo de respuesta histológica, pero sin incrementar la supervivencia
libre de progresión ni la supervivencia global (13).
El modelo de Norton-Simon (figura 2) que está basado en un crecimiento
gompertziano, asume que la disminución de la masa tumoral dependerá de la
fracción en crecimiento, así los muy pequeños y los muy grandes responden
peor que los de tamaño intermedio donde la fracción de crecimiento
gompertziana es máxima. El log-kill ocurre sólo en estas fases. Intensidades de
dosis mayores y frecuencias menores (densidad mayor) pueden ser útiles.
Figura 2. Curva de crecimiento tumoral según modelo Norton-Simon
Una de las potenciales limitaciones de la combinación moderna de la
quimioterapia es los niveles de dosis de fármacos individuales que son
generalmente reducidos para limitar la toxicidad cuando los fármacos se
utilizan en combinación. Dirigido a esta cuestión, investigadores administraron
la combinación de fármacos en una terapia alternada secuencial para
entregar un mayor número de diferentes fármacos por unidad de tiempo. Esta
estrategia no puede tener en cuenta la ID, ya que puede comprometer el
beneficio clínico. El ensayo clínico randomizado de Bonadonna y Zambetti
observó que cada tres semanas la doxorubicina seguida de 8 ciclos de CMF
cada tres semanas en mujeres con cáncer de mama primario de alto riesgo (4
o más nódulos positivos) tenía un mejor resultado clínico en términos de
enfermedad libre y supervivencia global que un esquema alternado de
doxorubicina con CMF a la misma ID (5). Respecto a la cuestión de secuencial
vs terapia de combinación Sdledge et al. comparó en un fase 3 randomizado
(Eastern Cooperative Oncology Group E1193) quimioterapia de combinación
secuencial con doxorubicina y paclitaxel vs combinación de los dos agentes
en primera línea de tratamiento en cáncer de mama metastático (14). La
combinación de la terapia es superior a la tasa de respuesta y en el tiempo a
la progresión pero no se traslada a una mejora en beneficio de la
supervivencia cuando se compara con una terapia con un solo fármaco
secuencial. La estrategia secuencial esta estudiada en el tratamiento de otros
tumores sólidos, incluyendo cáncer colorrectal y ovario.
Cuando los fármacos se combinan simultáneamente en apariencia hay un
mejor control de las micro y macrometastasis vs un régimen de ID secuencial
de un solo agente. Esto probablemente se atribuye a la redundancia de los
sistemas de señales en todas las células que viven, de ahí el requerimiento de
bloquear varías dianas críticas.
Este punto es importante en las implicaciones del desarrollo de los fármacos en
el área de las terapias dirigidas. Las dianas terapéuticas de los agentes
citotóxicos tradiciones son múltiples y amplias a diferencia de los nuevos
agentes que son específicos de una señal celular. Como todo, los agentes
citotóxicos se desarrollan en el significado de respuesta clínica cuando son
utilizados en monoterapia. Hay dos características en los nuevos agentes que
incrementa la complejidad del desarrollo de los fármacos. Primero, con menos
cambios colaterales en los mecanismos críticos celulares, de alguna forma,
identifica dianas específicas, esto conllevo que los fármacos tienden a ser
menos tóxicos pero también menos efectivos cuando se utilizan solos.
Segundo, mucho de los caminos bloqueados pueden resensibilizar a las células
en el mecanismo de apoptosis.
Específicamente las terapias dirigidas de los fármacos tiene un mejor efecto
cuando se utilizan en combinación con otros agentes citotóxicos.
Bibliografía
Libros de referencia
DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology.. 8
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
James F. Holland and Emil Frei III. Cancer Medicine. 5 ed. Hamilton
(Canada):BC Decker, Inc; 2000.
Koda-Kimble MA, Guglielmo B.J. ,Young Ll, Alldredge B, Brian K, Kradjan W,
Corelli R. Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs.. 9 ed. USA :Lippincott
Williams & Wilkins; 2008.
Artículos de interés
1. Hryniuk W. Average relative dose intensity and the impact on design of
clinical trials. Semin Oncol 1987: 14-65.
2. Hryniuk W, Goodyear M. The calculation of received dose intensity. J Clin
Oncol 1990; 8:1935.
3. Alberto P. Dose intensity in cancer chemotherapy: definition, average
relative dose intensity and effective dose intensity. Bull Cancer 1995; 82
Suppl 1: 3s-8s.
4. Hryniuk W, Frei 3rd, Wright FA. A single scale for comparing dose-intensity of
all chemotherapy regimens in breast cancer; summation dose-inetsnity, J
Clin Oncol 1998; 16: 3137.
5. Bonadonna G, Zambetti M. Sequential or alternating doxorubicin and CMF
regimens in breast cancer with more than three positive nodes. JAMA 1995;
273:542.
6. Wood W. Korzan AH, Cooper R et al. Dose and dose intensity of adjuvant
chmotherapy for stage II node positive breast cancer. N Engl Med 1994; 330:
1253.
7. Campo M, Albiñana M, Amador ML, Gómez-Martín C, Brandáriz JA , Hitt R,
Sevilla E, Colomer R. Dose intensity and clinical response in head and neck
carcinoma treated with cisplatin + 5-fluorouracil. Clin Transl Oncol
2002;
4:485-90.
8. Lyman GH. Chemotherapy dose intensity and quality cancer care.
Oncology 2006; 20 Suppl 9:16-25.
9. Lyman GH. Impact of chemotherapy dose intensity on cancer patient
outcomes. JCNCCN 2009; 7: 99-108.
10. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al. Randomized trial of dose-dense
versus
conventionally
scheduled
and
sequential
versus
concurrent
combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node
positive primary breast cancer; first report of intergroup trial C9741 / Cancer
and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin oncol 2003; 12:1431.
11. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al: Assessment of dose-intensive
therapy
in
suboptimally
debulked
ovarian
cancer:
A
Gynecologic
Oncology Group study. J Clin Oncol 1995; 13:1589-1599.
12. Thigpen JT: Dose-intensity in ovarian carcinoma: Hold, enough? J Clin Oncol
1997;15:1291-1293.
13. Lewis an J, Nooij MA, Whelan J, Sydes MR, Grimer R, Hogendoorn PC et al.
Improvement in Histologic Response But Not Survival in Osteosarcoma
Patients Treated With Intensified Chemotherapy: A Randomized Phase III
Trial of the European Osteosarcoma Intergroup. JNCI 2007; 99(2):112-128.
14. Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, qt al. Phase III trial of doxorubicin,
paclitaxel and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line
chemotherapy for metastasic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J
Clin
Oncol
2003;
21:588.