21 May 2014, Washington, DC, USA Gl

th
The 15
International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV &
Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014, Washington, DC, USA
Glòria Molas y Montse Tuset. Servicio de Farmacia. Hospital Clínic
Resumen.
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Durante la administración secuencial de efavirenz a dolutegravir, no se
requiere ajuste de dosis de ninguno de los fármacos, ya que se mantienen
las concentraciones de uno de los dos fármacos en niveles eficaces durante
el cambio. Probablemente la interaccion carezca de importancia en pacientes
virológicamente suprimidos.
La dosis de tenofovir en combinación con inhibidores de la proteasa podría
reducirse a 200-250mg c/24h, manteniendo la eficacia y mejorando la
seguridad, aunque estos datos deben ser confirmados con estudios
farmacocinéticos prospectivos.
El comprimido combinado que contiene rilpivirina, emtricitabina y tenofovir
se debe administrar con alimentos para maximizar su absorción.
Se produce una reducción en la exposición de dolutegravir cuando se
coadministra junto a suplementos de calcio o hierro en ayunas, pero esta
reducción no se observa si se administran junto a alimentos o se administra
dolutegravir 2h antes que los suplementos.
Durante la coadministración de ritonavir y dabigatrán, se observó una
disminución leve del efecto anticoagulante, que no se considera clínicamente
relevante.
Se observó una disminución de las concentraciones de arteméter y
lumefantrina de un 65% y un 60% al administrarlos concomitantemente con
nevirapina, comparado con controles históricos. (Curiosamente, en otros
estudios se ha observado aumento de niveles de lumefantrina)
Según un modelo farmacocinético, se debería ajustar la dosis de erlotinib a
50mg c/24h al administrarlo junto a ritonavir, pero se debe validar esta
recomendación en la práctica clínica.
No se observaron interacciones significativas entre rifapentina y efavirenz
administrados a dosis múltiples, aunque disminuyó el porcentaje de
pacientes con concentraciones de efavirenz ≥ 1 mg/L.
No es necesario ajustar la dosis de efavirenz al asociarlo a rifampicina, ya
que, aunque en las primeras semanas de tratamiento concomitante se
reducen las concentraciones de efavirenz, posteriormente no hay diferencias
significativas.
Ledipasvir y raltegravir no presentan interacciones significativas.
No se detectaron interacciones significativas entre ledipasvir/sofosbuvir y
Atripla® o Eviplera®, con las excepciones de un aumento de las
concentraciones de tenofovir en presencia de ledipasvir/sofosbuvir y una
reducción del 34% de las concentraciones de ledipasvir al coadministrarlo
con Atripla®, que no se consideraron relevantes.
En pacientes coinfectados, las concentraciones de raltegravir disminuyeron
al administrarlo con boceprevir. Los efectos de boceprevir sobre los
•
•
•
antirretrovirales efavirenz, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir y
lopinavir/ritonavir fueron similares a los observados en voluntarios sanos.
La reducción en las concentraciones de boceprevir al asociarlo con efavirenz
y darunavir/ritonavir, que se observaron previamente en voluntarios sanos,
no se observaron en pacientes coinfectados.
El nuevo inhibidor de la integrasa GSK1265744 no interacciona con
midazolam y presenta baja probabilidad de interacción con otros fármacos.
Tenofovir alafenamida se puede administrar en pacientes con insuficiencia
hepática leve-moderada sin ajuste de dosis.
RESUMEN
DE
LAS
PRINCIPALES
COMUNICACIONES
SOBRE
INTERACCIONES
Resumen de interacciones de los antirretrovirales entre sí
•
Dolutegravir – efavirenz
Generaux G, Song I, Bowers G, Piscitelli S. A mechanistic SimCYP simulation
evaluating dolutegravir and efavirenz pharmacokinetics following a switch from
once-daily efavirenz to once-daily dolutegravir [Abstract P_36]. 15th International
Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014,
Washington, DC, USA.
Resumen: Dolutegravir se metaboliza por UGT1A1, siendo una vía minoritaria el
CYP3A4. Efavirenz es inductor de UGT1A1 y CYP3A4. Generaux et al. estudiaron el
efecto en la farmacocinética de dolutegravir del cambio de un tratamiento con
efavirenz a uno con dolutegravir una vez al día. Concluyeron que no es necesario
ajuste de dosis, ya que siempre se mantienen las concentraciones de uno de los
dos fármacos en niveles eficaces durante el cambio.
Utilizaron el modelo de simulación farmacocinética SimCYP, basado en datos in
vitro sobre eliminación e inducción enzimática y datos de un análisis poblacional
previo de dolutegravir. Con el modelo final, se hizo una predicción de las
concentraciones de efavirenz y dolutegravir tras el cambio desde efavirenz 600mg
c/24h a dolutegravir 50mg c/24h. La Cmin de efavirenz se mantenía superior a la
concentración mínima eficaz (CME; 1ng/ml) durante 3 días después de su
suspensión. La Cmin de dolutegravir alcanzaba la CME (0,3 ng/ml) 3 días después
del cambio de tratamiento. En los metabolizadores lentos de CYP2B6, las
concentraciones de efavirenz se mantenían hasta 8 días superiores a la CME tras el
cambio y las concentraciones de dolutegravir alcanzaban la CME a los 6 días. En la
población hipotética de baja actividad de CYP3A4 y UGT1A1, las concentraciones de
efavirenz se mantenían 3 días superiores a la CME y las concentraciones de
dolutegravir alcanzaban la CME 3 días tras el cambio. Estas simulaciones
demuestran que dolutegravir alcanza la CME antes de que efavirenz presente
concentraciones inferiores a su CME.
En pacientes con supresión virológica
probablemente esta interaccion carezca de importancia; sin embargo, se requieren
datos clínicos en el caso de que los pacientes no presenten la carga viral suprimida.
•
Tenofovir – inhibidores de la proteasa
Hill A, Khoo S, Boffito M, Back D. Should the dose of tenofovir be reduced to 200250mg/day, when combined with protease inhibitors? [Abstract: P_55]. The 15th
International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy. 19 21 May 2014, Washington DC, USA.
Resumen: Dado que se han comercializado nuevas formulaciones pediátricas de
Viread®, Hill et al. plantean el uso de 200 ó 250 mg de tenofovir disoproxil
fumarato (DF) en lugar de 300 mg cuando se use en combinación con lopinavir/r,
darunavir/r ó atazanavir/r. Ello se basa en el hecho de que la dosis actual de
tenofovir se autorizó basándose en estudios en los que se combinaba con efavirenz,
que no interacciona con tenofovir, mientras que los inhibidores de la proteasa
aumentan sus concentraciones y pueden aumentar su toxicidad renal. Para ello
realizaron una búsqueda bibliográfica de los estudios de interacción entre tenofovir
e inhibidores de la proteasa. En los estudios de selección de dosis se observó que
tenofovir presenta una concentración proporcional a la dosis, por lo que con los
comprimidos de 250 mg se alcanzarían unos niveles un 17% inferiores y con los de
200 mg unos niveles 33% menores en comparación con la dosis de 300 mg. En los
estudios
de
interacción,
se
observó
que
lopinavir/ritonavir
aumentó
significativamente los parámetros farmacocinéticos de tenofovir: un 15% la Cmax,
un 32% el AUC y un 51% la Cmin. Se indica la razón de medias geométricas y su
intervalo de confianza del 95%: Cmax (GMR 1.15 , 95% CI 1.07-1.22), AUC (GMR
1.32, 95% CI 1.25-1.38) and Cmin (GMR 1.51, 95% CI 1.37-1.66).
Atazanavir/ritonavir aumentó significativamente los parámetros farmacocinéticos
de tenofovir: un 34% la Cmax, un 37% el AUC y un 29% la Cmin [Cmax (GMR
1.34, 95% CI 1.20-1.51), AUC (GMR 1.37, 95% CI 1.30-1.45) and Cmin (GMR
1.29, 95% CI 1.21-1.36)].
Darunavir/ritonavir aumentó significativamente los parámetros farmacocinéticos
de tenofovir: un 24% la Cmax, un 22% el AUC y un 37% la Cmin [Cmax (GMR
1.24, 95% CI 1.08-1.42), AUC (GMR 1.22, 95% CI 1.10-1.35) and Cmin (GMR
1.37, 95% CI 1.19-1.57)].
Se estima que con los comprimidos de 250 mg de tenofovir DF (en combinación con
darunavir, atazanavir o lopinavir/ritonavir), el AUC de tenofovir estaría dentro del
rango de equivalencia, en relación a la alcanzada con 300 mg de tenofovir DF en
combinación con efavirenz.
Empleando los comprimidos de 200 mg, el AUC de
tenofovir DF sería entre un 8% y un 18% menor, mientras que la Cmin de tenofovir
permanecería dentro del rango de equivalencia. Con esta reducción de dosis de
tenofovir podría mantenerse la eficacia reduciendo la toxicidad; sin embargo, estos
datos deben ser confirmados con estudios farmacocinéticos prospectivos en los que
se determinen las concentraciones intracelulares de tenofovir.
Resumen de interacciones de los antirretrovirales con otros grupos de
fármacos
Alimentos
•
Rilpivirina - alimentos
Lamorde M, Walimbwa S, Byakika-Kibwika P, Katwere M, Mukisa LN, Sempa J, et
al. Effect of food on the steady-state pharmacokinetics of rilpivirine when
administered as a fixed-dose combination in HIV-1 infected Ugandan adults
[Abstract P_25]. 15th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV &
Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014, Washington, DC, USA.
Resumen: Lamorde et al. investigaron en pacientes con infección por el VIH el
efecto de la comida en la farmacocinética de rilpivirina cuando se administra en un
comprimido único que contiene emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato y
rilpivirina (FTC/TDF/RPV). Concluyeron que FTC/TDF/RPV debe administrarse con
comida ya que las concentraciones disminuyen si se administra en ayunas.
Este estudio realizado en Uganda incluyó 15 pacientes (9 mujeres), con una media
de edad de 40,8 años y 58,5 kg de peso. Al inicio del estudio, el tratamiento
antirretroviral fue cambiado de un régimen con efavirenz a FTC/TDF/RPV,
administrado una vez al día durante 56 días. Se determinaron las concentraciones
plasmáticas tras la dosis de FTC/TDF/RPV administrada en ayunas el día 42,
administrada con una comida baja en grasas (353kcal) el día 49 y con una comida
rica en grasas (589 kcal) el día 56. Todas las comidas eran del este de Africa y
contenían plátano. El AUC, Cmin y Cmax de rilpivirina fueron de 2392 (2157-2918)
ng·h/ml, 80 (72-102) ng/ml y 159 (141-204) ng/ml, respectivamente, administrada
con comida rica en grasas; 2582 (2336-3108) ng·h/ml, 92 (82-117) ng/ml y 175
(156-217) ng/ml, respectivamente administrada con comida baja en grasas; y
2007
(1819-2499)
respectivamente,
significativamente
ng·h/ml,
administrada
(un
16%)
63
en
al
(57-85)
ayunas.
ng/ml
El
administrarla
y
AUC
en
157
de
(143-195)
rilpivirina
ayunas
ng/ml,
disminuyó
comparado
con
administrada con una comida rica en grasas [razón de medias geométricas= 0,84
(0,73-0,96)]. La Cmin también disminuyó sifgnificativamente (un 21%), con una
razón de medias geométricas de 0,79 (0,65-0,97). La Cmax fue similar en los tres
casos. Los parámetros farmacocinéticos no se alteraron al administrar rilpivirina con
comida baja en grasa respecto a administrarla con comida rica en grasa, excepto
por la
Cmin, que aumentó significativamente un
15% [razón
de medias
geométricas= 1,15 (1,01-1,30)].
Anticoagulantes orales
•
Dabigatrán - ritonavir
Gordon LA, Hadigan C, McManus M, Nghiem K, Kumar P, Alfaro RM, et al. Influence
of separated and concomitant administration of ritonavir on the anticoagulant effect
of dabigatran etexilate in healthy volunteers [Abstract P_14]. 15th International
Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014,
Washington, DC, USA.
Resumen: Gordon et al. evaluaron el efecto de la administración de ritonavir junto
a dabigatran etexilato en el tiempo de trombina en voluntarios sanos. Aunque se
esperaba un aumento del efecto de dabigatran por inhibición de glicoproteína P por
parte de ritonavir, durante la coadministración se observó una disminución del
efecto anticoagulante, que fue más pronunciada al separar 2h la toma de los
fármacos. Estas reducciones no se consideraron clínicamente relevantes.
Se trata de un estudio unicéntrico abierto en el que 16 voluntarios sanos recibieron
una dosis única de dabigatran 150mg solo (fase 1). Tras 5 días de lavado, los
sujetos recibieron ritonavir 100mg c/24h durante 2 semanas, tras lo que se
administró otra dosis única de dabigatran, 2h antes de la siguiente dosis de
ritonavir (fase 2). Finalmente, se administró una tercera dosis de dabigatrán al
cabo de una semana, concomitantemente (a la vez) con la dosis diaria de ritonavir
(fase 3). Tras cada dosis de dabigatrán, se obtuvieron muestras sanguíneas y se
determinó el tiempo de trombina. Se observó una reducción del 13% en el área
bajo la curva de efecto (AUEC) en la fase 2 respecto a la 1 (p=0,048) y una
reducción del 6% en el AUEC en la fase 3 respecto la 1 (p=0,6). No se observaron
cambios significativos en la razón de efecto máximo respecto el basal (ERmax)
entre las fases 2 y 3 y la 1 (p>0,05). El tiempo de trombina máximo fue de 2,56 a
3,36 horas, con un 11% de aumento en la fase 2 respecto la 1 y un 16% de
aumento de la fase 3 respecto la 1 (p>0,05 para ambas comparaciones).
Antimaláricos
•
Artemeter/lumefantrina – nevirapina
Fehintola FA, Huang L, Scarsi KK, Darin KM, Morse GD, Akinyinka OO, et al.
Reduced artemether-lumefantrine exposure in HIV-infected Nigerian subjects on
nevirapine-based
antiretroviral
therapy
[Abstract
O_03].
15th
International
Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014,
Washington, DC, USA.
Resumen: Fehintola et al. evaluaron la farmacocinética de artemeter y lumefantrina
en pacientes nigerianos VIH en tratamiento con nevirapina. Observaron que las
concentraciones de arteméter y lumefantrina son un 65% y un 60% menores,
respectivamente,
que
en
controles
históricos
sin
nevirapina.
(nota:
existe
controversia respecto al efecto sobre lumefantrina, dado que en otros estudios, a
diferencia de lo que sería de esperar, aumentaron los niveles de lumefantrina en
presencia de nevirapina)
En este estudio abierto se incluyeron 11 pacientes VIH (81,8% mujeres) en
tratamiento antirretroviral con nevirapina, que no presentaban malaria. La edad
media era de 37 años y llevaban en tratamiento con nevirapina una media de 3,5
años. Se trataron con arteméter/lumefantrina (coformulados) 80/480mg c/12h
durante 3 días. Se realizó el estudio farmacocinético en la última dosis de
arteméter/lumefantrina y se compararon los resultados con 16 sujetos controles
históricos no infectados por VIH. La exposición a artemeter se redujo un 65% en
los sujetos en tratamiento con nevirapina respecto a los controles (AUC: 18,9 vs.
53,9
h·ng/mL;
p=0,02).
No
se
observaron
cambios
significativos
en
las
concentraciones de dihidroartemisina, el metabolito activo de arteméter (AUC: 180
vs. 177 h·ng/mL; p=0,88). La exposición a lumefantrina resultó un 60% menor en
los sujetos en tratamiento con nevirapina que en los controles (AUC: 150 vs. 374
h·mcg/mL; p=0,01), con un menor tiempo de semivida (1,6 vs. 4,8 días;
p<0,001). La exposición a nevirapina no se alteró por la administración de
arteméter/lumefantrina.
Antineoplásicos
•
Erlotinib - ritonavir
Molto J, Rajoli R, Cirauqui B, Back D, Valle M, Owen A, et al. Simulation of the
interaction
between
erlotinib
and
ritonavir
using
a
physiologically
based
pharmacokinetic model [Abstract PP_01]. 15th International Workshop on Clinical
Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014, Washington, DC,
USA.
Resumen: Erlotinib se metaboliza por CYP3A4 principalmente, pero también por
CYP3A5, CYP1A1 y CYP1A2. Molto et al. simularon la interacción entre erlotinib y
ritonavir utilizando un modelo farmacocinético fisiológico. Concluyeron que, según
el modelo, se debería ajustar la dosis de erlotinib a 50mg c/24h al administrarlo
junto a ritonavir, pero se debe validar esta recomendación en la práctica clínica.
Se basaron en datos in vitro de propiedades químicas, absorción, distribución,
metabolismo y eliminación de erlotinib y ritonavir, además del potencial de
inducción e inhibición de ritonavir obtenido de la literatura. Se simularon las
concentraciones de ambos fármacos en 50 individuos virtuales que recibían erlotinib
150mg c/24h con o sin ritonavir 100mg c/24h. Los parámetros simulados de
erlotinib y ritonavir administrados por separado fueron similares a los valores
obtenidos de la literatura. La razón de medias geométricas para erlotinib 150mg
junto a ritonavir 100mg c/24h respecto a erlotinib 150mg solo fue de 3,01 (2,743,31) para la Cmin, 2,51 (2,33-2,71) para Cmax y 2,74 (2,52-2,98) para AUC. Se
evaluó la reducción de dosis de erlotinib a 50mg c/24h. La razón de medias
geométricas para erlotinib 50mg junto a ritonavir 100mg c/24h respecto a erlotinib
150mg solo fue de 0,97 (0,88-1,06) para la Cmin, 0,81 (0,75-0,87) para Cmax y
0,88 (0,81-0,96) para AUC.
Antituberculosos
•
Rifapentina, isoniazida - efavirenz
Podany AT, Bao Y, Chaisson RE, Swindells S, Andersen JW, Mwelase T, et al.
Efavirenz pharmacokinetics in HIV infected persons receiving rifapentine and
isoniazid for TB prevention in ACTG 5279. [Abst P_28]. The 15th International
Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy. 19 - 21 May 2014,
Washington DC, USA.
Resumen: Podany et al. evaluaron el efecto de rifapentina + isoniazida sobre la
farmacocinética de efavirenz en los primeros 90 participantes del estudio ACTG
A5279 en tratamiento con los tres fármacos. No observaron interacciones
significativas entre rifapentina y efavirenz, aunque disminuyó el porcentaje de
pacientes con concentraciones de efavirenz ≥ 1 mg/L.
El estudio A5279 pretendía comparar el tratamiento con rifapentina e isoniazida
diarias durante 4 semanas con el tratamiento con isoniazida durante 9 meses para
la prevención de tuberculosis activa en pacientes VIH positivos. Se evaluó la
farmacocinética de 86 sujetos en tratamiento con efavirenz 600mg c/24h
aleatorizados en el grupo de rifapentina (10mg/kg) + isoniazida (300mg) c/24h. Un
55% eran mujeres, la mediana de edad de 35 años y el índice de masa corporal de
23,2. Un 93% tenían una carga viral
indetectable y la mediana del recuento de
linfocitos CD4 era de 500 cells/mm3. Se extrajeron muestras plasmáticas en la
semana 0 (antes de iniciar tratamiento antituberculoso) y a las semanas 2 y 4. La
farmacocinética de efavirenz se consideró aceptable si >80% de los sujetos
presentaban concentraciones ≥ 1 mg/L. La razón de medias geométricas pa ra el
aclaramiento oral aparente (CL/F) de efavirenz en combinación con tratamiento
antituberculoso respecto a ausencia de antituberculosos fue 1,04 (0,98-1,11). El
número de sujetos con concentraciones de efavirenz ≥ 1 mg/L fueron: 84 (98%) en
la semana 0, 80 (93%) en la semana 2 y 77 (90%) en la semana 4. La
concentración mediana de rifapentina fue 9,18 (6,21-12,7) mg/L.
•
Rifampicina - efavirenz
Khoo S, Hill A, Back D, Boffito M. The induction effect of rifampicin on efavirenz is
time-dependent: systematic review of 12 drug interaction studies [Abst P_29].
The 15th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis
Therapy. 19 - 21 May 2014, Washington DC, USA.
Resumen: Dado que efavirenz induce su propio metabolismo, deben transcurrir
entre 4 y 16 semanas para que se alcance su estado de equilibrio estacionario.
Khoo et al. realizaron una búsqueda en MEDLINE y EMBASE para identificar los
estudios de diseño secuencial o cruzado en los que se investigó la interacción entre
efavirenz y rifampicina. Identificaron 12 estudios que dividieron según el tiempo de
coadministración de efavirenz y rifampicina previo a la determinación de niveles. En
6 estudios el tiempo fue menor a 8 días y en ellos se observó una reducción de la
Cmin de efavirenz del 19 al 54% en presencia de rifampicina. Todos excepto uno
eran estudios en voluntarios sanos. Un estudio de duración intermedia (2-4
semanas) mostró una reducción del 34%. En contraposición, 5 estudios de mayor
duración (entre 4 y 24 semanas) en pacientes coinfectados por VIH y tuberculosis,
mostraron aumentos no significativos (entre 6% y 26%) en la Cmin de efavirenz,
en lugar de reducciones. Estos datos se confirman en dos estudios longitudinales,
en los que sólo se observaron reducciones en la Cmin de efavirenz en presencia de
rifampicina durante las 4 primeras semanas de tratamiento, mientras que
posteriormente se observó un aumento no significativo de la Cmin de efavirenz.
Estos resultados sugieren que no es necesario ajustar la dosis de efavirenz al
asociarlo a rifampicina.
Antivirales contra el virus de la hepatitis C
•
Sofosbuvir, ledipasvir- raltegravir, efavirenz, rilpivirina, emtricitabina y
tenofovir
German P, Pang P, West S, Han L, Sajwani K, Mathias A. Drug interactions between
direct acting anti-HCV antivirals Sofosbuvir and Ledipasvir and HIV antiretrovirals
[Abstract O_06]. 15th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV &
Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014, Washington, DC, USA.
Resumen: German et al. evaluaron en voluntarios sanos las interacciones entre
ledipasvir
y
raltegravir
y
entre
ledipasvir/sofosbuvir
(coformulados)
y
efavirenz/emtricitabina/ tenofovir (Atripla®) o rilpivirina/emtricitabina/tenofovir
(Eviplera®). No se detectaron interacciones significativas, con las excepciones de
un
aumento
de
las
concentraciones
de
tenofovir
en
presencia
de
ledipasvir/sofosbuvir y una reducción del 34% de las concentraciones de ledipasvir
al coadministrarlo con Atripla®, que no se consideraron relevantes.
Es un estudio fase I aleatorizado y cruzado en voluntarios sanos, divididos en 3
grupos. El grupo 1 (n=28) recibió ledipasvir 90mg c/24h 10 días, después
raltegravir 400mg c/12h 10 días y finalmente ledipasvir + raltegravir juntos 10 días
más. En el grupo 2 (n=29), los sujetos recibieron ledipasvir/sofosbuvir 90/400mg
c/24h solos seguidos de coadministración con Atripla® c/24h, o Atripla® sola
seguido de coadministración con ledipasvir/sofosbuvir, durante 14 días. En el grupo
3 (n=29), los sujetos recibieron ledipasvir/sofosbuvir 90/400mg c/24h solos
seguidos de coadministración con Eviplera® c/24h, o Eviplera® sola seguido de
coadministración con ledipasvir/sofosbuvir, durante 10 días. En el último día de
cada tratamiento, se analizaron las concentraciones plasmáticas de los fármacos.
La farmacocinética de ledipasvir no se alteró en presencia de raltegravir y la de
ledipasvir y sofosbuvir no se alteraron por la administración de Eviplera®. Se
observó una disminución modesta (34%) en la exposición a ledipasvir en presencia
de Atripla®, aunque no se alteraron las concentraciones de sofosbuvir ni de GS331007 (metabolito inactivo de sofosbuvir). Se observaron reducciones leves no
relevantes en las concentraciones de raltegravir durante la coadministración de
ledipasvir. Efavirenz, rilpivirina y emtricitabina no se vieron afectados por la
administración de ledipasvir/sofosbuvir. La exposición a tenofovir aumentó al
administrarlo junto a ledipasvir/sofosbuvir (1,8-2,6 veces con Atripla®, 1,3-1,9
veces con Eviplera®). Sin embargo, estos aumentos en el AUC de tenofovir son
similares a los observados al coadministrarlo con inhibidores de la proteasa, y en
ese caso no se requieren ajustes de dosis.
•
Boceprevir
–
raltegravir,
efavirenz,
darunavir,
atazanavir,
lopinavir/ritonavir
Kiser JJ, Lu D, Rosenkranz SL, Morse GD, Sherman KE, Butt AA. Boceprevir and
antiretroviral pharmacokinetic interactions in HIV/HCV coinfected persons – AIDS
clinical trials group study A5309S [Abstract: P_18]. 15th International Workshop on
Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014, Washington,
DC, USA.
Resumen: Kiser et al. evaluaron las interacciones entre boceprevir y varios
antirretrovirales en pacientes coinfectados. Con la excepción del aumento de
concentraciones de raltegravir, los efectos de boceprevir sobre los antirretrovirales
fueron similares a los observados en voluntarios sanos. La reducción en las
concentraciones
de
boceprevir
con
efavirenz
y
darunavir/ritonavir
que
se
observaron previamente en voluntarios sanos, no se observaron tan claramente en
pacientes coinfectados.
Es un subestudio farmacocinético del protocolo A5294 del AIDS Clinical Trials
Group. Se incluyeron 54 pacientes coinfectados por VIH y VHC en tratamiento con 2
ITIANs más efavirenz, raltegravir, atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir c/12h o
lopinavir/ritonavir. El 16% de los pacientes eran cirróticos. Se inició tratamiento
con
boceprevir,
ribavirina
y
peginterferón.
Se
determinaron
los
perfiles
farmacocinéticos de los antirretrovirales 2 semanas antes y 2 semanas después del
inicio
de
boceprevir.
Se
determinaron
las
concentraciones
plasmáticas
de
boceprevir 2 semanas después de su inicio. La farmacocinética de efavirenz (n=19)
no se alteró en presencia de boceprevir. El AUC y Cmax de raltegravir (n=17)
aumentaron con boceprevir, con una razón de medias geométricas (GMR) de 1,56
(1,03-2,35) y 1,87 (1,13-3,09), respectivamente. La Cmin de raltegravir no
aumentó significativamente [GMR 1,10 (0,74-1,64)]. El AUC y Cmin de atazanavir
(n=11) se redujeron en presencia de boceprevir, con una GMR de 0,70 (0,55-0,87)
y
0,57
(0,42-0,78),
respectivamente.
La
Cmax
de
atazanavir
no
fue
significativamente menor, con GMR 0,84 (0,62-1,14). El AUC, Cmax y Cmin de
darunavir (n=5) se redujeron en presencia de boceprevir, con una GMR de 0,58
(0,53-0,63),
0,68
concentraciones
de
(0,64-0,71)
y
boceprevir
se
0,36
(0,27-0,48),
compararon
con
respectivamente.
controles
históricos
Las
en
voluntarios sanos. Efavirenz redujo el AUC y Cmax de boceprevir, con una GMR de
0,89 (0,79-1,0) y 0,73 (0,62-0,85), respectivamente. La Cmin de boceprevir no fue
significativamente menor al administrarlo con efavirenz [GMR 0,79 (0,5-1,2)]. El
AUC de boceprevir fue mayor en presencia de raltegravir, con una GMR de 1,18
(1,02-1,37), pero la Cmax [GMR 1,04 (0,88-1,23)] y la Cmin [GMR 1,08 (0,751,55)] no presentaron diferencias significativas. Atazanavir/ritonavir no alteró la
farmacocinética de boceprevir. La Cmin de boceprevir fue mayor en presencia de
darunavir/ritonavir, con una GMR de 1,93 (1,37-2,73), pero no hubo diferencias en
el AUC [GMR 1,03 (0,72-1,46)] o la Cmax [GMR 0,85 (0,54-1,36)] de boceprevir.
No se analizaron los resultados con lopinavir/ritonavir debido al reducido tamaño de
muestra (n=2), aunque se observaron reducciones en las concentraciones tanto de
lopinavir como de boceprevir.
•
Boceprevir – etravirina
Hammond KP, Wempe MF, Ray ML, Bushman LR, Kiser JJ. Enzyme induction not
alterations in protein binding contribute to reduced Etravirine exposures with
Boceprevir [Abstract P_21]. 15th International Workshop on Clinical Pharmacology
of HIV & Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014, Washington, DC, USA.
Resumen: Hammond et al. estudiaron si la reducción en las concentraciones de
etravirina al administrarla junto a boceprevir era causada por inducción enzimática
o por alteraciones en la unión a proteínas. Concluyeron que la inducción enzimática
era la causa más probable.
Es la continuación de un estudio previo de Hammond et al., en el que 20
voluntarios sanos se aleatorizaron a recibir boceprevir, etravirina o ambos
concomitantemente. Se utilizaron sus muestras sanguíneas para este estudio. Se
determinaron las concentraciones de etravirina, sus metabolitos y la fracción no
unida a proteínas. Se detectaron 4 metabolitos de etravirina, aunque uno de ellos
estaba presente en tan baja concentración que no se cuantificó. Se comparó la
razón de AUC metabolitos/etravirina con o sin boceprevir. La razón AUC
metabolito/etravirina para los metabolitos HP-M1, HP-M2 y HP-M4 fue 2,32
(p=0,001), 1,62 (p=0,029) y 1,18 (p=0,0414) veces mayor, respectivamente, en
presencia de boceprevir. No se observó unión a proteínas tiempo-dependiente ni
con etravirina sola ni combinada con boceprevir. No se observó aumento en la
fracción de etravirina no unida a proteínas al administrarla con boceprevir.
Suplementos de minerales
•
Calcio y hierro - dolutegravir
Song I, Borland J, Arya N, Wynne B, Piscitelli S. The effect of calcium and iron
supplements on the pharmacokinetics of Dolutegravir in healthy subjects [Abstract
P_13]. 15th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis
Therapy, 19 - 21 May 2014, Washington, DC, USA.
Resumen: Song et al. evaluaron el efecto de la administración de suplementos de
calcio y hierro en la farmacocinética de dolutegravir, en ayunas o administrado con
alimentos. Observaron que se produce una reducción en la exposición de
dolutegravir cuando se coadministran en ayunas, pero esta reducción no se observa
si se administran junto a alimentos o se administra dolutegravir 2h antes que los
suplementos.
Es un estudio abierto, aleatorizado y cruzado en voluntarios sanos. Los sujetos se
aleatorizaron a dos cohortes: suplementos de calcio (n=12) y suplementos de
hierro (n=11). Recibieron en orden aleatorio 4 tratamientos: una dosis única de
dolutegravir 50 mg administrado 1) solo en ayunas, 2) con una dosis única de
carbonato de calcio 1200 mg o fumarato ferroso 324mg en ayunas, 3) con una
dosis única de carbonato de calcio o fumarato ferroso junto a una comida
moderadamente rica en grasas, 4) en ayunas 2h antes de la administración de una
dosis única de carbonato de calcio o fumarato ferroso. Entre periodos se estableció
un periodo de lavado de 7 días. La administración de dolutegravir con carbonato de
calcio en ayunas produjo una reducción en el AUC, Cmax y Cmin de dolutegravir de
39%, 37% y 39%, respectivamente. La administración de dolutegravir con
fumarato ferroso en ayunas produjo una reducción en el AUC, Cmax y Cmin de
dolutegravir de 54%, 57% y 56%, respectivamente. La administración de
dolutegravir con carbonato de calcio o fumarato ferroso junto con alimentos, o la
administración de dolutegravir 2 h antes de los suplementos, no alteró la exposición
a dolutegravir, comparado con la administración de dolutegravir solo en ayunas.
Resumen de interacciones de los antirretrovirales en investigación
•
GSK1265744 – midazolam, metotrexate
Reese M, Ford S, Bowers G, Humphreys J, Webster L, Gould E, et al. In vitro drug
interaction profile of the HIV integrase inhibitor, GSK1265744, and demonstrated
lack of clinical interaction with midazolam [Abstract P_20]. 15th International
Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014,
Washington, DC, USA.
Resumen: GSK1265744 es un inhibidor de la integrasa en investigación, formulado
en inyectable de acción prolongada. Reese et al. resumieron el perfil de
interacciones de GSK1265744.
GSK1265744 se metaboliza por UGT1A1 y en menor medida por UGT1A9. Los datos
in vitro de interacciones se incorporaron a modelos farmacocinéticos mecanísticos y
dinámicos para predecir interacciones clínicamente relevantes. Se incorporó
también información del estudio en 12 voluntarios sanos del efecto de GSK1265744
30mg oral c/24h durante 14 días en la farmacocinética de una dosis única de
midazolam
3mg
oral.
No
se
observaron
cambios
significativos
en
las
concentraciones de midazolam. El modelo desarrollado indica que GSK1265744
tiene
un
potencial
reducido
de
causar
o
sufrir
interacciones
clínicamente
significativas, a excepción de la coadministración de sustratos de OAT1/3 con
margen terapéutico estrecho (como metotrexate).
AJUSTE DE DOSIS DE LOS ANTIRRETROVIRALES EN INSUFICIENCIA RENAL
Y HEPÁTICA
•
Tenofovir alafenamida en pacientes con insuficiencia hepática
Begley R, Martin H, Lawson EB, Wei X, Vimal M, Kearney BP. Pharmacokinetics and
safety of Tenofovir alafenamide in subjects with mild or moderate hepatic
impairment [Abstract P_39]. 15th International Workshop on Clinical Pharmacology
of HIV & Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014, Washington, DC, USA.
Resumen: Tenofovir alafenamida es un profármaco de tenofovir. La transformación
de tenofovir alafenamida en tenofovir se produce por hidrólisis. Begley et al.
evaluaron el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de tenofovir
alafenamida y su metabolito. Concluyeron que no se requieren ajustes de dosis de
estos fármacos en pacientes con insuficiencia hepática leve-moderada.
Se incluyeron 40 sujetos con insuficiencia hepática estable con Child-Pugh-Turcotte
A o B, con una media de edad de 56 años. Se incluyó también un grupo de 20
voluntarios
sanos
como
controles
emparejados.
Se
administró
tenofovir
alafenamida 25mg en dosis única con comida, seguido de extracciones sanguíneas
para determinación del perfil farmacocinético. Sólo se consideró clínicamente
significativo un aumento de mínimo el 100%. La insuficiencia hepática no alteró la
exposición a tenofovir alafenamida ni tenofovir. La razón de medias geométricas
para AUC y Cmax de tenofovir alafenamida de los pacientes con insuficiencia
hepática leve respecto a los controles fue de 91,8 (65,2-129,4) y 89,0 (57,7-137,3)
y para los pacientes con insuficiencia hepática moderada fue de 115,1 (88,5-149,6)
y 118,7 (78,9-178,5). Los valores correspondientes a la AUC y Cmax de tenofovir
fueron de 89,3 (67,3-118,5) y 97,0 (75,9-124,0) para insuficiencia hepática leve y
95,6 (75,2-121,4) y 87,6 (70,5-108,8) para insuficiencia hepática moderada,
respectivamente. No se observaron correlaciones entre el la exposición a tenofovir
alafenamida o tenofovir y el valor en la escala de Child-Pugh. La fracción libre (no
unida a proteínas) de tenofovir alafenamida fue del 16% al 19% (en los sujetos con
insuficiencia leve y sus controles emparejados) y del 14% al 23% (en los sujetos
con insuficiencia moderada y sus controles emparejados). Para tenofovir, estos
valores fueron >99% en todos los grupos, lo que indica que la insuficiencia hepática
no altera la unión a proteínas de tenofovir alafenamida o tenofovir.
OTROS
•
GS-5816
–
pravastatina,
rifampicina, ciclosporina
rosuvastatina,
digoxina,
ketoconazol,
Mogalian E, German P, Yang C, Brainard D, McNally J, Cuvin J, et al. Evaluation of
transporter and cytochrome P450-mediated drug-drug interactions between pangenotypic HCV NS5A inhibitor GS-5816 and phenotypic probe drugs [Abstract
O_07]. 15th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis
Therapy, 19 - 21 May 2014, Washington, DC, USA.
Resumen: GS-5816 es un inhibidor de NS5A del VHC. Mogalian et al. evaluaron las
interacciones
entre
GS-5816
y
varios
fármacos
considerados
sustratos
(pravastatina, rosuvastatina, digoxina), inhibidores o inductores de enzimas y
transportadores (ketonconazol, rifampicina, ciclosporina). Concluyeron que las
concentraciones de
GS-5816
se ven
alteradas por la
coadministración
de
inhibidores e inductores potentes de CYP3A, CYP2C8, glicoproteína P y OATP.
Además, GS-5816 es un inhibidor débil de glicoproteína P y OATP e inhibidor
moderado de BCRP. No se esperan interacciones relevantes con sustratos de OATP,
glicoproteína P y CYP450.
Es un estudio abierto y cruzado en 76 voluntarios sanos en 5 cohortes. En cada
cohorte los pacientes se aleatorizaron a recibir, en este orden o el inverso, GS-5816
100mg junto al fármaco testado o los fármacos por separado. Se realizaron perfiles
farmacocinéticos y se consideró alteración de las concentraciones plasmáticas
siempre que estuvieran fuera del intervalo 70-143%. GS-5816 aumentó el AUC y
Cmax de pravastatina (sustrato de OATP1B1/1B3) un 35% y 28% respectivamente.
Se observó un incremento mayor en las concentraciones de rosuvastatina, que es
sustrato de OATP/BCRP (170% de aumento en AUC y 161% en Cmax). La
administración de GS-5816 con digoxina (sustrato de glicoproteína P) produjo un
aumento de 34% del AUC y 88% de Cmax de digoxina. La administración de
rifampicina en dosis múltiples (inductor de CYP3A, CYP2C8 y glicoproteína P)
produjo
una
reducción
del
AUC
y
Cmax
de
GS-5816
del
82%
y
71%,
respectivamente. La administración de rifampicina en dosis única (inhibidor de
OATP1B1/1B3) produjo un aumento del AUC y Cmax de GS-5816 del 47% y 28%,
respectivamente. La administración de ketoconazol (inhibidor de CYP3A, CYP2C8 y
glicoproteína P) aumentó el AUC y Cmax de GS-5816 un 70% y 29%,
respectivamente.
La
coadministración
de
ciclosporina
(inhibidor
de
OATP,
glicoproteína P, MRP2 y CYP3A) junto a GS-5816 no alteró la farmacocinética de
ciclosporina pero aumentó el AUC y Cmax de GS-5816 un 102% y 56%
respectivamente.
•
Sofosbuvir/ledipasvir – antiácidos y alimentos
German P, Yang J, West S, Han L, Sajwani K, Mathias A. Effect of food and acid
reducing
agents
on
Ledipasvir/Sofosbuvir
the
relative
fixed
dose
bioavailability
combination
and
tablet
pharmacokinetics
[Abstract
P_15].
of
15th
International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy, 19 21 May 2014, Washington, DC, USA.
Resumen: German et al. estudiaron el efecto de los alimentos y de los antiácidos
en la biodisponibilidad y la farmacocinética de ledipasvir/sofosbuvir. Concluyeron
que ledipasvir/sofosbuvir se puede administrar con o sin comida y no se producen
interacciones significativas con famotidina ni omeprazol.
Se trata de dos estudios cruzados en voluntarios sanos. En el primero los sujetos
(n=28) se aleatorizaron a recibir ledipasvir/sofosbuvir 90/400mg en ayunas, con
una comida moderadamente grasa (600kcal, 25-30% de grasa) o con una comida
rica en grasas (1000kcal, 50% de grasa). Entre tratamientos, se estableció un
periodo de lavado de 9 días. En el segundo estudio, los sujetos se dividieron en 2
grupos.
El
Grupo
1
(n=12,
administración
con
alimentos)
recibió
ledipasvir/sofosbuvir solos el día 1, junto a famotidina 40mg el día 12 y 12 horas
después de famotidina el día 24. El Grupo 2 (n=16, en ayunas) recibió
ledipasvir/sofosbuvir solos el día 1, omeprazol 20mg c/24h solo del día 12 al 16 y
ledipasvir/sofosbuvir + omeprazol el día 17. Se determinaron las concentraciones
de ledipasvir, sofosbuvir y GS-331007 (metabolito de sofosbuvir). Los alimentos no
no modificaron la farmacocinética de ledipasvir de forma clínicamente importante.
El AUC y Cmax de sofosbuvir aumentaron 2 veces y 1,3 veces, respectivamente,
con la comida. La Cmax de GS-331007 fue un 18-30% menor, aunque el AUC no
varió. Estos cambios se consideraron no relevantes. La coadministración de
famotidina con ledipasvir/sofosbuvir (simultánea o separada 12 h) produjo una
reducción del 17-20% de la Cmax de ledipasvir, sin alterar el AUC. La
coadministración
simultánea
de
famotidina aumentó un
15%
la
Cmax de
sofosbuvir, sin alterar el AUC de sofosbuvir ni la Cmax o AUC de GS-331007. La
coadministración de famotidina separada 12h no alteró las concentraciones de
sofosbuvir o GS-331007. Durante la administración de omeprazol, el AUC y Cmax
de ledipasvir fueron un 4% y 11% menores, mientras que los parámetros
farmacocinéticos de sofosbuvir y GS-331007 no se alteraron.
•
Simeprevir, JNJ-56914845 y TMC647055/ritonavir
Kakuda T, Spittaels R, Verloes R, Vanwelkenhuysen I, Truyers C, van Remoortere P.
Pharmacokinetics of simeprevir, JNJ-56914845 and ritonavir-boosted TMC647055
when co-administered in healthy volunteers [Abstract P_19]. 15th International
Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014,
Washington, DC, USA.
Resumen: Simeprevir es un inhibidor de la proteasa NS3/4A, TMC647055 es un
inhibidor de la polimerasa en investigación y JNJ-56914845 es un inhibidor de NS5A
en investigación. Simeprevir es un inhibidor de CYP3A, OATP1B1/3 y de la
glicoproteína-P. JNJ-56914845 es inhibidor de OATP1B1/3 y de la glicoproteína-P.
TMC647055 es inductor del CYP3A4 y para contrarrestar este efecto se administra
junto a ritonavir a dosis bajas (nota: …pero ritonavir inhibe e induce otras
enzimas!!). Kakuda et al. evaluaron las interacciones entre estos tres fármacos
contra el VHC en voluntarios sanos. Concluyeron que simeprevir aumenta la
exposición a JNJ-56914845 2,6 veces, sin un efecto adicional al coadministrar
TMC647055/ritonavir
Es un estudio abierto, de fase I, aleatorizado en 48 voluntarios sanos. Se dividieron
en 2 grupos y recibieron en orden aleatorio 3 tratamientos de 7 días con 7 días de
lavado entre tratamientos. El grupo 1 (n=24) recibió JNJ-56914845, simeprevir
150mg y JNJ-56914845 + simeprevir 150mg. El grupo 2 (n=24) recibió JNJ56914845, simeprevir 75mg + TMC647055/ritonavir y JNJ-56914845 + simeprevir
75mg
+
TMC647055/ritonavir.
JNJ-56914845
se
dosificó
a
60mg
y
TMC647055/ritonavir a 450/30mg. Todos los tratamientos se administraron c/24h
con alimentos. Se recogieron muestras sanguíneas el día 7 de cada tratamiento. La
administración de simeprevir aumentó la Cmax, Cmin y AUC de JNJ-56914845 1,9,
3,9 y 2,6 veces, respectivamente. La
coadministración de simeprevir con
TMC647055/ritonavir aumentó la Cmax, Cmin y AUC de JNJ-56914845 1,9, 2,9 y
2,3 veces, respectivamente. La administración de JNJ-56914845 y simeprevir
aumentó ligeramente la exposición a TMC647055 (19-25%). La coadministración de
JNJ-56914845 con o sin TMC647055/ritonavir incrementó ligeramente la exposición
a simeprevir (17-34%). La exposición a simeprevir fue comparable entre los grupos
1 (150mg c/24h) y 2 (75mg c/24h junto a TMC647055/ritonavir). No se produjeron
reacciones adversas graves.
•
BMS-791325 - midazolam
Abutarif M, He B, Ding Y, Sims K, Zhu K, Rege B, et al. The effect of steady-state
BMS-791325,
a
non-nucleoside
HCV
NS5B
polymerase
inhibitor,
on
the
pharmacokinetics of midazolam, in healthy Japanese and Caucasian males [Abstract
P_22]. 15th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis
Therapy, 19 - 21 May 2014, Washington, DC, USA.
Resumen: BMS-791325 es un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC en
investigación. Abutarif et al. evaluaron el efecto de BMS-791325 sobre el CYP3A4 y
sobre las concentraciones de midazolam en voluntarios sanos. Concluyeron que
BMS-791325 es un inductor moderado de CYP3A4, que reduce la exposición a
midazolam aumentando la de sus metabolitos.
Es un estudio abierto de fase I en 16 voluntarios sanos japoneses y 16 caucasianos.
Recibieron una dosis única en ayunas de 5 mg midazolam el día 1, seguido de BMS791325 150mg o 300mg c/12h del día 2 al 15, y finalmente otra dosis única de
midazolam el día 15. Se determinaron las concentraciones de midazolam y su
metabolito 1-hidroximidazolam el día 1 y 15. Los resultados fueron similares en
japoneses y caucasianos, por lo que se presentan juntos. En el grupo de BMS791325 150mg, la razón de medias geométricas para Cmax y AUC de midazolam
con BMS-791325 respecto a midazolam solo fueron de 0,66 (0,57-0,76) y 0,50
(0,45-0,57), respectivamente. En el grupo de BMS-791325 300mg, la razón de
medias geométricas para Cmax y AUC de midazolam con BMS-791325 respecto a
midazolam solo fueron de 0,52 (0,47-0,57) y 0,44 (0,40-0,48), respectivamente.
La razón entre AUC 1-hidroximidazolam / AUC midazolam aumentó 2-3 veces
cuando midazolam se coadministró con BMS-791325 (de 0,36 a 0,78 en el grupo de
150mg y de 0,43 a 1,2 en el grupo de 300mg).
•
MK8742 - ketoconazol
Yeh WW, Marshall WL, Caro L, Jumes P, Huang X, Dreyer D, et al. Pharmacokinetic
interaction of HCV NS5A inhibitor MK-8742 and ketoconazole in healthy subjects
[Abstract P_27]. 15th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV &
Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014, Washington, DC, USA.
Resumen: MK8742 es un inhibidor de NS5A del VHC metabolizado por vía CYP3A4.
Yeh et al. evaluaron el efecto de dosis múltiples de ketoconazol, inhibidor de
CYP3A4 y glicoproteína P, en la farmacocinética de MK-8742 en voluntarios sanos.
Observaron un aumento en la exposición a MK-8742 del 31-80% al administrarlo
con ketoconazol.
Es un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 10 voluntarios
sanos varones. En el Periodo 1, los sujetos recibieron una dosis única oral de MK8742 50mg (n=8) o placebo (n=2) en el día 1, seguido de 9 días de lavado. En el
Periodo 2, los sujetos recibieron 400mg de ketoconazol c/24h durante 9 días
empezando el día 1 y una dosis única de MK-8742 50mg o placebo el día 2. La
razón de medias geométricas para el AUC, Cmax y Cmin de MK-8742, administrado
junto a ketoconazol respecto a MK-8742 solo, fueron de 1,31 (0,73-2,35), 0,88
(0,44-1,77) y 1,38 (0,75-2,54), respectivamente. Un análisis posterior excluyendo
a un sujeto con un AUC anormalmente bajo, obtuvo una razón de medias
geométricas de 1,80 (1,41-2,29) para el AUC. El tiempo de semivida aumentó
aproximadamente 5h cuando MK-8742 se administró con ketoconazol.
•
MK5172 en insuficiencia hepática
Yeh WW, Caro L, Ho M, Uemura N, Guo Z, Talaty J, et al. Pharmacokinetics of
Hepatitis C Virus Protease Inhibitor MK-5172 in Volunteers with Mild and Moderate
Hepatic Impairment [Abstract P_37]. 15th International Workshop on Clinical
Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy, 19 - 21 May 2014, Washington, DC,
USA.
Resumen: MK5172 es un inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC. Yeh et al.
estudiaron
la
farmacocinética
de
MK5172
en
pacientes
no
infectados
con
insuficiencia hepática leve-moderada. La exposición a MK172 aumentó 2 y 5 veces
en sujetos con Child-Pugh A y B, respectivamente.
Es un estudio abierto, de fase 1, en el que se incluyeron 8 sujetos no infectados por
VHC con insuficiencia hepática Child-Pugh A y 8 con Child-Pugh B, además de 16
voluntarios sanos como control. Los sujetos con Child-Pugh A recibieron MK5172
200mg c/24h durante 10 días, mientras que los sujetos Child-Pugh B recibieron
MK5172 100mg c/24h durante 10 días. El AUC, Cmax y Cmin de MK5172
aumentaron en sujetos con Child-Pugh A, con razones de medias geométricas entre
los sujetos Child-Pugh A respecto a los controles sanos de 1,62 (1,03-2,56), 1,28
(0,77-2,12) y 1,92 (1,40-2,62), respectivamente. El aumento fue mayor en los
sujetos con Child-Pugh B, con razones de medias geométricas respecto a los
controles sanos de 4,88 (2,62-9,08) para AUC, 5,52 (2,54-11,96) para Cmax y
3,90 (1,91-7,96) para Cmin. MK5172 se toleró bien en estos sujetos.
•
MK8742 en insuficiencia hepática
Marshall WL, Garrett G, Yeh WW, Caro L, Feng E, Huang X, et al. Pharmacokinetics
and safety of hepatitis C virus non-structural protein 5a inhibitor MK-8742 in
cirrhotic patients with mild and moderate hepatic insufficiency [Abstract P_41].
15th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy,
19 - 21 May 2014, Washington, DC, USA.
Resumen: MK8742 es un inhibidor de la NS5A del VHC. Marshall et al. estudiaron la
farmacocinética de MK8742 en sujetos con insuficiencia hepática leve-moderada y
no observaron alteraciones significativas respecto a controles sanos.
Es un estudio abierto de dos periodos en pacientes cirróticos con Child-Pugh A
(n=8) o B (n=7). Se les administro una dosis única de MK8742 50 mg. Se
compararon las concentraciones plasmáticas obtenidas con datos históricos en
voluntarios sanos. La razón de medias geométricas para el AUC, Cmax y Cmin de
MK8742 en sujetos con insuficiencia hepática leve respecto a controles sanos fue de
0,758
(0,480-1,197),
0,579
(0,346-
0,970)
y
0,733
(0,474-1,135),
respectivamente. La razón de medias geométricas para el AUC, Cmax y Cmin de
MK8742 en sujetos con insuficiencia hepática moderada respecto a controles sanos
fue de 0,858 (0,595-1,240), 0,686 (0,485- 0,972) y 0,830 (0,575-1,196),
respectivamente.
•
Daclatasvir en insuficiencia renal
Garimella T, Wang R, Luo WL, Hwang C, Sherman D, Kandoussi H, et al. The effect
of renal impairment on single-dose pharmacokinetics to daclatasvir, an HCV NS5A
inhibitor.
[Abstract:
P_43].
The 15th
International
Workshop
on
Clinical
Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy. 19 - 21 May 2014, Washington DC, USA.
Resumen: Daclatasvir es un inhibidor del complejo de replicación NS5A del VHC con
actividad pangenotípica. Se elimina mayoritariamente a través de las heces y sólo
un 10% inalterado por orina. El estudio AI444-063 es un estudio abierto en el que
se investigó la farmacocinética de una dosis única de 60 mg de daclatasvir en
pacientes no infectados por el VIH con diferentes grados de insuficiencia renal y en
voluntarios sanos. Los sujetos con insuficiencia renal presentaron un AUC de
daclatasvir entre 1,5 y 1,8 veces mayor a los voluntarios sanos.
En este estudio se incluyeron 12 sujetos con insuficiencia renal en fase terminal
(eGFR <15 mL/min/1.73 m2 [ecuación MDRD]) en diálisis y 12 sujetos con función
renal normal apareados por edad, peso y género. Se estimó el AUC a partir de las
muestras tomadas hasta las 96 h post-dosis y realizó un análisis farmacocinético no
compartimental. Se estimó la razón de medias geométricas (GMR) e intervalo de
confianza del 90%. En un estudio previo se habían incluido 6 sujetos con
insuficiencia renal moderada (eGFR 30–59 mL/min/1.73 m2) y otros 6 con
insuficiencia renal grave (eGFR 15–29 mL/min/1,73 m2). En total 36 individuos
completaron en estudio. La GMR de los pacientes en diálisis en comparación con los
voluntarios sanos fue GMR [IC 90%], 1.27 [0.99–1.62]. El valor de GMR (IC90%)
en pacientes con insuficiencia renal moderada, grave ó terminal/diálisis, en
comparación con función renal normal fue de 2.10 (1.36–3.24), 1.94 (1.42–2.63) y
1.27 (0.99–1.62), respectivamente. Las concentraciones de daclatasvir libre en
plasma presentaron aumentos similares. La Cmax de daclatasvir no se modificó en
presencia de insuficiencia renal. Daclatasvir fue bien tolerado en todos los sujetos.