Nuevos Tratamientos para el Síndrome X Frágil Randi Hagerman

Nuevos Tratamientos para el Síndrome X Frágil
Mataró, Catalonia 10-10-2015
Randi Hagerman MD
Distinguished Professor of Pediatrics
Endowed Chair in Fragile X Research
MIND Institute UC Davis Medical Center
Conflicts/Funding from NICHD, Roche/ Genentech,
NFXF, Seaside Therapeutics, Novartis, Neuren, Alcobra, HRSA, DoD
Lack of habituation caused by a GABA
deficit leads to hyperarousal with
sensorystimuli in FXS
Enhanced electrodermal responses and lack
of habituation to sensory stimuli correlate
inversely with FMRP levels
(Miller et al 1999)
Normals
FXS
Lack of habituation in fMRI brain activation
to gaze in FXS vs IQ and ASD matched
controls (15 to 25yo)
Bruno et al 2014 AJP
Common medication treatment in FXS
•  To treat anxiety: sertraline, an SSRI
•  To treat hyperactivity, attention and
impulsivity (ADHD) in those 5yo and older
use a long acting stimulant:methylphenidate
(Concerta or Quillivant XR) or
dextroamphetamine (Vyvance or Adderall)
•  For sleep disturbances use melatonin first;
clonidine is also helpful at bedtime
•  For hyperarousal or ADHD under 5yo use
guanfacine
Una Nueva Era de Tratamientos Dirigidos
•  Estamos ante una nueva era de tratamientos dirigidos para revertir
las anormalidades neurobiológicas en minusvalía intelectual
–  Síndrome X Frágil: antagonistas mGluR5, agonistas GABA, minocyclina,
arbaclofeno, litio, lovastatina, IGF1, metadoxina
–  Síndrome de Angelman : minocyclina
–  Síndrome Prader-Willi Syndrome: Hormona de crecimiento
–  Esclerosis Tuberal: Inhibidores mTOR : Rapamycina
–  Síndorme de Rett : IGF1
–  Síndrome de Down syndrome: agonista inverso de GABAA α5, litio,
fluoxetina
•  El Autismo tiene desequilibrios de GABA y glutamato similares y rutas comunes
de mTOR, disregulación de miRNA, anormalidades mitocondriales, estrés
oxidativo, deficits en plasticidad neuronal, toxicidad ambiental y deficits de
FMRP.
Two different mutations in the same FMR1 gene
1/130-250 females
1/250-810 males
Típica
(CGG) < 45
Premutación
(CGG) 55 - 200
1/3600-5000
Mutación Completa
(CGG) > 200
mRNA
FMRP
Clinical normal
Sind X Fràgil (SXF)
Insuficiencia Ovárica Primaria Asoc a SXF
Sind de Temblor-Ataxia (FXTAS)
Depresión y Ansiedad
TDAH, TOC, convulsions y TEA
Expression of the FMR1 gene
normal
Niveles FMR1 mRNA
10
gris premutación
mutación completa
FXTAS y FXPOI
8
unmethylated
6
4
partially methylated
2
hyper-methylated
0
Nivel FMRP
1
___FXS__________
0.5
0
0
45 55
200
Nº repeticiones CGG
>1000
FMRP tiene muchas funciones y su ausencia causa la
disregulación de varios sistemas asociados a Autismo
•  Transportadores de mRNAs a la sinapsis
•  Controla (normalmente su supresión) la traducción de
muchos mRNAs relacionados con la plasticidad sináptica
•  Ausencia de FMRP
–  Causa niveles elevados de producción de proteinas en el cerebro,
incluidos lo niveles de MMP9
–  Una sobre-regulación de las rutas de mGluR5 responsables de la
dpresión a largo plazo (LTD)
–  Infra-regulación de receptores GABAA
–  Disregulación de las rutas de la dopamina
–  Producción incrementada de APP
–  Incremento del daño neuronal producido por estrés oxidativo
–  Incremento de la liberación de neurotransmisores presinápticos
El deficit de FMRP parece ser una característica
unificante de trastornos neuropsiquiátricos, TEA
•  60% niños SXF, 20% niñas con TEA; 10% de pre niños
con TEA
•  TEA, depresión, bipolaridad con deficit cerebral de FMRP
(Fatemi et al 2010,2011,2012)
•  Schizofrenia: deficits de FMRP correlacionan con la edad
de debut y Coef. Intel (Kovacs et al 2013; Keleman et al 2013)
•  La hipoxia durante el parto rebaja los niveles de FMRP
levels
•  La convulsions pueden empeorar los síntomas de TEA,
Neurofibromatosis, Esclerosis Tuberal, SXF y la
penetrancia de la premutación (Chonchiaya et al 2011; Berry-Kravis et al
2012; Van Eeghen et al 2012 DMCN )
•  Las convulsions en edad temprana interrupmen la FMRP
(Bernard et al 2013)
Convulsiones en edad temprana desplazan la
FMRP desde la puncta dendrítica hacia una
localización perinuclear
A: control con FMRP (puntos verdes y flechas blancas) en la puncta dendrí<ca en hipocampo de rata a los 60d
B: Después de convulsiones a edad temprana la FMRP se desplaza hacia la zona perinuclear (flecha amarilla) e incrementa ls LTP con deficits focales de FMRP Bernard, Costanos, Benke 2012 SFN
Bernard et al 2013
Interacciones Genéticas y Ambientales
Toxins
Iiris et al 2010 Neurosciences Research 2010
Ricaurte, Colombia
3 hijas portadoras más
severamente afectadas de lo
esperados pero tratadas con
phenobarbital para convulsiones y
exposición a pesticidas
Dramática sobre-regulación de proteínas en el
SNC sin FMRP
Bassell and Gross 2008
mGluR theory of FXS
Bear et al 2004
Arbaclofen
Lovastatin
Fenobam: El primer
tratamiento dirigido
al mGluR5, en
menos de 30’
obtuvimos mejoras
conductuales y de
PPI
(Berry-Kravis et al 2009)
Fenobam Test-Retest
n=12
Control n=13
Celebramos con la
familias, esto marcó
el inicio del camino
hacia una cura para
SXF
Ensayos con Antagonistas de mGluR5
•  AFQ056 (Novartis)
–  Los ensayos en adultos (2212) y adolescentes (2214)
no encotraron una mejora de conducta en el ABC
durante un ensayo de 3 meses con placebo
–  Extensiones (2278 y 2279) terminaron (August 2014)
y el plan de desarrollo para ensayos con intervención
lectora con jóvenes se paró
•  RO4927523 (Roche)
–  Large phase 2/3 estudio en adultos – edad más de 14
–  Small phase 2 estudio en niños – edad 5-13
–  Ambos estudios completados – puntos finales
primarios no concordes
Resultados de estudios en adultos y adolescentes
con AFQ056
se publicarán en
Science Translational Medicine 2015
Los estudios de Novartis y Roche
no evalúan el aprendizaje y la
cognición
•  No hay medidas cognitivas o funcionales
•  Sujetos de14 años hasta edad adulta – muy probable que
lleve más de 3 meses para ver reversion a su edad, se
necesita hacer un estudio con sujetos menores
•  Estudios cancelados (intervención lectora + AFQ056)
deberían haber dado respuesta al aprendizaje y la
cognición
•  Solicitud a Neuronext del NIH para AFQ056 entre 3 y 6
años con intervención intensiva de lenguaje (Novartis
solicita un PK hasta los 3 años)
Estudio controlado de Arbaclofen en
SXF de 5 a 25 años
Arbaclofen
GABA-B
FMRP
Pre-synaptic
Proteins
Proteins
Post -synaptic
Seaside Therapeutics
R-Baclofen= Arbaclofen: STX209
•  Baclofen es racémico
•  Ambos isómeros son agonistas selectivos de GABA-B
–  GABA-B: R:S potency ratio
–  in vivo: R:S potency ratio 10-100:1
15:1
•  La cinética del R-Baclofen kinetics es comparable cuando se
administer solo o como parte de una mezcla racémica (con Sbaclofen)
•  R-Baclofen es más potente como bloqueador de la liberación
postsináptica de glutamate y por ello puede ser de ayuda en el
SXF y quizás también en Autismo
CGI-­‐I (Mejora) Resultados en Estudio de fase II con Arbaclofeno “Responders” 35% vs. 18% p = 0.11 Per Protocol
N=52
44% vs. 6% (p < 0.05) Autism
N=18
58% vs. 19% p < 0.01 Low Social
N=27
Berry-Kravis et al 2012
Seaside Phase 3 FXS Arbaclofen Trials: Overall Efficacy Results
301 ABC-­‐FX Soc Avd Vineland-­‐
Social CGI-­‐I CGI-­‐S ABC-­‐FX Irritability ABC-­‐FX HyperacXv Baseline ~7.7 ~54.3 – ~4.6 ~16.3 ~12.1 Arbaclofen (flexible) -­‐2.3 ± 0.33 0.1 ± 1.17 3.2 ± 0.12 -­‐0.5 ± 0.08 -­‐4.2 ± 0.89 -­‐3.6 ± 0.58 Placebo -­‐2.4 ± 0.32 2.5 ± 1.17 3.1 ± 0.12 -­‐0.3 ± 0.08 -­‐5.3 ± 0.88 -­‐3.4 ± 0.57 p-­‐value 302 Baseline 0.974 0.151 0.587 0.063 0.421 ABC-­‐FX Soc Avd Vineland-­‐
Social CGI-­‐I CGI-­‐S ABC-­‐FX Irritability ABC-­‐FX Hyper ~6.8 ~65.1 – ~4.9 ~29.0 ~20.6 0.811 Parent Stress Arbaclofen 10mg TID -­‐3.7 ± 0.38 7.5 ± 2.73 3.0 ± 0.16 -­‐0.5 ± 0.11 -­‐9.7 ± 1.40 -­‐6.0 ± 0.81 9.5 + 16 Placebo -­‐2.8 ± 0.36 5.1 ± 2.46 3.3 ± 0.15 -­‐0.4 ± 0.10 -­‐5.5 ± 1.31 -­‐4.0 ± 0.75 2.7 + 15 p-­‐value 0.085 0.510 0.119 0.909 0.031 0.081 0.032 Both failed to meet primary endpoint for FDA
Treatment values: LS Mean ± SEM Incremento de producción de
proteínas
Bagni et al 2012
Ensayos con Minocyclina en SXF y
Autismo
•  Bilousova et al 2009 demostraron que la mynociclina rebaja los
niveles de la MMP9 en SXF y mejora la conducta y la cognición en el
ratón XF
•  Utari et al (2010) siguieron a 50 familias SXF tratadas con
minocycline durante >2 semanas y encontraron un 70% de respuesta
positiva especialmente en lenguaje con efectos secundarios mínimos
(check ANA).
•  Ensayo abierto positivo en SXF en Toronto con > 13 años (Paribello
et al 2010)
•  Trial of minocycline in autism at NIMH (Sue Swedo PI)
19 yo boy with FXS
took minocycline
for 1 year
La FMRP frena la elongación ribosomal y
reprime la traducción; esto se revierte en SXF
y la minociclina frena los ribosomas
mamíferos (Budkevich et al 2008)
Darnell and Klann 2013
Ensayos controlados con minocyclina
Minocycline
Placebo
3 months
3 months
Monthly
Phone
Calls
Screening
Visit 1
Cognitive Assessment
Autism Assessment
VABS-II
ABC-C
CGI
EVT-II
VAS
Hx & PE
Con Meds
Monthly
Phone
Calls
Visit 2
VABS-II
ABC-C
CGI
EVT-II
VAS
Hx & PE
Con Meds
AEs
Visit 3
VABS-II
ABC-C
CGI
EVT-II
VAS
Hx & PE
Con Meds
AEs
In FXS 3.5 to 16 yo patients doses 25 to 100 mg/day
x
Estudio doble ciego controlado y cross-over de
minocyclina, mejora significativa en medidas CGI y
VAS (Leigh et al 2013 JDBP)
Intent to Treat Analysis
n
Minocycline = 2.49 ±0.13
Placebo = 2.97 ±0.13
p= 0.0173
1
2
3
4
5
6
7
Mejoras de ERP como biomarcador
Habituation improved to repetitive clicks on minocycline vs placebo
Schneider et al 2013 J of Psychopharm
Solo 2 individuos tuvieron niveles de MMP9
en cada fase del estudio y ambos
respondieron a la minocyclina
Dziembowski et al 2013
Hagerman et al 2014 JCP
El Sistema de la serotonina
CAPACIDAD DE SÍNTESIS DE LA SEROTONINA:
Niños autistas vs. No-autistas
Chugani et al., 1999
Formas sindrómicas y no-sindrómicas de TEA
presentan un metabolismo reducido de triptófano
•  Boccoto et al 2013 Mol Aut: estudiaron 137 líneas
celulares linfoblastoides de pacientes con
trastornos de neurodesarrollo con (80) y sin TEA
ASD y 78 controles (2.5 a 35 años)
•  Perfiles metabólicos demuestran deficit en el
metabolism de tritófano en TEA con NADH
reducido, no observable en ID o esquizofrenia
•  Niveles anormales de expression de genes de
enzimas de la ruta del metabolism de triptófano
Ruta metabólica del Triptófano
Boccoto et al 2013
La Sertralina es un SSRI óptimo para
SXF y TEA
•  Los SSRIs estimula la neurogenesis en ratón y
humanos (Malberg et al 2004; Warner-Schmidt et al 2006)
•  SSRIs estimulan los niveles de BDNF (Bianchi et al
2010;Taler et al 2013)
•  La Sertralina en SXF tiene un efecto calmante en la
ansiedad y puede estimular directamente el habla y
mejorar el lenguaje como un efecto secundario del
descenso de ansiedad
•  La Sertralina es el único SSRI que estimula los
niveles de dopamine en el striatum y el núcelo
accumbens (Kitaichi et al 2010)
Tratamiento con Sertralinea durante la primera infancia en
SXF
Un estudio retrospectivo con 45 niños tratados con setralina y seguidos entre 12
y 50 meses, y 11 tratados con setralina: diferencias significativas en lenguaje
expresivo entre los tratados vs los no-tratados (p=0.0001 and p=0.0071 respectively)
2
4
Receptive language
Expressive language
Winarni et al 2012 Autism Treatment and Rese
Estudio controlado, randomizado y doble-ciego con
Setralina en niños de 2 a 6 años con SXF durante 6
meses
Baseline and 6 month Follow-up:
1* CGI-I, MSEL Expressive Language
2* MSEL: Receptive, fine motor, visual reception,
Composite T score, Sensory Processing Measure(SPM) Preschool version, Visual Analogue Scale
Laura Greiss Hess PhD, OTR
Kerrie Lemons Chitwood PhD, CCC
initiated study
Sarah Fitzpatrick
NFXF summer student fellow
finalized the study and data
Caracteristicas Basales
Impresión Clínica Global-Mejora
(CGI-I)
Lenguaje Receptivo y Expresivo
Not significant (p = 0.6226)
Not significant (p = 0.297)
44 Mullen RecepXve Language Age Equivalents Mean Recep<ve Language Age Equivalent (Months) Mean Expressive Language Age Equivalent (Months) Mullen Expressive Language Age Equivalents 41 38 35 32 29 26 23 20 17 14 11 8 5 43 40 37 34 31 28 25 22 19 16 13 10 Sertraline Sertraline Placebo Placebo Sertraline Sertraline Placebo Placebo Escala de Mullen en aprendizaje temprano
(MSEL)
P=0.047
P=0.031
P=0.005
P=0.038
p=0.008
P=0.007
Mullen Visual RecepXon Age Equivalents * p=
0.0309
50 Mullen Fine Motor Age Equivalents 42 39 45 * p = 0.0045 36 40 33 35 Months Months 30 27 30 24 25 21 20 18 15 15 10 Sertraline Sertraline Placebo Placebo 12 Sertraline Early Learning Composite Standard Score Mullen Early Learning Composite Standard Scores p = Cogni<ve T Score Sum 70 65 60 55 50 45 40 Sertraline Sertraline Placebo Placebo Placebo Placebo Mullen CogniXve T Score Sum 0.0769 75 Sertraline 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 * p = 0.0472 Sertraline Sertraline Placebo Placebo No hay diferencias en eventos adversos
ni en eventos adversos secundarios
Conclusiones
•  MSEL percepción visual y motora fina, composite T score, y la media
combinada de los resultados de todos los sub-sets mejoran en
Setralina vs. placebo, los beneficios cognitivos y motores, y la
mejora en participación social en SPM-P. Seguro sin efectos
secundarios significativos
•  El resultado primario de la medidad de elección es dificil, no
significativo en este caso
•  Un tratamiento significativamente beneficioso a los 2 años refuerza
la necesidad del diagnóstico temprano e incluso screenings al nacer
•  Desde una perspectiva clínica, las familias estaban contentas con los
efectos de la setralina y todas desearon continuar con el tratamiento
clinico después del ensayo
•  Un seguimiento mayor es esencial; planteamos combinar setralina
con PILI (entrevistas) intensivas por skype
Sertralina y Minocyclina en niños jóvenes: SXF con
un AR de 0.24
•  A los 18 meses el lenguaje
Receptivo y Expresivo está en el
1er percentil
•  Empiezan con Setraline 2.5 mg y
se incrementa a 5 mg con mejora
del lenguaje
•  Minocyclina empieza a los 2
años, 25 mg y sube a 50 mg
después, con mejora de lenguaje
y conducta
•  IQ a los 4 años en Stanford
Binet 5: escala complete de 100
Case 1: SXF e Hidrocefalia
•  Diagnóstico de hidrocefalia
(1 año) intervenido con
drenaje pero poco eficaz
•  A los 18 meses, sin lenguaje
y con un Mullen ELC de 52
•  Empieza con 25 mg de
minociclina. Mejora
dramatica en lenguaje
•  Despues tratado con
Setralina con más beneficio
Case 1: Seguimiento
•  A los 29 meses, en
Mullen, su Early
Learning Composite es
de 78 y en test de
lenguaje obtiene 2 años
y 4 meses (28 meses) y
con buen
comportamiento
La expression del receptor de
GABAA se infra-regula en el SXF
•  La expresión de GABAA se infra-regula en
el ratón KO (D’Hulst et al 2007; Kooy et al
2005)
•  Agonistas de GABAA : Ganaxolona
–  Medicamente en investigación eficaz en espasmos
infantiles y otros tipos de epilepsia: Estudio doble ciego
controlado cross-over trial (cada rama 7 semanas) en
niños con SXF (6 -18 años) financiado por DOD en el
MIND. Marinus proporciona la ganaxolona
–  Mejora dirigida en ansiedad, comportamiento y
frecuencia de convulsiones
–  Frank Kooy ha iniciado el mismo estudio en Bélgica
Tiempo de tratamiento con Ganaxolona
double-blind crossover controlled trial and now
initiating open label
Period 1
Period 2
Ganaxolone
Ganaxolone
Placebo
Screening Baseline
Week 3
Placebo
Week 7
Week 6
Week 8
Week 11
Week 14
Week 15-­‐16
El Yoga y la Meditación Mental
mejora la inhibición de GABA
Metadoxina (Alcobra)
•  Ion-pair salt of pyridoxine (vitamin B6) and
2‑pyrrolidone-5-carboxylate (PCA or L-PGA)
•  Short acting form approved for alcohol intoxication in
other countries (not FDA approved)
•  Long acting form being developed for ADHD – 2
positive studies
•  Reversed multiple cognitive phenotypes in FXS mouse
•  Binds to GABA transporter and stimulates
GABAergic inhibitory transmission via presynaptic
mechanism. GABA inhibition is deficient in FXS and
in ASD
Metadoxina (MG01CI) Fase 2
Ensayo controlado - Placebo
•  Males and females with FXS age 15-55
•  Primary outcome attention
Enrolling now
–  Secondary is hyperactivity, behavioral, cognitive, biomarker outcomes
–  Some parent forms, many measures clinician administered or direct patient
assessment
•  ½ chance each placebo or metadoxine tablets – titration to low or
high dose depending on tolerance
•  Most meds allowed
•  6 visits over 2-3 months, 42 days of treatment, no extension
•  Some blood, EKGs and cognitive tests
•  Sites: MIND (UCDavis), Rush (Chicago), Emory (Atlanta), U
Mass, Southwest Autism Research (Phoenix), Suburban Research
(Philadelphia), Denver, Kennedy-Krieger (Baltimore), Cincinnati
Children’s, Baylor (Houston), U of Washington (Seattle), Israel
NNZ-2566 (Neuren)
Ø Growth hormone (IGF1) analog
Ø Works on overactive ERK/AKT pathway in FXS mouse
Ø ERK/ARK in signaling pathway for mGluRs/other receptors
Ø Normalizes hyperactivity, social behavior, cognition, dendritic spines,
ERK/AKT, even testis size in FXS mouse
ERK and AKT biomarkers Dendri<c spines NNZ-2566 (Neuren) Phase 2 PlaceboControlled Trial
•  Males with FXS age 14-40
•  Primary outcome is safety
–  Exploring different behavioral, phenotype, language, cognitive,
biomarker outcomes
–  Some parent forms, many measures clinician administered or direct
patient assessment
• 
• 
• 
• 
1/3 chance each placebo, low dose, high dose
Strawberry liquid
Most meds allowed
8 visits over 2-3 months (some weekly), 42 days of treatment,
some travel support, no extension
•  Lots of measures and blood tests, some days multiple PK
samples
•  Sites: MIND (UCDavis), Rush (Chicago), Emory (Atlanta), U
Mass, Mt Sinai (NY), Suburban Research (Philadelphia),
Denver (UCHSC)
Vitaminas y Antioxidantes en el ratón XF y
humanos
•  Vit E (Alpha tocopherol) and N acetyl L cysteine (NAC) improved
behavior and cognition in KO mouse (de Diego et al 2009)
•  Controlled trial of Vit E and C in 6 to 18yo with FXS 10 mg/kg/day
for 24 weeks (de Diego-Otero et al 2014)
•  Omega 3 diet increased sociability in KO mouse and BDNF in DG of
hippocampus (Pietropaolo et al 2014 Psychoneuroimmunology)
n-3 PUFAs = omega 3 Polyunsaturated fatty acids
New treatments possibilities for FXS
•  Suramin: purigenic antagonist
–  Many effects including decreasing PI3K and Akt
levels, decrease of APP and TDP43 in mouse
models of ASD and FXS (Naviaux et al 2015)
•  Bumetanide: diuretic
*
–  Tyzio et al 2014:Chronic deficient chloride
regulation in rodent models of autism. Giving
bumetanide to mother rescues the GABA
developmental sequence and autistic phenotype in
rodents with FXS or ASD. Now in patient trials for
ASD.
Cannabinoids: Cannabidiol (CBD) trial in FXS
Cannabinoid Structures.
Friedman D, Devinsky O. N Engl J Med 2015;373:1048-1058.
Los tratamientos dirigidos deben combinarse
con programas educativos innovadores
•  Si mejoran las conexiones sinápticas con el
tratamiento dirigido debemos fomenter estas
conesiones con intervención educacional
•  Combinar ensayos de tratamiento con intervención
educacional, programas digitales como CogMed,
Headsprout for reading, AT devices, iPAD apps
FX tracking game
iPAD apps
Co-Writer and write out loud
CHAT Alt CHAT 40
Ultimate Treatment
MIND Institute
Norman Brule
Lauren Plummer
Kathy Angkustsiri
David Hessl
Susan Rivera
Andrea Schneider
Mary Jae Leigh
Sarah Fitzpatrick
Michele Ono
Patrick Adams
Aisha Lott
Erika Bickel
Reymundo Lozano
Lindsey Partington
Jen Cogswell
Maria Diez
Len Abbeduto
Dept. Radiology
James Brunberg
NTRI Researchers
Isaac Pessah
Rob Williamson
Rob Berman
Dept. Neurology
Lin Zhang
John Olichney
Ricardo Maselli
Mike Rogawski
Dept of Psychiatry
Andreea Seritan
Collaborators
UC Davis School of Medicine
Dept. Biochem & Molec. Medicine
Paul Hagerman Flora Tassone
Anna Ludwig
Greg Mayeur
Chris Raske
Dept. Biostatistics now at UC Irvine
Danh Nguyen
Department of Pathology
Claudia Greco
Department of Rehabilitation
Veronica Martinez-Cerdeno
University of Colorado Health Sciences Center (Denver)
Nicole Tartaglia Maureen Leehey
James Grigsby ; Karen Riley at DU
RUSH-Presbyterian-St. Luke’s Medical Center (Chicago)
Elizabeth Berry-Kravis Deb Hall
Christopher Goetz
*Latrobe University, Melbourne Australia*
Danuta Loesch
Richard Huggins
Support: NICHD, HRSA, DOD, NIA, NFXF, CDC, NFXF, Alcobra
Neuren, Roche, Novartis, Seaside Therapeutics